抗菌素的临床应用马忠森课件

抗菌药物的临床应用抗感染治疗是一门科学和艺术病原微生物抗生素宿主病原微生物耐药机制常用抗菌药物抗感染治疗PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)

PISP(对青霉素低度敏感的肺炎链球菌)概念：PRSP：MIC≥2µg/mlPISP：MIC0.1—1.0µg/ml历史：1967澳大利亚，从支扩患者中首先分离出

1977，南非出现第一次PRSP流行

1990年以后，国外多数国家报道PRSP的发生机制：①改变抗生素的作用靶位-PBPs(PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b)②产生青霉素酶③细胞壁改变，药物难于渗入细菌体内MRSA（耐甲氧西林金葡菌）MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）MRCoNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）MRSA耐药机制：①高度耐药：产生新型PBP2，与药物亲和力下降

②低中度耐药：PBPs结构改变或青霉素酶的量增加

主要染色体介导亦有质粒介导MRSA耐药广泛：

青霉素类，红霉素类，林可霉素类，氯霉素类，庆大对头孢菌素类耐药率高达40%~70%作用：使β-内酰胺类抗生素β-内酰胺环水解，变成酸性衍生物而失去抗菌活性种类：超过30余种青霉素酶，TEM-，SHV-1、ROB-，NMC-A，

PER-1,AmpC,IMP-1,OXA-1等。产酶菌：G—菌：大肠杆菌、克雷伯、绿脓杆菌等厌氧菌：脆弱类杆菌等。β-内酰胺酶由质粒或染色体介导产生。β—内酰胺酶1983年在英、法、德发现能水解广谱抗生素的酶，至2000年2月已发现106种。产ESBLs菌：肺炎克雷伯SHV类大肠杆菌TEM类AmpC类产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等

ESBLs的传播途径质粒介导TEM、SHV类染色体介导AmpCSSBL=ESBL+质粒AmpC，仅碳青霉烯类有效。ESBLs（超广谱β—内酰胺酶）SSBL（超超广谱β—内酰胺酶）克雷伯菌属，大肠杆菌多见能水解青霉素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并氨曲南

-----(2001，NCCLS-美国国家实验室标准化委员会)上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦不要使用。

头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响

ESBLs多数可被克拉维酸抑制。关于ESBLs的临床要点概念：AmpC酶由AmpC基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶。产酶菌：肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，

G-菌弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单孢菌属、莫根菌属。耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂！其控制基因(AmpC基因)可突变为持续过量产酶株！近年质粒介导的产AmpC酶株增加选择药物：四代头孢、碳青酶烯类AmpC酶优势菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌、金葡菌易患宿主：支扩、DPB、CF、结石易生条件：各种导管、体内人工置入器（人工关节、瓣膜）等选择药物：14、15员环大环内酯抗生素、氟喹诺酮类、亚胺培南、哌拉西林Biofilm的几个临床要点间孔缩小，Biofilm——12%PBPs靶位结构改变——8%产生β—内酰胺酶——80%病原菌抗药途径病原微生物耐药机制常用抗菌药物

抗感染治疗一、青霉素类药物

繁殖期杀菌剂；作用于细胞壁；易被内酰胺酶水解灭活。耐酶青霉素类氨苄青霉素抗假单孢菌青霉素代表药物青霉素苯唑青霉素氨苄、羟氨苄替卡、哌拉西林抗菌谱窄窄广广耐酸不耐耐不耐酶不耐不不耐药或无效金葡菌铜绿假单孢菌表皮葡萄球菌克雷伯菌有特效Gr+球菌产PE金葡菌肠杆菌铜绿假单孢菌凝固酶阴性葡萄球菌

青霉素属繁殖期杀菌剂。与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用。较青霉素类优点：耐青霉素酶，对-内酰胺酶稳定，过敏反应发生率低、休克罕见。组织分布好，抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高。毒性低，能安全用于小儿、老人、孕妇及哺乳妇女二、头孢菌素类二、头孢菌素类抗菌活性和酶稳定性分类抗菌活性内酰胺酶稳定性对G+菌对G-菌金葡菌对G-杆菌菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++药物品种：头孢呋辛（cefuroxime西力欣、力复乐），头孢美唑（先锋美他醇），头孢克罗（希刻劳）；抗菌谱比第一代头孢广；对内酰胺酶极其稳定；肾毒性小；能顺利透过血脑屏障。第二代头孢菌素

品种 商品名抗肠杆菌抗绿脓杆菌耐酶 排泄 其他

头孢噻肟凯福隆＋＋＋＋＋ 耐 肾肝内代谢头孢哌酮先锋必 ＋＋ ＋＋＋不耐肝胆出血倾向难入CSF头孢曲松罗氏芬

++~+++

＋＋ 耐 肝胆 半衰期长

易入CSF头孢他啶复达欣 ＋＋＋＋＋＋＋耐 肾适用于免 凯福定疫缺陷者

第三代头孢菌素之间比较主要品种:头孢吡肟（cefepime,马斯平）头孢匹罗（cefpirome）。主要特点：对细菌细胞膜的穿透力更强对青霉素结合蛋白亲和力更强减少ß一内酰胺酶对其水解。抗菌谱：对G+菌--优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌--明显优于第三代头孢；

