医学免疫学：抗原提呈与抗原提呈细胞

1抗原提呈与抗原提呈细胞2抗原提呈细胞

（antigen-presentingcell,APC）

能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。3APC的分类专职APC（professional

APC）:

树突状细胞、单核/巨噬细胞、B细胞非专职APC(non-professional

APC):内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、活化的T靶细胞：通过MHCI类分子向CD8+T细胞提呈抗原的细胞42011年诺贝尓生理学与医学奖

RalphM.Steinman：

½奖，发现DC及其在适应性免疫中的作用6树突状细胞(dendriticcells,DC)一般特性来源、分类迁移、发育生物学功能7DC的一般特点能高表达MHC-Ⅱ类分子；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；能活化未致敏T细胞；树突状细胞是体内抗原提呈功能最强的APC，可以激发初次免疫应答；抗原提呈效率高。8DC的分类

根据来源的不同分为：

髓系DC（myeloid

DC）（DC1）

处理加工提呈抗原，启动免疫应答。淋巴系DC(lympoidDC)（DC2）

主要指浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)，一旦活化即快速释放大量Ⅰ型干扰素参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（Interferon-ProducingCell，IPC）。10DC的分类未成熟DC（immatureDC）表型：高表达与吞噬有关的受体，不表达CD14，低表达CD40、CD80等共刺激分子和黏附分子功能：较强的抗原摄取、加工处理能力；

可诱导免疫耐受成熟DC（matureDC）表型：低表达与吞噬有关的受体，高表达CD40、CD80、CD86等共刺激分子和黏附分子功能：较强的抗原提呈能力11静止及活化的DC的形态特征未成熟DC成熟DC未成熟DC和成熟DC的特点特点未成熟DC成熟DC主要功能摄取、处理抗原提呈抗原存在部位非淋巴组织，器官外周淋巴组织表达MHCII类分子

半衰期

数量/细胞～10小时～106～100小时～7×106共刺激分子的表达－/+++表达FcR,CR,TLR,

甘露糖受体++-迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织14DC的分类淋巴样组织中的DC并指状DC（interdigitatingDC,IDC）:

淋巴组织T细胞区;朗格汉斯细胞衍生而来；高表达MHCI类和Ⅱ类分子；抗原提呈功能强，启动初次免疫应答。滤泡DC(follicularDC,FDC):

淋巴结浅皮质区;高表达FcR、补体受体;识别免疫复合物形式存在的抗原；参与体液免疫和维持免疫记忆。胸腺DC：

皮质/髓质交界处和髓质部分，参与T细胞在胸腺的阴性选择，生命周期很短，仅2-3周。15DC的分类非淋巴样组织中的DC朗格汉斯细胞（Langerhanscell,LC）：

位于表皮和胃肠上皮未成熟DC细胞；胞浆内含有Birbeck颗粒；具有较强的吞噬抗原能力。间质性DC:

主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近的未成熟DC；形态各异；摄取抗原。16DC的分类体液中的DC血液DC:

包括来自骨髓的DC前体细胞，及迁移中携带抗原的LC和间质DC隐蔽细胞（veiledcell）:

输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC17常见的DCIDC18循环DC几类DC的分布及其主要特性细胞名称体内分布MHC-IIFcRC3RBirbeck颗粒滤泡DC淋巴滤泡++/-++-并指状DC同上，淋巴组织胸腺依赖区++++---胸腺DC胸腺+++？+朗格汉斯细胞表皮粒层及基层；胃肠上皮层+++++++间质DC实质性器官间质毛细血管附近++++？？+隐蔽DC淋巴结输入管+++？？-20DC的分化发育前体阶段：维持DC数量

胎肝，骨髓，外周血等

未成熟期：摄取加工抗原

实体组织,非淋巴组织(LC)；表达与摄取抗原有关的受体等;产生细胞因子,具有趋化作用，或炎性介质作用迁移期：归巢

淋巴管、外周血中成熟期：呈递抗原

外周免疫器官T细胞区21DC的迁移及功能特征前体阶段未成熟期迁移期成熟期外周免疫器官骨髓非淋巴组织血流上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质炎性因子、抗原等刺激24DC迁移成熟过程中生物学特性的变化25DC的生物学功能抗原提呈与免疫激活抗原捕获：受体介导的内吞作用；巨吞饮作用；吞噬作用DC对抗原的加工和处理激活初始T细胞26DC的生物学功能免疫调节作用:分泌多种细胞因子和趋化因子；DC1(IL-12)/DC2(IL-4)免疫耐受的维持与诱导

