流行病学 第五章 病例对照研究（13预防） 胡贵方

病例对照研究

casecontrolstudy前言分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的类型之一；验证病因假说的重要工具；由果及因的回顾性研究方式。一、概述（一）定义亦称回顾性研究（retrospectivestudy）；选择有特定疾病的人群组作为病例组，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率的差异，研究该疾病与这个（些）因素的关系。病例对照经典范例吸烟与肺癌反应停与婴儿海豹肢畸形；生殖因素与乳腺癌的关系；低剂量电离辐射与白血病；母亲妊娠期服用己烯雌酚与年轻女性阴道腺癌；早产儿吸入高浓度氧与晶状体纤维组织增生症；

母亲吸烟与小儿先天畸形；输血与肝炎。无肢、短肢、肢间有蹼、呈海豹肢畸形、心脏畸形等先天性异常。Thalidomide；1953年，Ciba公司当作一种抗生素首次合成；前联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司尝试作为抗惊厥药以治疗癫痫，或作为抗过敏药，均以失败告终，但意外发现该药具有镇静催眠作用，而且对怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳；1957年10月反应停被正式推向市场；1961年11月，反应停被正式召回；1998年7月，美国FDA再次批准反应停进入临床使用。（一）基本原理以确诊的患有某种特定疾病的病人作为病例；以不患有该病但具有可比性的个体作为对照；通过询问、实验室检查或复查病史等搜集既往各种可能的危险因素的暴露史；比较病例组与对照组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料

比较人数暴露

疾病病例对照+－+－acbd（二）特点

1.疾病发生后进行；2.按发病与否分成病例组与对照组；3.暴露是由研究对象从现在对过去的回忆；4.结果已经发生，由果推因；5.分析暴露与疾病的联系。（三）病例对照研究目的（用途）1.探索病因；2.检验病因假设；3.评价防治措施的效果；4.研究药物不良反应5.疾病的预后研究。（四）

病例对照研究的类型

1.成组（非匹配）病例对照研究2.匹配病例对照研究1.成组病例对照研究又称非匹配病例对照，按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，数量不需成严格的比例关系，但对照的数量等于或多于病例。2.匹配病例对照研究匹配或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配（成组匹配）个体匹配频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配

给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同3.衍生的研究类型

巢式病例对照研究单纯病例研究

病例-队列研究病例交叉研究巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）

基本原理按队列研究方式进行选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止匹配

按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理

按匹配病例对照研究方法处理资料资料来源：叶冬青.巢式病例对照研究的设计及分析[J]疾病控制杂志，2001，5（1）：68实例病例-队列研究（case-cohortstudy）又称病例参比研究基本原理

研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较。这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例--队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例--队列与巢式病例对照研究的优点

因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究也称单纯病例研究、病例系列研究。遗传与环境的关系；该方法仅通过某一疾病患者群体来评价基因型与环境暴露的交互作用，但不能评价二者各自的主效应。

病例病例研究（case-casestudy）

应用前提条件

在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)单纯病例研究研究示意图环境暴露基因型病人+-+-+-基本原理

OR=ad/bc当ORge>1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge<1时,有负相乘模型交互作用E+E-G-G+badc环境暴露与基因型

1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?

病例交叉研究(case-crossoverdesign)暴露与某急性事件有关

比较相同研究对象急性事件发生前后的某段时间暴露情况基本原理在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间，如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。研究对象

病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体

"病例部分“危险期,疾病或事件发生前的一段时间

“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较二、研究实例阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现

1966～1969年收治7例阴道腺癌患者年龄15～22岁过去年龄均大于25岁7例在15～22岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见

Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索

7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表研究方法研究结果三、病例对照研究的设计和实施

（一）确定研究的目的和类型成组比较的病例对照研究：广泛探索危险因素。配比病例对照研究：检验具体的病因假设，。

（二）研究因素的确定来源：临床实践（观察）、描述性研究。规定：研究因素应明确具体、有统一的测量标准。收集：调查表、环境资料、实验室检测（三）确定研究对象

病例和对照的基本来源：1.医院的现患病人、医院和门诊的病案、及出院记录等，称为以医院为基础的病例对照研究；2.社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料，称为以社区为基础的病例对照研究。

