抗菌药物合理应用概述课件

抗菌药物合理应用概述药学部刘茂柏E-mail:2023/2/82国家卫生计生委办公厅

关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知

国卫办医函〔2014〕300号一、持续巩固加强抗菌药物临床应用管理工作加大门诊、急诊抗菌药物静脉使用管理力度。二、注重提高二级医院和基层医疗机构抗菌药物临床应用水平

2023/2/83主要内容一、概述二、抗菌药物的作用机制与药动学三、细菌的耐药性四、抗菌药物的分类五、抗菌药物的不良反应六、抗菌药物的相互作用七、抗菌药物的合理应用2023/2/85一、抗菌药物概述2023/2/86抗菌药物定义：系指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。《抗菌药物临床应用管理办法》的定义：本办法所指抗菌药物，主要包括治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物，不包括各种病毒感染性疾病和寄生虫病的治疗药物。二、抗菌药物的作用机制与药动学抗菌药物的PK/PD理论简介2023/2/810剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药动学与药效学2023/2/811抗菌药物的体内过程药物吸收选择给药途径血药浓度、感染部位、感染程度药物分布分子大小、血浆蛋白结合率、极性（脂溶性、水溶性）药物代谢肝脏是药物代谢的主要场所，脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出，（氧化、还原、水解与结合)药物排泄经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径非脂溶性药物在体内不被代谢，以原形药经尿排出2023/2/813

抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。

PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。抗生素后效应（PAE）2023/2/814抗生素后促白细胞效应（PLAE）

指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。

PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

2023/2/815

MPC-防细菌变异浓度

MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438

PK/PD模型中各部分的关系2023/2/818PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC2023/2/819抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。2023/2/821

AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125SIT-1h，对G+球菌则为30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24hAUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-862023/2/822Cmax/MIC

氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。2023/2/823当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。这类药有：β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类2、时间依赖性抗生素2023/2/825%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%2023/2/826

T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-2172023/2/829抗菌药物的PK/PD分类2023/2/830机体因素机体防御机能体液免疫细胞免疫生理功能老年人生理功能减退和组织器官萎缩新生儿不同的生理、代谢过程妊娠期妇女生理学特点改变（血浆容量增多，血浆蛋白量减少，肾血流量，肾小球滤过率和肌酐清除率均增加，可使经肾清除药物清除加快，血浓降低）局部因素局部隐蔽脓肿、阻塞性病灶、感染部位异物2023/2/831三、细菌的耐药性2023/2/832抗生现象自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为静止期做好准备。同时也用它来杀灭其他微生物，以保证自身生存安全。为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象在人类发现抗生素并利用它作为药物制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得复杂。致病菌不断接触到新的抗生素，不得不加强菌体内生物合成工程，改变生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这是细菌对抗生素产生耐药性的主要原因2023/2/833细菌耐药性

细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象。解决细菌耐药问题，不能单纯依靠开发抗生素，因为许多细菌耐药性是在和抗生素接触过程中产生的。合理使用抗生素对细菌耐药性的产生和发展具有重要影响。合理使用抗生素可以降低耐药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以及延长抗生素的使用寿命2023/2/834

细菌对抗菌药物的耐药性种类

1、天然或突变耐药性：即染色体介导的耐药性

2、获得耐药性或质粒介导的耐药性：易于传播

转化

耐药菌溶解使释放DNA进入敏感菌

转导通过噬菌体传导耐药基因

接合菌间直接传递

易位或转座2023/2/835细菌对抗菌药物的耐药机制

1、细菌产生灭活酶或钝化酶

β—内酰胺酶

2、抗菌药物作用靶位改变

3、改变细菌细胞壁的通透性

4、主动外排作用

5、形成细菌生物被膜2023/2/836产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8%

产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3%

多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6%

多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48%甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率63.9%青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）

22.3%目前中国耐药菌株的现状2023/2/837细菌耐药性的防治措施

制订系列措施，合理使用抗生素，防止由于抗生素滥用造成的耐药菌快速出现和广泛传播对临床常见致病菌进行细菌耐药性监测根据细菌产生耐药的作用机制，不断研究开发新的抗生素，有效控制日益严重的耐药菌感染问题2023/2/838四、抗菌药物的分类2023/2/839抗感染药物分类