T细胞的阴性选择与中枢耐受；

未成熟DC与免疫耐受27DC与疾病防治DC参与多种疾病过程的发生：

感染性疾病、肿瘤、器官移植、自身免疫病、过敏性疾病等28单核/吞噬细胞

包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞。骨髓中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成为单核细胞进入血流。移行至全身各组织器官内，发育成熟为巨噬细胞。29巨噬细胞（Macrophage,Mφ）30巨噬细胞的生物学功能吞噬杀伤作用杀伤靶细胞参与并促进炎症反应加工、提呈抗原免疫调节3132B细胞的抗原提呈作用B细胞能持续表达MHC-Ⅱ类分子，能有效提呈抗原给CD4+Th细胞（可提呈可溶性Ag），也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用。机制：BCR，内吞作用，抗原分子水解，与MHC-Ⅱ类分子形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞。333435TCR-抗原肽-MHC三元体MHC-抗原肽-TCR三元体37抗原的处理和提呈抗原加工或处理（antigenprocessing）

将胞质内自身产生的或摄入胞内的抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段,使多肽与MHC分子结合,然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。抗原的提呈（antigenpresentation）

在与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。38抗原的处理和提呈的四条途径MHCⅠ类分子途径MHCⅡ类分子途径交叉提呈脂类抗原的CD1分子提呈途径39内源性抗原与外源性抗原外源性抗原(exogenousAg)

：

来源于细胞外的、并非由抗原提呈细胞合成的抗原，如吞噬的细胞、细菌、蛋白质等。内源性抗原(endogenousAg)：

在抗原提成细胞内合成的抗原，如病毒蛋白、肿瘤抗原等。4041

MHCⅠ类分子途径（胞质溶胶途径）

-----内源性抗原的处理及提呈

细胞内Ag→细胞内蛋白酶体→8～10个氨基酸残基的多肽→内质网腔→结合MHCⅠ类分子→细胞表面内源性抗原的降解Proteasome蛋白酶体Ubiquitin泛素Agpeptides抗原肽2004诺贝尔化学奖发现泛素介导的蛋白降解AaronCiechanoverAvramHershkoIrwinRose26s蛋白酶体组成:2个19s帽子:识别1个20s核心:降解细胞内Ag→细胞内蛋白酶体→8～10aa多肽内源性抗原的降解—蛋白酶体

45抗原加工相关转运物Transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP抗原肽（8~12aa）4748MHCⅡ类分子途径（溶酶体途径）

-----外源性抗原的处理及提呈

外源性Ag→吞噬/吞饮→内体/溶酶体→10～17个氨基酸残基的多肽→结合MHCⅡ类分子→细胞表面

1.外源性抗原的摄取和加工细胞外Ag→内体→10～30aa多肽50Proteasesproduce10~30aminoacidslongpeptidesfromantigens内体Endosomes外源性抗原的摄取和加工IncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomes（溶酶体）UptakeProteinantigensInendosomeCathepsin（组织蛋白酶）proteasesareactivatedbythedecreaseinpHNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandformingacomplex内质网MHCII分子合成和转运Ia相关的恒定链（Ii链）Ii链：与MHCII类分子的a，b链形成(abIi)3九聚体，防止MHCII类分子被降解CLIP：Ii链上与MHCII类分子的抗原肽结合槽结合的部分，防止内源性抗原肽与MHCII类分子结合EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(MHCII类分子相关的恒定链多肽CLIP)(Ii)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesiclesMHCII分子合成和转运HLA-DM辅助CLIP与抗原肽结合槽解离MIICcompartmentMHCII类分子腔室HLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanismSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMMIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradationSurfaceexpressionofMHCclassII-peptidecomplexesExportedtothecellsurface(t1/2=50hr)Senttolysosomesfordegradation5860Figure3-19抗原处理两条途径的比较MHCI类途径MHCII类途径抗原的主要来源内源性抗原外源性抗原降解抗原的酶结构蛋白酶体内体、溶酶体处理抗原的细胞所有有核细胞专职抗原提呈细胞抗原与MHC分子结合的部位内质网溶酶体及内体中MIIC参与的MHC分子MHCI类分子MHCⅡ类分子伴侣分子TAP、钙联素Ii链，钙联素提呈对象CD8+T细胞CD4+T