药理学教学课件：第二十一章呼吸系统用药

第21章呼吸系统疾病的临床用药

咳、痰、喘、呼吸困难或衰竭平喘药(气道扩张、抗炎）祛痰药镇咳药（中枢性、外周性）呼吸兴奋药抗菌、抗病毒药物2023/2/21南京军区南京总医院药理科2平喘气道扩张

(一)β受体激动药1.选择性β2受体激动药2.非选择性β受体激动药(二)茶碱类(三)抗胆碱药抗炎(一)糖皮质激素类平喘药(二)抗白三烯类药物(三)抗过敏平喘药喘息是支气管哮喘的主要症状，表现为气道狭窄、发作性、持续性的呼吸困难。支气管平滑肌痉挛支气管黏膜炎症、水肿和气道分泌物增加气道高反应性，即对各种收缩因素(如致敏原、冷空气、神经体液因素等)的敏感性增高2023/2/21南京军区南京总医院药理科32023/2/21南京军区南京总医院药理科4平喘药antiasthmaticdrugs缓解或消除支气管哮喘和其他呼吸系统疾患所致的喘息症状的药物。舒张支气管平滑肌、缓解气道狭窄能缓解哮喘症状，而抑制气道炎症及炎症介质是其治疗的根本。分为气道扩张药(β肾上腺素受体激动药、茶碱类和抗胆碱药)，抗炎平喘药(糖皮质激素、抗白三烯药物和抗过敏性平喘药)。2023/2/21南京军区南京总医院药理科5一、气道扩张药气道平滑肌的神经支配

交感神经、副交感神经；去甲肾上腺素为递质，抑制气道平滑肌，肾上腺素。乙酰胆碱为递质，使气道平滑肌收缩；NO和神经肽VIP(vasoactiveintestinalpeptide),P物质气道平滑肌收缩、舒张环路的形成