青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类

ß-内酰胺类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类

ß-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类抗感染药物其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药2023/2/840

抗菌药物

ß-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß-内酰胺类2023/2/841

天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林广谱氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林广谱羟苄青霉素：羟苄西林替卡西林广谱磺基青霉素：磺苄西林广谱酰脲类青霉素：呋苄西林阿洛西林哌拉西林美洛西林青霉素类2023/2/842

1代头孢唑啉、头孢拉定等

2代头孢呋辛

3代头孢他啶、头孢哌酮头孢曲松

4代头孢吡肟、头孢匹罗

头孢菌素类2023/2/843

碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）单环β-内酰胺类：氨曲南（君刻单）

头霉素类：头孢西丁

头孢烯类：氟氧头孢

β-内酰胺酶抑制剂的复合剂

1.羟氨苄西林/棒酸

2.替卡西林/棒酸

3.氨苄西林/舒巴坦

4.头孢哌酮/舒巴坦

5.哌拉西林/他唑巴坦非典型-内酰胺类2023/2/844青霉素类抗生素共同特点繁殖期杀菌剂对人类毒副作用小易引起变态反应，甚至过敏性休克，须作皮试易被β-内酰胺酶水解、灭活青霉素G

6-氨基青霉烷酸（6-APA）2023/2/845青霉素类抗生素主要作用于革兰阳性细菌的药物：如青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V。特点窄谱：革兰阳性菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等、嗜血杆菌属、致病螺旋体及放线菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐药临床应用：上述细菌引起的感染。青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎2023/2/846青霉素类抗生素耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林，氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等。特点耐酶、耐酸窄谱限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染。组织渗透性好，能透过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，难透过血脑屏障。2023/2/847青霉素类抗生素氨基青霉素（氨苄西林、阿莫西林）特点广谱青霉素不耐酶抗菌谱广，对阳性菌的活性与青霉素类似，对肠杆菌属、李斯特菌作用优于青霉素临床应用：轻中度感染：慢支急性发作、鼻窦炎、中耳炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、心内膜炎等2023/2/848青霉素类抗生素抗假单胞菌青霉素类羧基青霉素（羧苄西林、替卡西林）酰脲类青霉素（哌拉西林，阿洛西林，美洛西林）特点抗菌谱广，不耐酶、对铜绿假单胞菌有效。哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用(粒细胞减少症免疫缺陷患者）临床应用：治疗包括铜绿假单胞菌等各种非产酶菌引起的感染。2023/2/849头孢菌素类7-氨基头孢烯酸（7-ACA）2023/2/850一代头孢菌素代表品种:头孢唑啉，头孢拉定特点青霉素酶稳定广谱，对革兰阳性菌的作用非常强；对社区获得的革兰阴性菌有活性：奇异变形杆菌、大肠杆菌、克雷白菌等。对G－杆菌产的β-内酰胺酶不稳定对肠球菌、MRSA、铜绿假单胞菌无效，厌氧菌不敏感。有肾损害不能透过血脑屏障临床应用：肺炎链球菌、溶血性链球菌、产酶葡萄球菌、及敏感阴性菌引起的轻中度及部分重度感染。2023/2/851二代头孢菌素代表品种：头孢呋辛,头孢孟多,头孢替安特点:对部分G－杆菌产的β-内酰胺酶稳定（呋辛：肠杆菌科的质粒介导酶稳定）对G＋菌如金葡菌保留较好的活性，但不如一代头孢菌素）、肾毒性↓抗阴性杆菌↑↑,大肠杆菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、产酶嗜血流感杆菌等对铜绿假单胞菌、肠球菌无效可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中(头孢替安难以透过血脑屏障）头孢替安最好在注射前做皮肤敏感实验,头孢呋辛不可与氨基糖苷类抗生素混合，与万古混合可发生沉淀。65岁以上的患者给药量可减少至正常量的2/3-1/2，每日剂量不超过3g临床应用：轻度、中度感染，包括部分产酶耐药菌感染，有厌氧菌的混合感染。2023/2/852三代头孢菌素代表品种：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢地嗪，头孢甲肟特点对多种革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定抗阴性杆菌（部分对铜绿假单胞菌有效）对G＋菌作用↓肠球菌无效、多数脆弱拟杆菌耐药三代头孢对血脑屏障穿透性较高（头孢哌酮除外）年龄大于80岁，头孢他啶一日不超过3g(处方集)临床应用：治疗重度感染，特别是产酶耐药菌引起的感染及以革兰阴性杆菌感染为主的混合感染。头孢他啶可联合氨基糖苷类用于严重中性粒细胞减少症发热的病人

