神经免疫疾病研究进展

复旦大学神经病学研究所肖保国神经免疫与神经系统自身免疫病临床神经免疫研究进展复旦大学神经病学研究所肖保国神经免疫与神经系统自身免疫病其他神经系统疾病病的免疫炎性机制

?传统观念免疫系统是一个完整的机体防御系统

Withoutnerves，immunologyremainsplete

Immunology.2005,116:145-63

神经系统的免疫调节

Immunomodulationbythenervoussystem细胞因子网络调节神经内分泌网络调节交感通路副交感通路感觉通路神经免疫对话已成为基础和临床医学研究的热点

神经免疫学(neuroimmunology)

30年代由神经病学、精神病学、心理学和免疫学之间发展起来的一门新兴边缘学科涉及的议题范围甚广基于下述事实：

1）神经递质和神经肽在体和离体条件下均可作用免疫细胞应答反应;

2）免疫细胞存在多种神经递质和神经肽受体;

3）免疫细胞可合成某些神经肽或激素;4）神经细胞也可合成及分泌免疫活性分子,并表达其相应受体。

神经系统和免疫系统的异同点

解剖学上看，均有中枢和周围两部分，均有细胞和可溶性生物活性分。

功能学上看，神经和免疫系统具有下列共同点：

1）两系统均能接受刺激，然后呈现兴奋或抑制；

2）两系统也有识别能力，免疫系统识别自己与非己，神经系统存在有无意义刺激；

3）两系统均呈现应答反应，细胞免疫和体液免疫应答，神经内分泌输出应答；

4）两系统均有不同功能亚群组成。Th1和Th2亚型。多巴胺和胆碱能神经细胞。相似点

1）特异性，免疫系统除有非特异性免疫应答外，尚有高度特异性的免疫应答，这取决于抗体分子Fab端和免疫活性细胞表面受体的特异性，而神经系统则缺乏此种高度特异的结合部位。

2）信息传递，神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及化学性和电突触来实现，而免疫系统的信息传递更多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能。

3）记忆能力，神经系统的记忆时间较短，而免疫系统的记忆时间较持久，有些甚至是终身的，比如疫苗免疫。

4）应答产物，神经系统中主要由神经递质和激素的分泌、免疫系统中主要是细胞因子和抗体的分泌。不同点神经免疫双向作用神经免疫通路及其连接HormonalpathwaysHPAaxis(下丘脑-垂体-肾上腺轴)

HPGaxis(下丘脑-垂体-性腺轴)

Hypothalamic–growth-hormoneaxis(下丘脑-垂体-生长素轴

)HPTaxis(下丘脑-垂体-甲状腺轴)

NeuralpathwaysSympatheticnervoussystem(交感神经系统）Parasympatheticnervoussystem（副交感神经系统）Peripheralnervoussystem（周围神经系统）Vagusnerve（迷走神经）神经免疫相互作用分子基础CGRP-降钙素基因相关肽CRH-促肾上腺皮质激素释放激素VIP-血管活性肠肽

神经免疫特点

1.免疫特免内环境

(1)脑组织缺乏淋巴引流;(2)脑组织存在血脑屏障;(3)脑组织内缺乏抗原递呈细胞;(4)脑组织缺乏两类组织相容复合物抗原;(5)脑组织中存在高浓度抑制分子。中枢神经系统被认为是免疫特免器官,

但其免疫特免性并不完全。

2.中枢神经系统的特殊细胞

内皮细胞小胶质细胞星形胶质细胞少突胶质细胞神经元类别

因子细胞因子IL-1,IL-6,IL-10,IL-12,IL-16,IL-23,TNF-,TGF-趋化因子CC:CCL2/MCP-1,CCL3/MIP-1,CCL4/MIP-1,CCL5/RANTESCXCCXCL8/IL-8,CXCL9/MIG,CXCL10/IP-10,CXCL12/SDF-1CX3CCX3CL1/fractaline基质金属蛋白酶MMP-2,MMP-3,MMP-9自由基superoxide,nitricoxide不饱和脂肪酸类prostaglandines,thromboxanes,leukotrienes生长因子nervegrowthfactor,fibroblastgrowthfactor造血生长因子EPO，G－CSF蛋白酶elastase,plasminogen补体因子C1,C3,C4FactorssecretedbymicrogliaBVirusNeuronsActivatedTcellsSolublefactorsAstrocytesPhagocytosisIL-12,TNF-aNOActivation

