病理生理学：6-肝功能不全(7年制)

第十七章肝功能障碍概述第一节病因和分类第二节主要表现第三节肝纤维化第四节肝性脑病第五节肝肾综合征P.346肝功能障碍（hepaticdysfunction）概念

各种损肝因素

肝脏细胞（肝细胞+肝非实质细胞）结构改变

临

床肝功能（分泌、排泄、合成、生物转化、

综

免疫等）发生障碍

合

症机体黄疸、出血、感染、肾功能障碍、脑病肝功能衰竭（hepaticfailure）:

指肝功能障碍的晚期阶段，临床上以肝肾综合症和肝性脑病为主要特征，患者几乎都以肝性脑病而告终。第一节病因和分类一、常见病因（一）生物性因素：肝炎病毒、某些细菌、寄生虫等（二）化学性因素：化学毒物（四氯化碳等）、酒精（三）药物性因素：表17-3（四）营养性因素

（五）遗传性因素：遗传代谢障碍性肝病（儿童多见）（五）免疫性因素：自身免疫性肝炎（女性多见）二、分类1、急性~

2、慢性~

第二节肝功能障碍的主要表现一、物质代谢障碍二、激素灭活功能障碍三、胆汁代谢障碍四、凝血功能异常五、生物转化功能障碍六、免疫功能低下七、水、电解质及酸碱平衡紊乱八、器官功能障碍（自学）第三节肝纤维化

自学第四节肝性脑病（hepaticencephalopathy，HE)一、概念、分类与分期二、发病机制三、影响因素（诱因）四、防治的病理生理学基础精神异常—概念：指在排除其它已知脑病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征。一、概念、分类与分期严重肝病—见于严重急性或慢性实质性肝脏疾病。性格和行为的改变或失常、精神错乱、言语混乱、睡眠障碍、昏睡、昏迷(肝昏迷，hepaticcoma)等。神经异常—扑翼样震颤、肌张力增强、对疼痛刺激

无反应、去大脑强直等。肝性脑病的类型类型

特

征A(Acute急性)急性肝衰竭相关肝性脑病B(Bypass旁路

)

为单纯门体旁路所引起肝性脑病,无明确的肝细胞损害C(Cirrhosis肝硬化)伴肝硬化和门脉高压和(或)门体分流的肝性脑病

最常见亚型：发作性肝性脑病诱因型自发型（无明显诱因）

复发型持续性肝性脑病

轻型轻微肝性脑病(又称为亚临床肝性脑病)重型治疗依赖型(1998年世界胃肠病学大会)肝性脑病各期特点各期名称精神症状神经症状

脑电图一期性格改变：抑郁或欣快扑翼样震颤（＋）对称性θ慢波（前驱期）

行为改变：无意识动作病理反射（－）（每秒４～７次）

睡眠时间：昼夜颠倒生理反射（＋）二期

一期症状加重，对时、扑翼样震颤（＋）

同上（昏迷前期）

地、人的概念混乱，病理反射（－）

语言、书写障碍生理反射（＋）肌张力增强三期

昏睡但可唤醒

扑翼样震颤（＋）

同上（昏睡期）语无伦次病理反射（－）

明显精神错乱生理反射（＋）

肌张力明显增强四期完全昏迷扑翼样震颤（－）

极慢δ波（昏迷期）一切反应消失生理反射（—）（每秒1.5～3次）可有阵发性抽搐

病理反射（±）

肝功能衰竭和门-体静脉分流时，肝脏不能有效地清除毒性代谢产物，后者经体循环入脑，导致脑细胞代谢和功能障碍。相关学说如下：

◆氨中毒学说--可解释B型、C型机制◆假性神经递质学说--可解释A型机制

◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说二、发病机制（一）氨中毒学说（ammoniaintoxicationhypothesis）

大概内容：正常情况下，血氨的来源和去路保持动态平衡，使血氨浓度稳定（一般<59μmol/L或<100μg/dl）。氨在肝中经鸟氨酸循环(ornithinecycle)合成尿素是维持这个平衡的关键。当肝功能严重受损时，尿素合成发生障碍，引起血氨升高并进入脑组织，作为神经毒素造成脑功能障碍。

肝严重受损时，血氨经鸟氨酸循环合成尿素受阻，或经门体分流绕过肝脏，不能被清除而浓度增加。

1.血氨增高的原因

(1)尿素合成减少，血氨清除不足(2)

肝功能不全时，氨产生增加：①食物旦白产氨增加：肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②血液旦白产氨增加：上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑↑③尿素产氨增加：肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑；

④肌肉产氨增加：肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑

肠道、肾中氨的吸收与肠道、肾pH值的关系

酸透析

----当结肠肠腔内pH值<5.0时，不但不再从肠腔内吸收氨，反而可出现由肠壁血管中向肠道内排氨的现象。

(2)使脑内神经递质发生改变：表现为

兴奋性神经递质----谷氨酸、乙酰胆碱↓；抑制性神经递质----γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑。

(3)干扰脑细胞能量代谢：

三羧酸循环障碍（ATP减少）

(4)对神经细胞膜有抑制作用：

干扰神经细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影响膜兴奋性；NH4+与K+-竞争进入细胞，影响胞内、外Na+、K+分布，干扰膜兴奋性与传导性。2.氨对脑的毒性作用

(1)星形胶质细胞水肿

增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，与谷氨酸合成谷氨酰胺，通过后者渗透作用，造成细胞内水肿。

大概内容：严重肝病时，假性神经递质在脑干网状结构的神经突触部位堆积，造成神经冲动传递障碍，引起大脑皮质抑制。

（二）假性神经递质学说

(falseneurotransmitterhypothesis)

1.

