复旦细胞课件10.的分化

2023/2/191第十章细胞分化CellBiology双语教材2023/2/192

内容1.序论2.有分化潜能的细胞3.干细胞4.细胞分化的表观遗传机制5.主要的细胞分化体系6.癌症干细胞2023/2/1931.序论▲

细胞获得特异性功能，使它们成为多细胞动物组织和器官的过程。▲

基因选择性表达的过程。在这一过程中，通过调控基因表达使不同的细胞表达不同的蛋白，行使不同的功能。什么是细胞分化?2023/2/194植物细胞分化人类受精卵分裂和分化2023/2/195实验12023/2/196实验22023/2/197实验3Thefactthatplantsandanimalscanbeclonedindicatesthatcellsedifferentbytheirdifferentuseofacommongeneticblueprint(differentialgeneexpression).2023/2/198.早期的胚胎发育过程中，细胞分裂并接受某种指令，使它们分化成某种特定的细胞类型，这一过程被称为细胞决择（决定）。在发育过程中，细胞的分化命运在形态、结构与功能等分化特征尚未显现之前就已确定（例如，它们只能分化为一种类型的细胞）。这时，我们就说这个细胞已被决定。细胞决择2023/2/199细胞决择2023/2/1910细胞决定和分化全能干细胞决定多能干细胞/专能干细胞决定分化的细胞2023/2/1911一种类型的分化细胞转变为另一种类型的分化细胞的现象，不一定伴随细胞分裂发生。FromNIHBulletinonStemCellBiology()转分化2023/2/1912发育过程中的细胞分化2023/2/1913大多数多细胞生物包括多种类型的细胞多细胞生物有许许多多特化的细胞。(2)分化后的细胞效率更高。(3)同一生物的细胞基因型一致，尽管它们的表型可能不一致。水螅有七种细胞类型

(淡水种)人类有大约五十亿细胞，超过400种细胞类型。2023/2/1914

分化的分子遗传学(遗传和表观遗传调控);

发育生物学;□

细胞（尤其癌细胞）的生长和分裂；体内和体外培养的细胞和组织的相互作用；发育和分化过程中的信号转导通路;致癌机理;构造转基因和目标基因突变的分化模型;器官形成和植物细胞分化.细胞分化在各门学科中都有涉及2023/2/1915最后，基因通过不同的信号通路实现差异性表达，分化和决定由基因差异性表达来实现。同一个生物的不同细胞包含的DNA相同，但是可表达的基因不同。例如，在脑细胞中表达的基因和在皮肤细胞中表达的基因不同。它们包含不同的蛋白质。细胞分化过程中的基因表达变化2023/2/1916中心概念–主要调控因子诱导遗传调控级链反应2023/2/1917在脊椎动物发育过程中，一些细胞被信号因子诱导表达MyoD基因。.MyoD

导致肌肉分化2023/2/1918▪细胞间相互作用及细胞与环境相互作用。▪这种相互作用使特殊的信号通路ON或

OFF。▪这些信号通路调控细胞的增殖，分化和凋亡。以上三步是细胞分化的关键步骤。分化的胞外信号2023/2/1919胞外因子生长激素细胞因子化学小分子胞间相互作用依据信号分子类型的不同，细胞可在膜表面和胞质中与之结合。这个结合和反应的过程被称为信号转导。2023/2/1920

细胞因子引起细胞分化EB—embryoidbody胚状体,MESODERM中胚层,ECTODERM外胚层,ENDODERM内胚层2023/2/1921•Hedgehog(HH)信号通路,•骨成形素蛋白(BMP)信号通路,•生长转化因子-(TGF-)信号通路,•纤维原细胞生长因子(FGF)信号通路,•表皮生长因子(EGF)信号通路,•视黄酸信号通路,•Wingless(Wnt/Wg)信号通路,•Notch信号通路,•G蛋白偶联受体(GPCR)信号通路.细胞分化包含的信号通路2023/2/1922化学小分子(ligands配体)与膜外受全或胞质中受体结合.值得注意的是，配体—受体反应具有特异性.细胞受体Modelofsignalpathway2023/2/1923结合配体后，受体蛋白的构象发生变化，导致：

