2022原发性高胆固醇血症的定义和分类防临床意义(全文)

2022原发性高胆固醇血症的定义和分类防临床意义（全文）动脉粥样硬化性胆固醇的血浆浓度主要由低密度脂蛋白（LDL）表示的含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白内转运的胆固醇循环水平决定，但也包括小的极低密度脂蛋白质（VLDL）、中密度脂蛋白和脂蛋白（a）[Lp（a）][1-2]。这些循环胆固醇部分被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生的原因[3]。因此，准确的血脂测量和降低动脉粥样硬化性脂蛋白的循环水平是减少ASCVD发病或复发的关键步骤。值得注意的是，当血浆总胆固醇水平没有明显升高时，降低胆固醇治疗的益处也存在[4]。例如LDL-C水平超过55mg/dl（1.4mmol/L），这种情况属于“相对高胆固醇血症”。然而，如果将“高胆固醇血症”的诊断阈值设置得这么低，绝大多数人将成为“高胆固醇血症”患者。因此，明确高胆固醇血症的定义和分类尤为重要。原发性高胆固醇血症的定义1.1原发性高胆固醇血症：这被定义为在没有继发性原因的情况下发生的高胆固醇血症，并符合以下类别之一：1.2遗传性高胆固醇症：具有诊断性遗传研究和/或强家族史的原发性低胆固醇血症，LDL-C或非HDL-C值非常高。它可以定义为：①高胆固醇血症（LDL-C≥130mg/dl[≥3.4mmol/L]或非HDL-C≥160mg/dl[≥4.1mmol/L]）加上明确的诊断性遗传研究。单基因高胆固醇血症基因中具有“致病性”或“可能致病性”变异的个体，或LDL-C多基因得分较高的个体（通常设置为该得分分布的第75或90个百分点）。②在多代家庭和LDL-C中有孟德尔遗传证据的原发性高胆固醇血症≥190mg/dl（≥4.9mmol/L）或非HDL-C≥220mg/dl（≥5.7mmol/L）。③原发性高胆固醇血症伴脂蛋白（a）（Lp（a））≥100mg/dL和LDLc≥190mg/dL（4.9mmol/L）或非HDLc≥220mg/dL（5.7mmol/L）。1.3特发性原发性高胆固醇血症：原发性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L）或非HDL-C≥220mg/dL（5.7mmol/L）。1.4多因素高胆固醇血症：LDL-C≥130mg/dL（3.4mmol/L）或非HDL-C≥160mg/dL（4.1mmol/L）和缺乏原发性和继发性高胆固醇血症的标准。如果LDL-C≥130mg/dL（≥3.4mmol/L）或非HDL-C≥160mg/dL(≥4.1mmol/L），第一步应排除继发形式。如果没有继发形式，评估是否有显著的高胆固醇血症家族史和非常高水平的LDL-C[≥190mg/dL（≥4.9mmol/L）或非HDL-C[≥220mg/dL（≥5.7mmol/L）。如果两者都存在，分析家族史是否与显性单基因疾病兼容，在这种情况下，必须对候选基因进行分析：LDL受体（LDLR）、APOB、蛋白转化酶枯草杆菌素激酶9（PCSK9）、APOE，以诊断家族性高胆固醇血症（FH）；然后测试APOE是否存在β蛋白血症；ARH的LDLRAP1；用于谷甾醇血症的ABCG5/ABCG8；LIPA用于LAL缺乏。如果遗传研究为阴性，分别分析Lp（a）浓度和多基因评分，以诊断高脂蛋白血症（a）或多基因高胆固醇血症。在缺乏单基因疾病、高脂蛋白血症（a）或多基因高胆固醇血症的标准的情况下，在缺乏或存在促进因素的情况下诊断为原发性或多因素高胆固醇血症。原发性高胆固醇血症的分类2.1单基因2.1.1显性遗传①杂合子（单等位基因）家族性高胆固醇血症（HeFH）：遗传性高胆固醇血症是杂合的罕见变异中发现LDLR，APOB或PSCK9基因分类为“致病”或“可能致病”，根据美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）或p.（Leu167del）变异[5]。如果缺乏明确的遗传研究或不确定的结果[例如，根据ACMG标准，意义不确定的变异（VUS）]，如果先证者或一级亲属存在严重的高胆固醇血症，或先证者存在>250mg/dL（6.4mmol/L），在多代家系中垂直传播的，约50%的一级亲属，只有一个受影响的父母。②纯合子（双等位基因）家族性高胆固醇血症（HoFH）：由双等位变异引起的遗传性高胆固醇症，术语“纯合子”不完全涵盖，也包括LDLR、APOB、PCSK9或APOE中两种致病性或可能致病性变异的复合杂合子或双杂合子。2.1.2隐性遗传①单基因隐性高胆固醇血症：遗传性高胆固醇血症，具有LDLRAP等位基因致病性变体中两种致病性或可能致病性变体的纯合性，通常导致明显的血脂异常，如谷甾醇血症中的ABCG5/ABCG8或溶酶体酸性脂肪酶缺乏症中的LIPA，很少能产生与纯合子高胆固醇血症相似的表型[6]。②β脂蛋白血症：β脂蛋白血症（以前称为III型高脂蛋白血症）是一种严重的复合型高脂血症，由血浆中富含甘油三酯的残余颗粒（也称为β-VLDL）的积聚引起，只能通过超离心或其他资源密集型分馏方法进行观察或分离。