病例和对照的选择应遵循的原则

代表性：即选择的病例能够足以代表总体的病例，对照足以代表产生病例的总体人群；

可比性：即病例与对照组在年龄、性别等主要特征方面无明显差异。1.病例选择和病例类型（1）诊断可靠：一般按国际疾病分类（IDC）或国内统一的诊断标准进行诊断。（2）代表性。（3）有三种病例类型，亦即新发病例、现患病例、死亡病例。其中新发病例应作为首选病例类型。2.对照的选择（1）

对照的规定：必须是来自产生病例的总体。意味着对照一旦发生所研究的疾病也可以成为病例组的研究对象。

（2）对照的要求1）可比性；2）代表性：能代表目标人群的暴露情况3）对照不应该患有与所研究因素有关的其他疾病。（3）对照的形式

1）成组比较法：若研究目的是广泛探索各种危险因素，除了可比性之外，可以不加任何限制选择对照。2）成组配比对照：对照组与病例组在配比因素所占的比例相同。3）个体配比对照，病例和对照以个体为单位进行配比。按照研究因素以外的外部因素进行1:1、1:2、1:3…、1:R配比选择对照。（Pitman效率递增公式：2R/(R+1)）。（4）对照来源1）研究总体人群中或抽样人群中的非病例或健康人群；2）同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例；3）病例的配偶、同胞、亲友、同学或同事等。（四）样本含量的估计

决定病例对照研究样本大小的参数：1.研究因素在对照人群中的暴露率（P0）2.预期暴露于该研究因素造成的相对危险度（RR）的近似值或比值比（OR）；3.希望达到的检验性水平α；4.希望达到的检验把握度（1-β）。样本含量估计方法

计算公式：N为样本含量；P0和

P1分别为对照组和病例组某因素的估计暴露率；¯P=（P0+P1）/2；Zα、Zβ分别为α及β值相对应的标准正态分布分位数。

（五）资料的来源与收集方法

1.医院病案记录、疾病登记报告等；2.病人标本或病人环境监测的实验室检查资料；3.询问调查取得的资料：这是病例对照研究获取资料的主要途径。四资料的整理与结果分析

（一）资料的整理对现场收集的资料进行核查、检错、验收、归档等一系列步骤保证资料尽可能完整和高质量；将原始资料分组、归纳、编码，输入计算机，利用计算机软件进行逻辑检错。

（二）资料的分析

1.均衡性检验在病例组和对照组之间对影响研究结果的主要特征分布进行均衡性检验，检验非研究因素特征在病例组和对照组之间的分布是否具有可比性。2.成组病例对照研究资料分析

①资料整理：②统计学假设检验：利用2×2四格表χ2（卡方）检验，病例组的暴露率为a/（a+c），对照组的暴露率为b/（b+d）。统计学的显著差异计算公式为：χ2=（ad-bc）2N/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)

③计算比值比：病例对照研究中表示暴露与疾病之间关联强度的指标为比值比（oddsratio，OR）。比值比OR=ad/bc④计算OR的可信限OR的意义暴露与疾病之间关联强度；OR>1时：说明暴露使疾病的危险度增加，是疾病的危险因素，叫做“正关联”；OR<1：说明暴露使疾病的危险度减少，叫做“负关联”，暴露因素对疾病有保护作用；OR=1：表示暴露与疾病无关联。1:1配比病例对照研究资料分析

计算公式匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成上表的格式，表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数。93对男性食管癌与对照的吸烟史

表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍,95%的可信范围是在1.84～10.08之间五病例对照研究的偏倚及其控制

1.入院率偏倚，或Berkson偏倚；

2.检出症候偏倚；

3.现患病例－新发病例偏倚；4.无应答偏倚；

5.时间效应偏倚；6.易感性偏倚。（一）选择性偏倚

Berkson偏倚当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。检出症候偏倚也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。1975年Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究：服用复方雌激素的妇女因导致阴道出血而就医，故被发现有早期子宫内膜癌的机会增多，从而得出复方雌激素与子宫内膜癌有关联的错误结论。现患病例-新发病例偏倚如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。时间效应偏倚对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。易感