2023/2/853四代头孢菌素主要品种：头孢吡肟,头孢匹罗,头孢噻利特点抗菌谱更广：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌↑对铜绿假单胞菌与头孢他啶似β-内酰胺酶稳定性↑↑，对由阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌产生的AmpC酶稳定。对超广谱酶（ESBLs）不稳定头孢噻利(给药前进行皮内试验）临床应用：用于耐药革兰阴性杆菌尤其是产AmpC酶菌株所致医院内感染及免疫缺陷者。2023/2/854头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较头孢菌素分类抗菌活性对β-内酰胺酶稳定性阳性菌阴性菌金葡菌阴性菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++2023/2/855合理使用头孢菌素类药物注意防治过敏反应：与青霉素类有交叉过敏现象（10%）可能引起二重感染：如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎可能严格掌握适应证，避免引起耐药抗菌活性与血药浓度超过病原菌的MIC的时间有关2023/2/856头霉素类代表品种：头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁特点广谱（G＋、G－，尤其对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感杆菌属及脆弱类杆菌有很强抗菌力，对肠球菌无效）抗菌活性与第二代头孢菌素类相近对产ESBLs菌有效（对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱类杆菌等各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定）美唑、米诺用药前宜进行皮试2023/2/857氧头孢烯类拉氧头孢新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，对β-内酰胺酶稳定，对G－和厌氧菌具有良好抗菌作用，对G＋菌作用略弱，对绿脓杆菌抗菌作用较弱抗菌谱与抗菌活性和第三代头孢菌素相仿可增加出血倾向2023/2/858头霉素类临床应用适用于链球菌属（肠球菌除外）、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、类杆菌属细菌所引起的感染：泌尿生殖系统感染盆腔感染败血症2023/2/859β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂细菌产生β-内酰胺酶是细菌产生耐药性的重要机制临床常用β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦（对奈瑟菌和不动杆菌有效，大剂量注射给药可出现高钠血症，一日最高剂量不超过4g，结构与青霉素母核相似，故青霉素过敏者应禁用舒巴坦）