RamificationIL-4,IL-10ProtectionofneuronsbyglutamateDamageofneuronsbyNOTEndotheliumTcelladhesiontoendotheliumTTTTProductionofantibodiesApoptosisProliferationMCP-1,MIP,RANTESTNF-a,IL-6,IFN-g,LXNO,TGF-b,IL-10NeurotrophicFactors:NGF,GDNF,bFGFTTh2MicrogliaMicrogliaAstrocyteimmunomodulationTh1Th2

MicrogliaAstrocytes

DiseaseRemission

DemyelinationIL-12?PhagocytosisProteasesTNF-aNONGFGDNFbFGF

Astrocyticfactors(TGF-borPEG2)(+)(+)(-)(-)RamificationPhagocytosisIL-12,TNF-aNOIL-2,IFN-gIL-4IFN-gIFN-gNOCrosstalkbetweenimmunecellsandglialcells3.免疫调节的脑区控制

4.脑内主要细胞因子

IFN-:在中枢神经系统主要由小胶质细胞、星形胶质细胞和侵入淋巴细胞分泌。

TNF-:在中枢神经系统主要由小胶质细胞和星形胶质细胞产生。IL-1:在脑内主要由胶质细胞分泌。

IL-6:在中枢神经系统，主要由小胶质细胞和星形胶质产生。

5.神经免疫通路及其连接

HormonalpathwaysHPAaxis(下丘脑-垂体-肾上腺轴)

HPGaxis(下丘脑-垂体-性腺轴)

Hypothalamic–growth-hormoneaxis(下丘脑-垂体-生长素轴

)HPTaxis(下丘脑-垂体-甲状腺轴)

NeuralpathwaysSympatheticnervoussystem(交感神经系统）Parasympatheticnervoussystem（副交感神经系统）Peripheralnervoussystem（周围神经系统）Vagusnerve（迷走神经）

6.与神经免疫对话相关的分子神经肽

神经递质

神经激素●来源于神经末梢●神经肽P物质，脑啡肽，及神经肽Y等●神经元合成的化学物质●乙酰胆碱，儿茶酚胺类、5羟色胺、GABA等●神经细胞分泌的激素沿轴突借轴浆流动运送到末梢而释放。●促性腺激素释放激素，神经垂体激素神经系统自身免疫病神经系统自身免疫病多发性硬化/视神经脊髓炎（MS/MNO）重症肌无力（MyastheniaGravis，MG）格林-巴利综合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS

）多发性硬化免疫病理过程周围自身免疫+中枢交叉反应新发现新概念新视角最近的十年？？？MS/NMONMO-IgG新发现Lancet.2004,364:2106-12.

NMO-IgG在MS和NMO中诊断价值

NMO的MRI和AQP4的表达MRIAQP4HR=High-risksyndromeofNMOCIS=ClinicallyisolatedsyndromeMD=cerebrovasculardisease,Guillain–Barre´syndrome,autoimmuneencephalopathy,myastheniagravis,etal细胞转染技术NMO(n=34)HRS(n=24)MS(n=22)OTHER(n=35)58.8%45.8%4.5%2.9%Healthy(n=24)0%NMO-IgG阳性分布DefineNMO

◆

Opticneuritis

◆Acutemyelitis

◆Atleast2of3supportivecriteria1)SpinalcordMRIlesion≥3vertebralsegments2)BrainMRInotmeetingcriteriaforMS3)NMO-IgGseropositivestatusNMO修改后的诊断标准Neurology.2006,66:1485Multiplesclerosis(MS)Neuromyelitisoptica(NMO)TcellsAntibodiesIFN-beta/GANatalizumabSteriodsIVIg/PlasmapheresisNMO-IgGIFN-beta/GANatalizumabSteriodsIVIg/PlasmapheresisMS和NMO的治疗策略NMO-IgGpredictstheeofopticneuritis