这通常是由于APOE基因变异编码的受体缺陷结合载脂蛋白E2亚型的纯合子导致的异常颗粒分解代谢[7]。Dysβ脂蛋白血症（DBL）占在专门的脂质转诊中心治疗的合并血脂异常患者的2~5%。DBL是高度致动脉粥样硬化的，易发生弥漫性粥样斑块病，并与手掌、平面和结节性黄瘤病等致病特征相关[8]。这种情况每10000~至20000人中见有1例，根据临床特征进行诊断，但也有提示性生化发现，包括非HDLc≥160mg/dL（4.1mmol/l）。由于诊断性β-VLDL亚组分不能常规检测，因此有助于诊断的变量包括非HDLc与ApoB之比>1.43（mg/dL），以及APOE基因分型显示APOEE2/2基因型的纯合性或导致β-蛋白血症的显性致病性APOE变体的极少数杂合性[9-10]。③谷甾醇血症：也称为植物固醇血症，是一种罕见的常染色体隐性疾病，由影响ABCG5或ABCG8基因的纯合子或复合杂合子突变引起，可阻止产生异源二聚体，使游离甾醇分别从肝细胞和肠细胞流出到胆汁和肠中[11]。在谷甾醇血症中，植物甾醇在血浆中显著升高30~100倍。大约三分之一的谷甾醇血症患者在ABCG5基因中具有双等位基因（即纯合子或复合杂合子）致病性变体，而三分之二的患者具有ABCG8基因中的双等位致病性变体。最常见的临床表现包括LDL中度升高、肌腱黄瘤和早发ASCVD[12]。由于通常的酶法无法区分胆固醇和植物甾醇，因此谷甾醇血症的生化诊断需要气相色谱或高效液相色谱检测血浆植物甾醇[13]。谷甾醇血症的最终诊断需要鉴定ABCG5或ABCG8中的双等位基因致病性变体，以及血浆中升高的植物甾醇。④溶酶体酸性脂肪酶缺乏症：溶酶体酸脂肪酶缺陷症（LALD）是一种罕见的常染色体隐性疾病，其特征是多器官（尤其是肝脏）的肝细胞和巨噬细胞中胆固醇酯和甘油三酯的大量积累[14]。LALD是由编码LAL的基因LIPA中的双等位基因功能缺失变体引起的，LAL是一种酶，可水解胆固醇酯和甘油三酯，在细胞内产生游离脂肪酸和胆固醇[15]。LALD的临床谱随LAL缺乏的程度而变化。与这种酶完全缺乏相关的最严重的形式称为沃尔曼病，从出生的头几年起就出现严重的肝病。不太严重的缺陷会导致胆固醇酯储存病（CESD），引起临床表现的变化，包括合并高脂血症、肝脾肿大、肝酶升高和过早动脉粥样硬化。肝活检显示特征性微泡脂肪变性和双折射CE晶体。疑似诊断的依据是在没有非酒精性脂肪性肝炎危险因素的年轻患者中存在合并高脂血症、转氨酶升高、肝肿大和肝脂肪变性。确诊诊断需要至少存在以下两个标准：缺乏LAL活性，通常在干血点测量；LIPA中的双等位基因（即纯合或复合杂合）致病性或可能致病性变体；肝活检中的微泡脂肪变性和双折射CE晶体[16]。2.1.3混合性高脂蛋白血症（a）：定义为具有Lp（a）的遗传性高胆固醇血症≥100mg/dL（或214nmol/L）+调整Lp（a）LDL-C<190mg/Dl（<4.9mmol/L）。某些Lp（a）浓度非常高的受试者具有类似于HeFH的生化，尽管不是临床表型[17-18]。Lp（a）的浓度>90%是由6号染色体上LPA位点的大小多态性和小单核苷酸多态性决定的，并且在一生中变化不大。因此，Lp（a）升高可以被合理地认为是遗传性高胆固醇血症[19]。由于Lp（a）浓度不是LPA的两个等位基因效应的简单算术和，因此其遗传与典型的显性或共显性孟德尔模式不明显对应。因此，建议将高脂蛋白血症（a）定义为一种复杂的遗传性高胆固醇血症。非HDLc和LDLc通过减去个体Lp（a）总浓度的30%来调整Lp（b）胆固醇含量[20]，尽管当应用此简单校正因子时，个体之间存在很大差异[21-22]。可靠地量化Lp（a）转运的胆固醇量是一项重要的科学需求。2.2多基因多基因高胆固醇血症（PH）：这被定义为一种遗传性高胆固醇血症，不符合单基因疾病的标准，例如HeFH，其高胆固醇血症多基因评分（PS）>分布的第75个百分点。Talmud、Humphres等[23]首次描述了一种解释明显HeFH但未发现致病性或可能致病性变体的多基因评分，它代表了遗传性高胆固醇血症诊断的一个非常重要的概念进步。他们清楚地证明，符HeFH临床标准的某些形式的原发性高胆固醇血症在任何候选基因中都没有致病性变体，而是从整个基因组的不同染色体遗传了过多的常见、小效应变体，其单独地仅略微升高LDL-C，但总体上将LDL-C升高到将促使考虑将HeFH作为可能的诊断范围内。这在对所有编码外显子筛选新的假定FH基因的不同大规模测序研究中得到了证实，这些研究证实，许多假定的HeFH患者没有单一的单基因变异，而是积累了大量的小效应变异，这些小效应变异通过多基因评分进行量化。根据一般人群的分布情况定义了高多基因得分：高得分通常在得分的第75或90百分位[24]。小结和临床意义根据临床实践指南，高胆固醇血症的诊断比单纯超过阈值启动治疗以预防ASCVD更复杂，具有更深刻的临床意义。当高胆固醇血症作为次要原因发生时，了解这些原因是至关重要的，因为干预它们可以帮助改善脂质紊乱。同样，知道患者患有原发性高胆固醇血症（如FH）意味着需要进行更密集的治疗，包括联合治疗和使用新的治疗，如PSCK9