他唑巴坦作用使某些对β-内酰胺酶不稳定的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）重新敏感；2023/2/860β-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂阿莫西林/克拉维酸（不宜肌内注射，溶媒为生理盐水）氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/舒巴坦钠主要用于产β-内酰胺酶葡萄球菌和肠杆菌科细菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌及肠球菌感染，假单胞菌无效。口服用于一般感染。2023/2/861β-内酰胺酶抑制剂与其制剂哌拉西林/三唑巴坦（特治星）较前面增强了对革兰阴性杆菌和厌氧菌的活性，铜绿假单胞菌有效头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）对葡萄球菌、肠杆菌科细菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、产碱杆菌等有效主要经胆汁排泄，复方制剂较其中单种成分的最低抑菌浓度值降低达4倍本品对鲍曼不动杆菌敏感性较高2023/2/862单环菌素类(Monobactams)代表品种氨曲南特点对革兰阴性需氧菌具有强大抗菌作用，但可被ESBLs水解。对厌氧菌作用弱，对革兰阳性菌无作用不诱导细菌产生β-内酰胺酶，对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定分子量小，抗原性弱，较少引起变态反应，与青霉素之间无交叉过敏反应本品与头孢西丁，在体内与体外起拮抗作用（药品说明书），与奈夫西林、头孢拉定、甲硝唑有配伍禁忌（处方集）2023/2/863单环菌素类(Monobactams)临床应用产酶耐药革兰阴性杆菌，包括大肠杆菌、沙雷菌属、克雷白菌属、铜绿假单胞菌的各种感染用于治疗医院内感染（免疫缺陷患者的医院内感染）怀疑合并厌氧菌或阳性菌感染者须与其他类药物联用2023/2/864碳青霉烯类（Carbapenems）代表品种：亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南、比阿培南特点超广谱（G＋、G－、厌氧菌、多重耐药菌、产超广谱酶细菌）,抗菌作用很强。（厄他培南对铜绿假单胞菌作用不强，不得使用含有葡萄糖的稀释液）对大多数β-内酰胺酶高度稳定,但对MRSA和嗜麦芽窄食单胞菌耐药，对肠球菌抗菌作用差亚胺培南、帕尼培南在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解灭活，故需与西司他汀(cilastatin)合用。美罗培南对肾脱氢肽酶稳定，可单独应用半衰期较短。2023/2/865碳青霉烯类临床应用肠杆菌科多重耐药菌感染、不动杆菌、铜绿假单胞菌及其他假单胞菌重症感染、脆弱拟杆菌病原不明的重症感染，特别是医院获得性重症感染中性粒细胞减少免疫缺陷者重症感染泰能避免用于中枢神经系统疾病（不适用于脑膜炎治疗），美罗培南用于中枢神经系统感染，尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者比阿培南诱发惊厥的作用比亚胺培南、厄他培南弱不宜作为一线用药，更不应作为预防用药。2023/2/866ß-内酰胺类特点多数为浓度非依赖性抗生素。对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAET>MIC对治疗效果有较好预见作用.半衰期普遍较短，需多次给药.持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药.同时药物经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.2023/2/867氨基糖苷类抗生素抗结核杆菌链霉素、卡那霉素抗革兰氏阴性杆菌庆大霉素，妥布霉素，小诺霉素，西索米星阿米卡星，异帕卡星，奈替米星，依替米星抗G+菌、G-菌核糖霉素，福提米星。具有特定用途：淋球菌――大观霉素局部用――新霉素肠道用――巴龙霉素2023/2/868氨基糖苷类抗生素特点为浓度依赖性药物杀菌作用与药物的峰浓度有关作用机制阻断细菌蛋白质的合成,为静止期杀菌剂高度极性化合物，水溶性好，不易溶于脂肪，胃肠道很少吸收，组织浓度低于血药浓度，体内不代谢，90%以原型从尿中排出对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用常与广谱青霉素类、头孢菌素类联用，用于葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌属所致的重症感染。2023/2/869氨基糖苷类抗生素特点具有2~4小时的抗生素后效应（PAE）耳毒性包括前庭功能损害和听神经损害肾毒性临床应用需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）感染、MSSA感染，与β-内酰胺类联合治疗中重度感染，(其中阿米卡星对多数氨基糖甙类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰氏阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。)2023/2/870氨基糖苷类药效学肾小管上皮细胞与内耳对氨基甙类的摄取在较低药物浓度时便可达到饱和,因此,较高血药浓度不一定导致副反应增加体外实验发现,反复多次给药可使革兰阴性需氧菌对药物摄取减少,即产生所谓适应性耐药氨基甙类适于每日一次给药2023/2/871大环内酯类抗生素macrolides十四元环红霉素，克拉霉素，地红霉素，罗红霉素，氟红霉素十五元环阿奇霉素十六元环柱晶白霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素，美欧卡霉素2023/2/872新大环内酯类抗生素特点抗菌谱扩大，覆盖G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分G-杆菌，非细菌微生物对G+菌有良好抗菌活性。对厌氧球菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌，幽门罗旋杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用.对酶稳定性低阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。2023/2/873新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素药代动力学特征明显改善：半衰期延长(阿奇霉素近70小时

)组织浓度>血浓度，药物不易透过血脑屏障,主要经胆汁排泄，进行肠肝循环PAE长，约4小时不良反应少,主要为胃肠道反应，静脉给药易引起血栓性静脉炎2023/2/874大环内酯类抗生素临床应用可作为青霉素过敏的替代产品，用于溶血性链球菌、肺炎链球菌感染、白喉和白喉带菌者用于肺炎支原体、肺炎衣原体和其他非典型病原体所致鹦鹉热、回归热、军团病、百日咳等新大环内酯类尚可用于获得性呼吸道感染（嗜血流感杆菌）、沙眼衣原体、脲原体所致泌尿生殖系感染、单纯性淋病2023/2/875喹诺酮类分类第一代:nalidixicacid第二代:pipemidicacid第三代:ofloxacin(第一组)norfloxacinciprofloxacin第三代:grepafloxacin(第二组)levofloxacinsparfloxacin第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin厌氧菌阳性菌非典型菌铜绿假单胞菌肠杆菌泌尿道感染全身感染2023/2/876喹诺酮类抗菌药(Quinolongs)