钙浓度、钙调蛋白、肌球蛋白轻链激酶myosinlightchainkinase(MLCK)、磷酸化的肌球蛋白、磷酸化肌球蛋白被磷酸酶phosphatase脱磷酸。2023/2/21南京军区南京总医院药理科62023/2/21南京军区南京总医院药理科72023/2/21南京军区南京总医院药理科8(一)β受体激动药哮喘首选的对症治疗药β2激动药兴奋气道平滑肌细胞膜上的β2受体时，产生平滑肌松弛、抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质、增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等效应，这些效应均有利于缓解或消除哮喘。其中支气管平滑肌的松弛是β激动药的主要作用。2023/2/21南京军区南京总医院药理科9选择性β2受体激动药沙丁胺醇(salbutamol，舒喘灵，羟甲叔丁肾上腺素，嗽必妥)对呼吸道的选择性较高。其支气管舒张作用与异丙肾上腺素相近，但作用时间更长。以水杨醇环(saligeninring)取代了儿茶酚环，因此不受儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)和硫酸激酶的作用而灭活，作用持久，且可以口服。2023/2/21南京军区南京总医院药理科10气雾吸入给药，除直接作用于气道平滑肌外，小部分吸收入支气管静脉到右心室，然后再进入肺循环，所以这种给药方法作用最快，对心脏作用最小。而口服给药需要血药浓度达到一定水平时才能奏效，有一定的心脏反应。目前推荐气雾吸入给药方式。气雾剂含0.2%沙丁胺醇，吸入0.1~0.2mg/次，3~4次/d。慢性频发患者，口服本品2~4mg/次，3~4次/d。2023/2/21南京军区南京总医院药理科11特布他林(terbutaline，叔丁喘宁，间羟舒喘宁，间羟叔丁肾上腺素，博利康尼)为间羟酚类的代表药。不易被COMT等酶灭活，口服后在吸收过程中大部分与硫酸结合成硫酸酯类。生物利用度只有10%。作用及应用同沙丁胺醇。气雾吸人0.25~0.5mg/次，3~4次/d;口服5mg/次，3次/d;缓释片5~7.5mg/次，早晚各一次。在哮喘急性发作的病例，皮下注射0.25mg/次，儿童每次5μg/kg，能迅速控制症状，不良反应少见，可替代肾上腺素。2023/2/21南京军区南京总医院药理科12克仑特罗(clenbuterol，双氯醇胺喘，克喘素，氨哮素)为强效选择性β2受体激动药，气道扩张作用约为沙丁胺醇的100倍。气雾吸入约5min起效，作用维持2~4h。口服后10~20min起效，作用维持6h以上。直肠给药，作用维持时间更久，可达24h，临睡前用药一次即可。有明显增强纤毛运动促进痰液排出的作用。口服或舌下含服40μg/次，3次/d;气雾吸入10~20μg/次。3~4次/d;栓剂60μg/粒，直肠内给药，1粒/次，1~2次/d。2023/2/21南京军区南京总医院药理科13丙卡特罗(procaterol)适用于中轻度支气管哮喘的治疗。气雾吸入5min后显效。成人口服5~10mg/次，3~4次/日。福摩特罗(formoterol)为新型长效选择性β2受体激动药。用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病，以及儿童咳嗽、气喘、多痰等的治疗，有效率在70%~100%。长期应用末发现有耐受性产生。对夜间哮喘患者的疗效更佳，临睡前吸入本品，作用维持时间与缓释茶碱相似，更易被患者接受。还能有效地预防运动哮喘的发作。沙美特罗(salmeterol)2023/2/21南京军区南京总医院药理科14非选择性β受体激动药第一代β受体激动药，β2选择性低，有α作用和β1作用。老人和有心脏病、高血压患者不能使用。由于不良反应多见，临床上一般只用于控制哮喘急性发作。异丙肾上腺素(isoprenaline、isoproterenol，喘息定)，气雾吸入主要用于控制急性哮喘发作。长期反复使用可诱导低敏感性。肾上腺素(adrenaline，epinephrine)，目前只用于控制哮喘急性发作，皮下注射0.25~0.5mg后3~5min显效，迅速缓解症状。麻黄碱(ephedrine)，中枢兴奋作用显著。2023/2/21南京军区南京总医院药理科15(二)茶碱类茶碱(theophylline)为甲基黄嘌呤类的衍生物临床应用的茶碱制剂有三种:①茶碱与不同盐或碱基(如乙二胺、胆碱、甘氨酸钠)形成的复盐，有氨茶碱、胆茶碱、茶碱甘氨酸钠等。这些制剂的水溶性明显增强，但并不增加生物利用度，药理作用未见加强。②以不同基团取代所得的衍生物，有喘定、羟丙茶碱、苄乙胺茶碱等。这些制剂对胃肠道刺激较小，口服后易耐受，但药理作用不及茶碱强。2023/2/21南京军区南京总医院药理科16③缓释剂

特点是口服血药浓度波动小，每日给药二次即能维持有效血药浓度，适用于慢性哮喘病例，特别对夜间发作的哮喘病例更为适宜。常用茶碱缓释剂是Theo-Dur;每l2h口服一片，由胃肠道吸收恒定而完全，能维持恒定的有效血药浓度。是避免茶碱中毒反应的主要措施。2023/2/21南京军区南京总医院药理科17[药理作用与机制]1.松弛气道平滑肌的作用，作用机制多环节①抑制磷酸二酯酶(PDE)，分别激活蛋白激酶A(PKA)与蛋白激酶G(PKG)，使平滑肌松弛。但血浆治疗浓度的茶碱对PDE活性的抑制仅5%~20%，提示可能有其他的作用环节。②增加内源性儿茶酚胺的释放，治疗浓度的茶碱可使肾上腺髓质释放儿茶酚胺。③阻断腺苷受体。④干扰气道平滑肌的钙离子转运。2023/2/21南京军区南京总医院药理科182.呼吸兴奋作用

在慢性阻塞性肺疾患病人用药后，可增强呼吸深度，但不增加呼吸频率。此外，还能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更明显。3.强心作用