2008Jun3;70(23):2197-200神经变性病新概念MRI双反转恢复序列

DoubleInversionRecovery(DIR)MRI

原理：先用一个非选择脉冲180度`反转整个成像区域的自旋核，然后使用选层180度脉冲反转所需成像层面自旋核到原来状态，通过二个脉冲的间隔时间，使流入层面的自旋核的纵向磁矩恢复为零。效果：抑制来自白质和脑脊液的信号。观察：提高MRI检测灰质病变敏感性。

皮层损害的四种类型

Nat.Rev.Neurol.2010,6:438–444A白质和灰质混合损害B皮质内损害C软脑膜下损害Dworm-like损害皮质损害：三维DIR影像

MS患者顶叶皮层DIR

BrainSpinalcordSliceThickness:1.00mmIntersliceDist:1.50mmSlices:16DBEFCAEAE大鼠脑和脊髓MRI

MS的认知缺失:功能MRI

NeurolSci.2010Nov;31(Suppl2):S239-43

无认知缺失有认知缺失皮质损害类型和病理学特征灰白质小血管周围多脑回脱髓鞘+少量侵润轴索树突断裂神经元凋亡免疫介导的脱髓鞘和轴索断裂脱髓鞘轴索断裂B细胞作用新视角主要问题缺乏自身抗体诱导EAE的有力证据B-celldepletionwithrituximabinrelapsing-remittingMS

NEnglJMed.2008Feb14;358(7):676-88.◆免疫反应在神经变性阶段的作用◆神经变性与炎性脱髓鞘的关系◆治疗反应的生物标志◆灰质病变的决定因素◆针对胶质细胞的治疗策略◆小胶质细胞调节CNS免疫和变性反应◆启动内源性髓鞘修复和突触再生仍有诸多问题在等待我们？神经系统自身免疫病多发性硬化（Multiplesclerosis，MS）重症肌无力（MyastheniaGravis，MG）格林-巴利综合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS

）正常神经肌肉接头

MG神经肌肉接头MG免疫病理学免疫病理因素AChR抗体作用血清阴性的MGT细胞作用胸腺的作用实验室检查Anti-AChRantibodyAnti-胸腺蛋白抗体Anti-MuSK抗体B细胞趋化因子CXCL13

MuSK:肌肉特异性酪氨酸激酶神经系统自身免疫病多发性硬化（Multiplesclerosis，MS）重症肌无力（MyastheniaGravis，MG）格林-巴利综合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS

）神经变性病的炎性免疫机制?神经系统自身免疫病MSGBSMS

传统概念神经系统自身免疫病MGGBSMS

◆PD◆

AD◆

ALS

神经变性三特征◆

MS1.axonaltransection,2.neuronalcellatrophy,3.neuronaldeath

神经系统变性病Cell2010,140:918-934MS的免疫炎症机制Cell2010,140:918-934activatorprotein-1，AP-1

AD的免疫炎症机制Cell2010,140:918-934PD的免疫炎症机制Cell2010,140:918-934铜/锌过氧化物歧化酶(SOD-1)

ALS的免疫炎症机制神经系统变性病AD:-amyloidPD:-synucleinALS:SOD-1?

神经系统自身免疫病MG:AChRGBS:p-myelinMS:c-myelin

致病相关蛋白无神经元毒性有神经元毒性AD患者主动免疫治疗A清除

ProgBrainRes.2009;175:83-93.Review.Controlvervets(a,22years;b,21years;c,23years;d,17years)

Immunizedvervets(e,22years;f,18years;g,16years;h,16years)Long-termeffectsofAβ42immunisationinAD:

follow-upofarandomised,placebo-controlledphaseItrial

AlthoughimmunisationwithAβ42resultedinclearanceofamyloidplaquesinpatientswithAlzheimer'sdisease,thisclearancedidnotpreventprogressiveneurodegeneration.Lancet.2008Jul19;372(9634):216-23.