三代：70年代后期，在6位上加了一个氟原子后--氟喹诺酮类诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星2023/2/877三代喹诺酮类抗菌药特点明显提高抗G－作用，如肠杆菌科细菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌有抗菌活性扩大抗菌谱，对革兰阳性菌如金葡菌、链球菌等有活性对军团菌，分枝杆菌，支原体、衣原体、结核杆菌有活性口服吸收良好，血药浓度相对较高，半衰期长，3~7小时。组织分布广，组织穿透力强2023/2/878喹诺酮类抗菌药第四代：90年代加替沙星、莫西沙星、吉米沙星特点扩大抗菌谱，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌抗菌活性↑对军团菌，分枝杆菌，衣原体，对不动杆菌属、铜绿假单胞菌有较强抗菌活性。对厌氧菌活性增强，如脆弱拟杆菌药代动力学进一步改善，半衰期↑莫西沙星12小时、加替沙星、吉米沙星6~8小时。组织分布广，组织穿透力强。2023/2/879喹诺酮类不良反应中枢神经系统：表现为抽搐、癫痫样光敏反应：司帕沙星（典型）关节损害与跟腱炎：培氟沙星心脏毒性:QT间期延长格帕沙星肝毒性:ALT/AST升高对血糖的影响：加替沙星2023/2/880糖肽类抗生素（Glycopeptides）主要品种万古霉素去甲万古霉素替考拉宁2023/2/881糖肽类抗生素特点对各种革兰阳性菌包括球菌和杆菌均具有强大的抗菌作用，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、链球菌和肠球菌对糖肽类非常敏感大多数革兰阴性菌耐药去甲万古霉素化学结构与万古霉素相似，抗菌作用略强于万古霉素2023/2/882糖肽类抗生素属快速杀菌剂，抑制细菌细胞壁的合成口服不吸收，分布广泛，迅速分布到各组织和体液中，脑膜炎时，可部分透过血脑屏障，脑脊液中浓度为血浓度的7~20%。主要以原型经肾脏排泄半衰期长，万古霉素6小时；替考拉宁77小时（首剂加倍），可每日一次单独静脉给药2023/2/883糖肽类抗生素万古霉素有耳肾毒性，一般不与氨基糖苷类合用替考拉宁耐受性较万古霉素更好替考拉宁结构与万古霉素有关，它对革兰阳性菌如葡萄球菌抗菌作用与万古霉素相似。对肠球菌略强，链球菌弱些替考拉宁对难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜杆菌、消化链球菌、JK棒状杆菌痤疮丙酸杆菌敏感2023/2/884糖肽类抗生素临床应用用于严重的革兰阳性菌感染：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌感染多种严重感染万古与去甲万古口服给药可用于治疗难辨梭菌引起的伪膜性肠炎替考拉宁可用于JK棒状杆菌、消化链球菌等感染2023/2/885其他类利奈唑胺细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位

治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染

2023/2/886硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、奥硝唑适用于各种厌氧菌感染：革兰阳性厌氧菌（消化球菌、消化链球菌、乳杆菌属）；脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌替硝唑对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝唑2023/2/887

抗真菌类抗生素抗深部真菌感染常用品种多烯类：两性霉素B及其脂质体三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）氟胞嘧啶2023/2/888抗真菌类抗生素两性霉素B迄今仍是抗真菌作用最强的药物。对深部真菌如念珠菌、新生隐球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有较好疗效缺点：毒性大，发冷、发热、发抖；肾损害、低钾血症和低镁血症；血栓性静脉炎等近年来两性霉素B脂质体明显降低了毒性氟胞嘧啶抗菌谱窄，念珠菌、隐球菌、着色芽生菌有效易耐药，常需与两性霉素B等合用毒性低2023/2/889抗真菌类抗生素氟康唑（三唑类）对念珠菌、隐球菌、球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、着色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药血浓度高，组织分布广，血浆蛋白结合率低11%。易透过血脑屏障，半衰期30小时耐受性良好，不良反应较少，胃肠道反应为主临床应用隐球菌性脑膜炎可选各种浅部和深部真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病等有效预防肿瘤、艾滋病的继发性真菌感染2023/2/890抗真菌类抗生素伊曲康唑抗菌谱比氟康唑更广，对白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉菌、着色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药口服吸收好，主要在肝脏代谢，半衰期30小时，耐受性良好，不良反应较少临床应用各种浅部和深部真菌感染用于艾滋病人的隐球菌性深部真菌感染的治疗预防中性粒细胞减少病人合并真菌感染2023/2/891伏立康唑