能增强心肌收缩力，增加心输出量，并能降低右心房压力，增加冠状动脉血流量。4.茶碱还有较弱的利尿作用适用于心力衰竭时的哮喘即心源性哮喘。但不适于心绞痛，因可增加心肌耗氧量。2023/2/21南京军区南京总医院药理科19[药代动力学及影响因素]茶碱的血药浓度与临床效果、副作用及毒性相关性强，且血药浓度的个体差异大。因此必需进行血药浓度的监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)。引起支气管扩张的最低浓度是6~10μg/ml，超过20μg/ml时，出现消化系统症状和头痛等副作用。浓度再高则产生中枢毒性、心毒性，甚至痉挛。2023/2/21南京军区南京总医院药理科20若以各种肺机能检查值的改善度来研究茶碱平喘作用与血药浓度的关系，成人哮喘患者的改善度与血中茶碱浓度呈直线关系。口服吸收完全、速度快，但作用持续时间短。血浆蛋白结合率约60%，Vd为0.5L/kg，分布在末梢组织中。由于几乎不分布于脂肪组织，肥胖患者不必按实际体重而可按理想体重来设计给药。2023/2/21南京军区南京总医院药理科21茶碱的90%在肝脏代谢。一些肝药酶诱导剂显著提高其清除率(CL)值;而肝药酶抑制剂，使CL值迅速降低，停药2日后恢复至原来水平。对茶碱CL的影响因素很多。特别是哮喘发作时与其缓解时茶碱的CL值也不同。哮喘发作时，因动脉血氧分压低下CL值下降。由于CL的变化程度个体差异很大，在伍用各种药物或停止伍用时一定进行TDM，确定最适剂量。茶碱以原型从尿中排泄大约只占10%，所以肾功低下时没有必要调节剂量。但新生儿给药量的约50%以原型从尿中排泄，应予注意。2023/2/21南京军区南京总医院药理科222023/2/21南京军区南京总医院药理科23[临床应用及评价]1.急性哮喘发作时，β2受体激动药的吸入或注射为首选，同时可考虑氨茶碱静滴。经常服用茶碱的患者，要准确测定其血药浓度。为立即达到有效治疗浓度所必需的负荷剂量可按下式计算:负荷剂量D(mg)=目标血中浓度(μg/ml)分布容积(L)目标浓度设定为治疗范围内(10~20μg/ml)的适量浓度。2023/2/21南京军区南京总医院药理科24为维持治疗浓度需持续静滴，其滴流速度如下式计算:维持给药速度(mg/h)=目标血中浓度(μg/ml)CL(L/h)实际点滴速度(ml/min)是维持给药速度除以滴流液中茶碱的浓度而得到的。2023/2/21南京军区南京总医院药理科252.慢性喘息的治疗及发作的预防常采用持续性口服给药，应从小剂量开始逐渐增加为好。给药剂量确定与静滴时同样以目标血药浓度和CL值算出给药速度，换算出一日量。(F为生物利用率，茶碱的F值可定为1)3.治疗急性心功能不全和心源性哮喘2023/2/21南京军区南京总医院药理科26[不良反应及防治]血药浓度超过20μg/mL，发生毒性反应较多。严重者(血药浓度>35μg/mL者)可有心动过速、心律失常、发热、失水、谵妄、精神失常、惊厥、昏迷等症状，甚至呼吸、心跳停止致死。停药，并进行对症治疗。静脉注射时应以葡萄糖溶液20~40mL稀释，在5~l0min内缓慢注射。注射速度不可过快，否则可引起心悸、心律失常、甚至血压骤降、惊厥等严重反应，而致猝死。特别是儿童，更应谨慎用药。2023/2/21南京军区南京总医院药理科27(三)抗胆碱药抗胆碱药松弛支气管平滑肌作用比β受体激动药弱，持续时间与β受体激动剂相同或略长，对慢性哮喘患者两药有协同效果。慢性阻塞性肺疾患(COPD)病人的副交感神经亢进，且β受体数减少。因此，抗胆碱药显示与β受体激动药同等或更强的支气管扩张作用。对于合并COPD的慢性哮喘，特别是合并COPD的高龄哮喘患者，伍用抗胆碱药是有益的。2023/2/21南京军区南京总医院药理科28用于治疗哮喘的抗胆碱药主要是M胆碱受体阻滞药。气雾吸入虽可降低气道阻力，但因减少呼吸道分泌，抑制纤毛运动，而加重气道阻塞。因此常用无分泌抑制的抗胆碱药。异丙托溴氨(ipratropiumbromide)又名异丙阿托品(schlO0O、atrovent)，为阿托品的异丙基衍化物。其它药物：氧托品。[药理作用与机制]对气道平滑肌有较强的直接松弛作用，对心血管系统的作用不明显。2023/2/21南京军区南京总医院药理科29起效较慢，出现峰值时间为30~60min。对过敏性哮喘的疗效较为满意。对运动性哮喘的疗效不及β受体激动药，而对老年哮喘或精神性哮喘的疗效似较明显。一般作为哮喘治疗的辅助药物，在β受体激动药治疗时，因骨骼肌震颤或心动过速而不能耐受时，可交替应用。对COPD患者的疗效比β2受体激动药及茶碱类为好。与后两类药物合用可获相加作用，疗效明显提高。2023/2/21南京军区南京总医院药理科30二、抗炎性平喘药哮喘是主要由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞参与的慢性气道炎症。与此同时，由于气道反应性亢进，冷空气、烟尘、气道感染(感冒)、过度运动、精神负荷等刺激也可引发哮喘。抗炎平喘药包括糖皮质激素类、抗白三烯和抗过敏平喘药，前者在临床收到确实效果。2023/2/21南京军区南京总医院药理科31(一)糖皮质激素类平喘药糖皮质激素类(glucocorticoids，GCs)是目前治疗支气管哮喘最有效的抗炎药物，也是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药。GCs全身给药仅限于:①哮喘危急发作病例，对β受体激动药合用静脉注射氨茶碱疗效不显者。②应用其他平喘药物疗效不佳的慢性哮喘病例，明显影响日常生活者。对GC抵抗型哮喘应早期停用本品，可选用环孢素、竹桃酶素、氨甲蝶啶等。2023/2/21南京军区南京总医院药理科32倍氯米松(beclomethasone，BDP)