Aβ42AD?病理过程已经启动，异常蛋白的毒性作用可能已不重要问题与思考胶质细胞激活NOTNF-IL-1IL-6Neurons?选择性异构蛋白MSADPDALSCell2010,140:918-934MSPDADALS?炎性反应MS小胶质细胞PK11195标记

认知障碍小胶质细胞PK11195标记

Neurology2009;72:56–62MCI-IMCI-IIPD小胶质细胞PK11195标记

帕金森病炎性反应证据帕金森病死检脑炎症反应证据黑质小胶质细胞HLA，CD68

星形胶质GFAP，谷光苷肽过氧化酶

TNF-，IL1-，IFN-

iNOS，环氧合酶纹状体

TNF-，IL-1，IL-6，IL-2，IFN-蓝斑小胶质细胞轻度激活帕金森病生物样本炎症反应证据血清IL-2，IL-6，TNF-RANTES抗多巴胺氧化蛋白抗体脑脊液IL-1，IL-6，TNF-PET11C-(R)-PK-11195结合(正电子发射断层扫描）轻度中度帕金森病流行病学炎症反应证据.

Neurology.2010,74:995-1002非甾体抗炎药不同治疗方式的效果LPS鼻通道介导的PD模型行为学病理学alpha-synuclein代谢产物PD与AD：神经系统自身免疫病？AddADtothelistofautoimmunediseases

AD病人脑实质存在免疫球蛋白和抗神经元抗体Ig阳性神经元存在激活补体

主动和被动免疫治疗可减少Abeta沉淀Abeta注射可诱导类似病理改变MedicalHypotheses(2005)64,458–463AD,theneuroimmuneaxis,andviralinfection

首先，病毒感染引起APPC端降解增加;其次，A

和病毒糖蛋白具有很高的同源性;第三,导致小胶质细胞激活和炎性反应。JournalofNeuroimmunology156(2004)1–2PD：自身免疫假说

NeuroinflammationandperipheralimmuneinfiltrationinParkinson'sdisease:anautoimmunehypothesis

Monahanetal.,CellTransplant.2008;17:363-72

PD：自身免疫假说

PD,是否自身免疫病?PD，Isitaautoimmunedisease?JClinInvest2009，1月自身免疫病4大要素存在自身抗原T和B细胞反应免疫治疗有效被动转移成功

帕金森病脑T细胞染色

JClinInvest.2009,119:182

明显高于正常对照脑MPTP-黑质纹状体通路损害T细胞脑内侵润JClinInvest.2009,119:182CD4+T细胞-/-

抵抗MPTP-PD

CD4T细胞调节疾病的进程

CD4+CD25+

调节T细胞诱导保护性免疫反应CD4+CD25-效应T细胞加速小胶质细胞炎症反应JProteomeRes.2009inpress

JImmunol.2009182:4137-49.

免疫治疗研究进展多肽疫苗：

短肽疫苗（表位疫苗）：修饰肽疫苗：核酸疫苗（DNA疫苗）：Ongoingclinicaltrialsofactiveamyloid‑βimmunotherapies

OngoingclinicaltrialsofpassiveAβimmunotherapies

-Synuclein在黑质多巴胺神经元变性中的免疫原性

猴子实验得到部分相同的结果PLoSONE.2008,3:e1376

卒中免疫炎症近二年顶尖杂志关注卒中与免疫炎症

Theimmunologyofacutestroke.

NatRevNeurol.2012,5;8:401-10.Review

Immunemechanismsofstroke.

CurrOpinNeurol.2012,25:334-40.Review

Peroxiredoxinfamilyproteinsarekeyinitiatorsofpost-ischemicinflammationinthebrain.

NatMed.2012,18(6):911-7.

Theimmunologyofstroke:frommechanismstotranslation.