为广谱的三唑类抗真菌药，抗菌谱包括念珠菌属（含光滑念珠菌、克柔念珠菌）、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对毛菌等结合菌纲无活性。对侵袭性曲霉菌感染疗效优于两性霉素B。不良反应显著低于两性霉素B，用药后可出现短暂视觉障碍，但可自行消退。临床应用主要用于侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。治疗免疫缺陷患者中进行性的危及生命的感染。2023/2/892抗真菌类抗生素棘白菌素类：对隐球菌作用差卡泊芬净治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌，经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染半衰期长,主要经肝脏代谢,是广谱抗真菌药

卡泊芬净可增加细胞的通透性,因此有利于两性霉素B和唑类穿过细胞壁而作用于细胞膜疗效优于两性霉素B，故应用于念珠菌属与对两性霉素B曲霉菌属所致感染。2023/2/893抗真菌类抗生素米卡芬净为棘白菌素类抗真菌药能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分的合成。对深部真菌感染的曲霉菌属与念珠菌属有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌属有强效，对新生隐球菌无活力。临床用于曲霉菌和念珠菌引起的感染：真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。不良反应主要有肝、肾损害（急性肾衰）、休克、过敏样反应等。2023/2/894五、抗菌药物的不良反应（一）毒性反应

抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。2023/2/896肾毒性

大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；

SM>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；

RFP：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。2023/2/897神经精神系统

青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。

SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。2023/2/898肝毒性

对肝脏直接毒性刺激或过敏反应或影响酶的代谢无味红霉素肝毒性强

PEA、INH、RFP肝毒性药物2023/2/899血液系统阿莫西林RFP白细胞氨苄西林喹诺酮类减少SM两性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障碍性贫血

2023/2/8100胃肠道四环素类、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。2023/2/8101局部青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。2023/2/8102其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，

表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。2023/2/8103

（二）变态反应1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应，也可有III型血清样反应。IV型接触性皮炎。2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热。表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。常见：氟喹诺酮类、头孢菌素4.皮疹2023/2/8104

（三）二重感染

又称菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。常见致病菌为G-杆菌、真菌、葡萄球菌属。抗生素相关肠炎2023/2/8105（四）附加损害

指由抗菌药物治疗引起的微生物生态学损害及不良反应包括：筛选出耐药菌株筛选出真菌菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力DavidL.Paterson,CID2004:38(Suppl4):S341-5六、抗菌药物的相互作用常用抗菌药物相互作用表格2023/2/8107抗生素联合用药：1、增强作用2、相加作用3、无关作用4、拮抗作用2023/2/8108两种杀菌性抗生素联合使用时，产生增强/协同作用机会较多如青霉素+庆大霉素，为增强作用（青霉素抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉素抑制敏感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡）两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用如红霉素+氯霉素，红霉素+四环素，或四环素+氯霉素等，为相加作用（均通过抑制敏感细菌的蛋白质合成起作用，作用途径相同）2023/2/8109杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，多为无关作用或拮抗作用如青霉素+四环素/氯霉素等，为拮抗作用（青霉素是快速性杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用较强，而红霉素、四环素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，联用则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形中削减了红霉素/四环素/氯霉素的抑菌能力）2023/2/8110联合使用抗生素据临床药学工作者统计：约60%～70%的情况表现为无关作用或相加作用约20%～25%的情况表现为增强作用约10%～15%的情况表现为相互拮抗作用2023/2/8111不提倡联合使用抗生素：联合用药可增加不合理用药因素，反而降低疗效，且易产生毒副作用/耐药性。合并用药种类越多，引起的毒副作用、不良反应发生率就越高为此，凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时，尽量不使用第二种和第三种。只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染、或估计使用一种抗生素难以控制感染时，才考虑联合使用相应的抗生素2023/2/8112适合抗菌药物联合使用的疾病1、一种抗菌药不能控制的严重感染（败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）2、混合感染3、难治性感染4、二重感染5、需要长期使用抗菌药物而又要防止耐药菌株发生的疾病联合用药应适当减少各种药物的剂量