为地塞米松的衍生物，其脂溶性较强，局部抗炎作用较地塞米松强数百倍。能控制多数反复发作的哮喘病例，但不宜用于哮喘持续状态。可代替皮质激素依赖者的GCs全身给药，并使肾上腺皮质功能得到恢复。本品起效较慢，不能用于急性发作的抢救。气雾吸人100μg/次，3~4次/d。布地萘德(budesonide，BUD，布地松)氟替卡松2023/2/21南京军区南京总医院药理科33(二)抗过敏平喘药抑制与哮喘有关的活性物质的释放或拮抗炎症介质作用的药物，称为抗过敏平喘药。由于起效较慢，主要用于预防哮喘的发作。特别是过敏性哮喘。色甘酸钠(disodiumcromoglycate，DSCG，咽泰，intal)萘多罗米(nedocromil)酮替芬(ketotifen，萨地同，zaditen)抗Ig-E受体抗体(奥马佐单抗)(三)抗白三烯类药物扎鲁司特长效口服白三烯受体拮抗剂孟鲁司特齐留通优点：口服，靶向性治疗，对阿司匹林哮喘、运动性和伴有过敏性鼻炎等白三烯有关的疾病，具有综合治疗作用。不足：靶点单一，不单独用于中、重度治疗2023/2/21南京军区南京总医院药理科342023/2/21南京军区南京总医院药理科35祛痰药祛痰药(expectorants)是指能使痰液粘稠度降低，易于咳出，或能加速呼吸道粘膜纤毛运动，使痰液的转运功能改善的药物。间接起到镇咳、平喘作用，也有利于防止继发感染。按其作用机制可分为恶心性祛痰药、刺激性祛痰药、粘痰溶解药三类。2023/2/21南京军区南京总医院药理科36乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，痰易净)：溶解溴己新(bromhexine，必嗽平)：溶解、分泌氨溴索(氨溴醇，ambroxol，mucosolvin)：促排去氧核糖核酸酶(dornase)胰蛋白酶(trypsin)：雾化高渗碳酸氢钠溶液氯化铵(ammoniumchloride)：甘草合剂愈创木酚甘油醚(glycerylguaiacolate)2023/2/21南京军区南京总医院药理科37镇咳药引起咳嗽的原因很多，应根据病因合理使用镇咳药。由痰液刺激的咳嗽，不宜简单的应用镇咳药，应先使用祛痰药，必要时伍用镇咳药。根据作用部位，分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。2023/2/21南京军区南京总医院药理科38一、中枢性镇咳药近年合成了不易成瘾的中枢性镇咳药，临床应用较多。可待因(codeine，甲基吗啡)右美沙芬(dextromethorphan，右甲吗哺，美沙芬)镇咳作用与可待因相等或稍强，无镇痛作用。福米诺苯(fominoben，胺酰苯吗琳)喷托维林(pentoxyverine，carbetapentane，toclase，咳必清)2023/2/21南京军