脑干网状结构与清醒状态的维持脑干网状结构是维持清醒的基础。其中：上行激动系统的作用------唤醒功能。上行激动系统的特点------突触多。

真正神经递质--正常状态下存在的中枢神经递质，如去甲肾上腺素、多巴胺等。2.假性神经递质(falseneurotransmitter)

与肝性昏迷①概念：指苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺）的化学结构与真正神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能很差。

②肝功能严重障碍时，中枢假性神经递质的形成：***食物

肠内aa：苯丙aa

苯乙胺

苯乙醇胺蛋白质

酪aa

酪胺羟苯乙醇胺（鱆胺）*：肠细菌脱羧酶**：脑细胞β-羟化酶③假性神经递质的致病作用：

苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但生理效能仅相当于去甲肾上腺素的1/10左右。竞争性地取代脑干网状结构上行激动系统中的真性神经递质后，可致大脑功能抑制。觉醒状态：昏迷协调运动：扑翼样震颤干扰网状结构及中脑的功能——意识、运动障碍

（三）血浆氨基酸失衡学说（aminoacidimbalancehypothesis）大概内容：本学说是假性神经递质学说的补充和发展，认为脑神经细胞本身在苯丙氨酸、酪氨酸浓度增高时可合成假性神经递质。肝性昏迷的发生与脑内假性神经递质大量产生、真正神经递质合成受抑有关。1.两种类型血浆氨基酸及其比值：

支链氨基酸(BCAA)：缬aa、亮aa、异亮aa；

芳香族氨基酸(AAA):苯丙aa、酪aa、色aa

BCAA/AAA之比值：正常时>3（3~3.5）

肝性脑病时<1.2

（0.6~1.2）(branched-chainaminoacids,BCAA)

(aromaticaminoacids,AAA)

2.肝病时该比值下降的原因：

血氨↑

BCAA转氨基至α-酮戊二酸

肌肉、脂肪组织摄取BCAA

血胰岛素↑和利用BCAA↑↓↓肝功能血胰高血肝和肌肉蛋白质

↓↓

糖素↑↑分解出AAA↑AAA

↑↑

肝转化AAA为糖与分解AAA↓↓①②③④苯乙胺苯乙醇胺脱羧b-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧b-羟化AAAAAA↑↑BCAABCAA↓↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa

3.比值下降导致脑病的机制：脱羧羟化羟化b-羟化

大概内容：肝功能衰竭时，脑内GABA浓度增加可通过GABA-A受体(GABA/BZ受体，GABA/苯二氮卓类受体)增强GABA能神经元活动，导致突触后膜Cl-通道开放，造成突触后细胞膜超极化抑制，产生肝性脑病。目前认为GABA能神经元活动变化与肝性脑病密切相关。（四）γ-氨基丁酸（GABA）学说（γ-

aminobutyricacidhypothesis）γ-氨基丁酸增高的原因

血中GABA主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，正常时被肠壁吸收后经门静脉入肝清除。肝功能障碍时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度升高,同时因内环境紊乱使血脑屏障对GABA通透性增高，致使进入脑内的GABA增多

。

γ-氨基丁酸受体增多

突触后神经膜表面上的GABA受体是由超分子复合物组成，包括GABA受体、苯二氮卓受体、巴比妥类受体和氯离子转运通道。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点。

已证实GABA可引起BZ和巴比妥类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物则能增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。

γ-氨基丁酸的毒性作用γ-氨基丁酸（GABA）通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起Cl-通道开放，使细胞外Cl-内流，神经元细胞膜呈超极化状态而受抑，造成中枢神经系统功能障碍。

肝功能不全时，许多蛋白质和脂肪的代谢产物如硫醇可抑制尿素合成；短链脂肪酸可抑制脑能量代谢等。其他如酪氨酸经肠道细胞作用产生的酚，色氨酸经肠道细胞作用产生的吲哚、甲基吲哚等能抑制脑细胞呼吸。（五）

其他神经毒质的作用

肝功能衰竭时，高血氨可通过改变血浆胰高血糖素、胰岛素水平而引起血浆氨基酸失衡；可促进中性氨基酸在脑内蓄积而引起假性神经递质生成增加、真性神经递质合成减少；可抑制γ-氨基丁酸转氨酶而使脑内GABA增多及其与GABA-A受体的结合能力增强。这些方面皆可致中枢抑制，诱发昏迷。可见氨中毒学说是解释肝性脑病发病机制的中心环节（学说）。

主要见于B型与C型肝性脑病。