七、抗菌药物的合理用药2023/2/8114合理用药的“5R”RightpatientRightdrugRighttimeRightdoseRightroute2023/2/81151.抗菌药应用指征太松2.过度应用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用抗菌药物应用上存在的问题3.对药物及细菌了解不足抗菌活性、细菌耐药抗菌谱药代药效特征毒副反应4.利益驱使5.抗生素自由购买6.非人用药的广泛使用2023/2/8116选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。2023/2/8117国家基本药物制度的配套机制（三）（4）建立医疗机构基本药物配备和使用制度。政府举办的基层医疗机构将逐步全部配备和使用基本药物；其他各类医疗机构也都将按规定使用基本药物。卫生行政部门制订临床基本药物的应用指南和处方集，加强用药指导和监督管理。医疗卫生机构应按照诊疗指南和基本药物处方集进行治疗用药，医师开具处方和药师调配药品应符合诊疗指南和处方集的要求。逐步实现基本药物目录、基本药物处方集与诊疗指南制订与调整的协调统一，确保广大社会公众用药安全。（5）强化基本药物质量保障体系。加强基本药物质量监督管理，强化医药企业质量安全意识，明确企业是药品质量第一责任人，督促企业完善质量管理体系，建立基本药物质量考核评估制度，严格生产经营管理，2023/2/8118抗菌药物临床应用的管理一、抗菌药物实行分级管理：根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类进行分级管理。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。2023/2/8119管理与督查

1.根据《指导原则》结合本机构实际情况制定“抗菌药物临床应用实施细则”（简称“实施细则”），并将抗菌药物合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系。2.建立和完善药事管理专业委员会，并履行其职责，开展合理用药培训与教育，督导本机构临床合理用药工作；依据《指导原则》和“实施细则”，定期与不定期进行监督检查。2023/2/8120医院抗菌药物管理小组组成：感染科医师、外科医师、感染控制人员、药师、微生物人员、护士、管理人员功能：制定、修订抗生素应用指南，抗生素应用教育，抗生素应用检查，医院抗生素药物准备，医院抗生素政策，抗生素制药公司交流抗菌药物临床应用管理办法2023/2/8122第一章总则本办法所指抗菌药物，主要包括治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物，不包括各种病毒感染性疾病和寄生虫病的治疗药物。卫生部负责全国医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理，县级以上地方卫生行政部门负责本辖区医疗机构抗菌药物临床应用的监督管理。本办法适用于各级各类医疗机构。抗菌药物临床应用遵循“安全、有效、经济”的原则。抗菌药物应用实行分级管理。2023/2/8123第二章组织机构和职责组织机构和职责：医疗机构负责人是抗菌药物合理使用管理的第一责任人医疗机构应当建立抗菌药物管理工作制度和监督管理机制二级以上医院在药事管理与药物治疗学委会下设立抗菌药物管理工作组，由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染等部门负责人和具有高级专业职务任职资格的人员组成。其他医疗机构设立抗菌药物管理工作小组或指定专职技术人员，附则具体管理工作抗菌药物管理工作组职责（制定抗菌药物管理制度、供应目录等文件，监督实施，监测，定期分析评估，培训和宣传）2023/2/8124第三章抗菌药物临床应用管理加强购用管理，建立遴选和定期评估制度医疗机构由药学部门统一采购；优先选用《国家处方集》、《国家基本药物目录》、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的抗菌药物品种；对医疗机构购用抗菌药物品种数量进行限定：建立抗菌药物遴选和定期评估制度。2023/2/8125经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。非限制使用与非限制使用级抗菌药物相比较，该类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制级药物使用。限制使用1.具有明显或严重不良反应