1)信号因子与膜受体结合并被膜蛋白转移到胞内(或与胞质受体结合)2)受体蛋白的形状/活性改变

3)受体蛋白激活胞质中其它分子

4)激活的分子导致相应的反应

-开/关离子通道

-激活其它酶

-进入核中激活或抑制一些基因的转录2023/2/1924各种信号通路通过胞间相互作用调控细胞自我更新和细胞分化的过程。2023/2/1925Wnt蛋白组成一个高度保守的旁分泌蛋白家族，在胚胎发育过程中调控细胞间相互作用。Wnt基因在各种生物中的分布细胞和组织特异性2023/2/1926Wnt蛋白结合到细胞表面的Frizzled

家族的受体蛋白上。通过很多的胞质传递组分，信号传递到β-连环蛋白，β-连环蛋白进入核内，与TCF形成复合体，激活Wnt靶基因的转录。Wnt信号通路细胞-细胞相互作用2023/2/1927shh从转录到分泌的过程都在脊索细胞中完成。Shh信号通路细胞-细胞相互作用2023/2/19282.具有分化潜能的细胞多细胞生物都由一个全能的干细胞发育而成——一个受精卵或接合子。•全能细胞,•多能细胞.•专能细胞•终末分化细胞2023/2/1929全能细胞全能细胞有产生完整有机体的潜能或特性，没有被决定或特化.人类中，受精卵和卵裂期形成的四分体或细胞（哺乳动物可产生双胞胎，多胞胎等等）是全能细胞。全能细胞本身可产生一个完整的胚胎。2023/2/1930全能细胞可分化为多能细胞.多能细胞有分化为机体中各种类型细胞的潜力。但它不能形成独立的个体。用核移植的方法可使多能细胞变回全能细胞.

多能细胞2023/2/1931多能细胞进一步特化为专能细胞，专能细胞可进一步分化为有特定功能的细胞。一个专能细胞可分化为多种细胞类型，但不是在所有的器官中都如此。专能细胞有时被称为成体干细胞，例如脐带干细胞。专能细胞2023/2/1932它们有以下特征:•没有增殖潜能

•不能分裂

•不可相互取代

•有一个较长的生长期，生活在相对稳定的环境中但也有例外，它们可能经历:•不稳定地自我更新

•因细胞大量损耗而回到分裂期

•分裂与自身类型相同的姐妹细胞终末分化细胞2023/2/19333.干细胞干细胞与机体其它类型的细胞不一样。所有的干细胞都有以下三种基本特性:

•在很长的一段时间内干细胞都可以分裂和自我更新;

•干细胞是没有分化的细胞;

•干细胞可以分化为特化的细胞.2023/2/1934●胚胎干细胞(EScells)●

成体干细胞

2023/2/1935多能干细胞—

造血干细胞FromNIHBulletinonStemCellBiology(2023/2/1936胚胎干细胞胚胎干细胞来源于内细胞群，内细胞群是早期胚胎（5-6天）——囊胚的一部分。将内细胞群的细胞取下培养即为胚胎干细胞。2023/2/1937胚胎干细胞的体外分化实验2023/2/19382023/2/1939成体干细胞属于专能细胞，是在成体组织或器官已分化的细胞中发现的未分化细胞，能自我更新，能分化为该组织或器官中的各种主要的特化细胞。.成体干细胞骨髓造血干细胞(HSC)外周血干细胞(PBSC)肝脏干细胞脐带血干细胞神经干细胞小肠上皮细胞肌肉干细胞皮肤干细胞胰腺中β-小岛2023/2/19404.细胞分化的表观遗传机制什么是表观遗传学?对DNA序列没有改变时，基因功能发生可遗传性改变的研究.2.对胚胎发育机制的研究.3.表观遗传研究的重点是染色质的转录后调控.2023/2/1941基因转录调控染色质水平DNACpG岛甲基化

组蛋白乙酰化组蛋白甲基化染色质重构

转录调控2023/2/1942通常发生在CpG岛，即胞嘧啶和鸟嘌呤相邻排列处。CpG岛通常位于基因的启动子附近。CpG岛的甲基化水平制约基因的活性状态，并与基因的表达水平直接相关。DNA甲基化2023/2/1943可逆的DNA胞嘧啶甲基化是染色质凝聚的信号CpG岛上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色质凝聚的蛋白结合在它周围。胞嘧啶甲基化使转录下调。2023/2/1944

基因组中一些控制域的DNA甲基化使基因转录沉默。OFF2023/2/1945甲基化可通过复制保留，因此可遗传。有一些蛋白特异地与甲基化DNA相互作用。2023/2/1946一旦甲基化模式确定，维持性甲基化酶确保它代代传递不同的甲基化酶分别用于创建和维持甲基化模式。2023/2/1947组蛋白修饰细胞中所有的染色体都位于细胞核中。每条染色体是由一个DNA分子和许多蛋白质构成。染色体核小体2023/2/1948染色质的结构核小体串珠2023/2/1949Nucleosome核小体2023/2/1950HistonecoreH1H2AH2AH2BH2BH3H3H4H411nm6nmHistoneoctamer组蛋白八聚体2023/2/1951组蛋白尾的共价修饰是调控染色质凝聚的一种方式2023/2/1952组蛋白修饰的效应2023/2/1953染色质重构染色质重构是一种重要的表观调控机制。对组蛋白尾的化学修饰——加上乙酰基，甲基或磷酸基团——-能改变染色质的结构，从而导致相关基因活性的改变。2023/2/1954染色质重构能使转录因子更好地它们的同源DNA位点结合。染色质重构复合体:

●SWI2/SNF2家族.

●

ISWI家族

●

Mi-2家族:染色质重构和去乙酰化酶复合体染色质2023/2/1955组蛋白尾的共价修饰和DNA对染色质凝聚的调控组蛋白尾被一些功能基团修饰DNA可能被甲基化.2023/2/1956结合在甲基化DNA上的蛋白与修饰过的组蛋白调控染色质凝聚FromLi(2002)Nat.Rev.Genet.3:662-673.2023/2/1957组蛋白和DNA修饰是相互联系的调控系统2023/2/1958在细胞分化过程中基因稳定表达的模式怎样维持？—最主要的途径是将染色质结构的变化稳定传递。2023/2/19595.主要的细胞分化体系骨髓造血干细胞(HSC)外周血干细胞(PBSC)肝脏干细胞脐带血干细胞神经干细胞小肠上皮细胞肌肉干细胞皮肤干细胞胰腺中β-小岛2023/2/1960成血-血管干细胞有两种主要的分化途径（分化为血细胞）：1.淋巴途径

2.骨髓途径

造血干细胞2023/2/1961

骨髓干细胞2023/2/1962IsolationofPrimaryandImmortalizedCD34–HematopoieticandMesenchymal(骨髓间质)StemCellsfromVariousSourcesStemCells,Vol.18,No.1,1-9,January20002023/2/1963肝脏一直保有其缓慢但持续地分裂为它几种细胞类型的能力

-肝实质细胞可生存相当长的时间

-外科手术切除肝脏2/3可引起它快速增殖肝脏干细胞

比较两只老鼠的循环系统

-对一只作部分肝切除

结果: -切除的肝再生

-未做切除的“正常”肝体积增大了

-影响因子在血液中

-肝实质细胞生长因子

-EGF家族

-TGF家族

2023/2/1964纤维母细胞分化2023/2/1965一个可以增殖，在生物体的整个生命周期都可以自我更新，并能产生许多相关的子代细胞的神经细胞，我们把它叫做神经系统干细胞(NSC)。神经系统干细胞2023/2/1966干细胞位于胚基片的特殊区域这些特殊区域即为干细胞的生态位.干细胞分裂2023/2/19676.癌症干细胞癌细胞是生长和分裂失去控制的细胞。这些细胞可以暂停分裂，侵袭到其它位点，然后继续增殖，这个过程被称为转移。尽管组成肿瘤的癌症干细胞和癌症细胞形态相似，但它们功能不同。202