2.需要加以保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物3.新上市不足五年的抗菌药物，其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物的；4.药品价格昂贵的抗菌药物特殊使用实行抗菌药物分级管理制度(抗菌药物管理目录由卫生部另行制定)第三章抗菌药物临床应用管理2023/2/8126第三章抗菌药物临床应用管理严格医师和药师资质管理二级以上医院对本机构医师和药师进行抗菌药物临床应用知识和规范化管理培训，经考核合格的授予相应的处方权和调剂资格；其他医疗机构执业医师、药师由设区的市级卫生行政部门组织相关培训、考核，经考核合格的，授予抗菌药物处方权或调剂资格（一）《药品管理法》、《执业医师法》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《中国国家处方集》等相关法律、法规、规章和规范性文件；（二）抗菌药物临床使用及管理制度；（三）抗菌药物临床应用指导原则；（四）细菌耐药与抗菌药物相互作用；（五）抗菌药物不良反应的防治。2023/2/8127严格医师和药师资质管理对不同级别医务人员使用不同级别抗菌药物资格进行限定中级以上专业技术职务任职资格-限制使用级高级专业技术职务任职资格-特殊使用级临床使用特殊使用级抗菌药物严格掌握用药指征。须经抗菌药物管理工作组认定的会诊人员会诊同意，门诊处方不得开具特殊使用级抗菌药物。特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有丰富抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科等副高级及以上技术职务任职资格的医师和抗感染专业临床药师担任。第三章抗菌药物临床应用管理

紧急情况下，医师可越级使用抗菌药物，处方量限于1天医疗机构应当严格控制门诊患者静脉输注使用抗菌药物比例2023/2/8128对全国抗菌药物临床应用和细菌耐药情况进行监测，开展抗菌药物临床应用质量管理与控制工作

分析本机构及临床各专业科室抗菌药物使用情况，评估抗菌药物使用适宜性。对使用的趋势进行分析研究，对不合理使用现象应当及时采取有效的干预措施

对本辖区医疗机构抗菌药物临床应用和细菌耐药情况进行监测，开展抗菌药物临床应用质量管理与控制工作卫生部省级卫生行政部门医疗机构第三章抗菌药物临床应用管理

建立抗菌药物临床应用和细菌耐药监测体系2023/2/8129建立抗菌药物临床应用和细菌耐药监测体系

<医疗机构>

外科手术预防使用抗菌药物应在术前三十分钟至两小时内给药清洁手术用药时间不应超过24小时

第三章抗菌药物临床应用管理2023/2/8130建立抗菌药物临床应用和细菌耐药监测体系细菌耐药率相应的措施超过30%及时将预警信息通报医务人员超过40%慎重经验用药超过50%参照药敏试验结果选用超过75%暂停临床应用，追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用

<医疗机构:定期发布细菌耐药信息，建立细菌预警机制，对接受抗菌药物治疗患者，微生物检验样本送检率不得低于30%>第三章抗菌药物临床应用管理2023/2/8131加大监督管理力度，严肃查处抗菌药物使用不合理情况县级以上卫生行政部门应当加强对本行政区域内机构抗菌药物临床应用情况的监督检查建立抗菌药物应用情况排名、公示和诫勉谈话制度

第四章监督管理卫生部、省级卫生行政部门和医疗机构分别对各省（自治区、直辖市）、医疗机构和医务人员抗菌药物使用量、使用率和使用强度等情况进行排序，并按照排序结果分别召集排名靠前的省级卫生行政部门负责人、医疗机构负责人和医师进行诫勉谈话对排名情况和相关数据进行公示。卫生行政部门应对将医疗机构抗菌药物临床应用情况纳入医疗机构负责人任用考核指标体系，并作为医疗机构定级、评审、评价的重要指标，考核不合格，视情对医疗机构做出降级、降等、评价不合格处理。2023/2/8132加大监督管理力度，严肃查处抗菌药物使用不合理情况

医疗机构有下列情形之一的，由县级以上卫生行政部门责令限期改正未建立抗菌药物管理组织机构和相应规章制度未执行抗菌药物分级管理、医师抗菌药物处方权限管理、未配备相关专业技术人员将抗菌药物购销、临床应用情况与个人或科室经济利益或奖金分配挂钩，或从中牟取不正当利益违反本办法相关规定造成严重后果的！第四章监督管理2023/2/8133抗菌药