--可用于耐第三代头孢菌素的G-菌所致感染；

--对产ESBLs菌株所致感染疗效尚未确定。对厌氧菌及MRSA疗效不佳。第四代头孢菌素主要品种：拉氧头孢(moxalactam,latamoxef,噻玛灵)

氟氧头孢（flomoxef氟玛灵）。主要特点：均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，对各种厌氧菌具强大的抗菌作用，对ß一内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液，拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血，氟氧头孢未见出血倾向的不良反应。氧头孢烯类主要品种：氨曲南（君刻单）抗菌谱窄：对G-需氧菌（大肠杆菌、克雷伯菌、沙雷氏菌

铜绿假单孢菌）有效；对G+需氧菌和厌氧菌无效；对酶稳定；可透过血脑屏障；分子量小，抗原性弱，易过敏者可选用该品。三、单环菌素类

对不同类酶的活性

ABCD克拉维酸

++--不定

舒巴坦

+-+/-不定

三唑巴坦

++-+/-不定

A：包括BPBs、ESBLs、羧苄西林水解酶、B：为金属β-内酰胺酶、C：染色体酶D：氯唑西林水解酶酶抑制剂对β-内酰胺酶的活力酶抑制剂

氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林－舒巴坦

－克拉维酸

－克拉维酸

－舒巴坦－他唑巴坦

商品名

优力新

氨美汀

特美汀

舒普深

特治兴

肠杆菌科++ ++ ++~++++++++~+++ 绿脓、沙雷菌

-- -- ++~++++++++~+++ 不动杆菌

++----++--

嗜麦芽窄食单孢菌

-- -- +++-- -- 中枢感染

+-- -- --+

各种酶抑制剂复方制剂的比较

头霉素四代头孢碳青霉烯类酶抑制剂ESBLs

敏耐敏部分敏感AmpC

耐敏敏耐

ESBLs和AmpC酶耐药比较主要药物：阿齐霉素（azithromycin），红霉素，克拉霉素〔clarithromycin〕琥乙红霉素，罗红霉素(roxithromycin）作用机制：细菌50S核糖体亚单位，抑制蛋白合成，快效抑菌剂。抗菌谱：支原体、衣原体、包柔螺旋体等；军团菌；弓形体；对革兰阳性菌某些革兰阴性菌如流感杆菌、淋球菌等；厌氧球菌、脆弱类杆菌等；特点：口服吸收好；组织内浓度高；消除半衰期较长。五、大环内酯类作用机制：抑制细菌拓扑异构酶，属杀菌剂化学合成抗菌药，其化学结构与抗生素不同。主要特点：抗菌谱广，各种革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌不动杆菌等。衣原体、支原体、结核杆菌及非典型分支杆菌、麻风杆菌等革兰阳性菌、耐药革兰阴性菌感染。组织分布好，可透入脑脊液，以环丙沙星与氧氟沙星的抗菌作用为突出。六、氟喹诺酮类六、氟喹诺酮类不良反应胃肠道反应中枢神经反应光敏反应影响软骨发育不宜与茶碱类、咖啡因和法华令合用不宜与制酸药同用。药物：万古霉素（Vancomycin,稳可信)

去甲万古霉素(Norvancomycin，万迅）作用机制：抑制细菌细胞壁蛋白合成及胞浆中RNA合成，快效杀菌剂。特点：抗菌谱窄，抗菌活性强，肾毒性明显；

G+菌有效--耐甲氧西林金葡菌（MRSA）及表葡菌（MRSE

肠球菌属几乎无耐药菌株（国外有耐Van肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）。

G-菌对其耐药七、多肽类八、氨基糖苷类药物：链霉素卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等，阿米卡星（amikacin）对钝化酶较稳定奈替米星（netilmicin）依替米星（etimicin）异帕米星，（isepamicin）。作用机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白合成破坏细菌细胞膜的完整性，静止期杀菌剂。八、氨基糖苷类特点抗菌谱：广，多数需氧G-杆菌结核分支杆菌及其它分支杆菌产青霉素酶的金葡菌和表皮葡萄球菌对MRSA和MRSE无效链球菌属（肺炎球菌）对其耐药与内酰胺类抗生素联合有协同作用主要副作用：耳、肾毒性神经-肌肉接头阻滞作用

九、林可霉素类药物：林可霉素（洁霉素），克林霉素（特丽仙）作用机制：细菌核糖体50S亚基，抑制肽链的延长，影响DNA和蛋白合成。特点：抗菌谱比红霉素窄，G--杆菌对其耐药，对各种厌氧菌活性强。用药后机体骨髓组织中浓度高，难以透过血脑屏障可透过胎盘、渗入乳汁。九、磷霉素作用机制：阻断细菌细胞壁的早期合成，繁殖期快速杀菌剂。抗菌谱：强活性：葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属、沙雷菌属一定活性：铜绿假单孢菌、变形杆菌属、产气杆菌、肺炎球菌等药物协同作用：β-内酰胺酶类，氨基糖苷类，万古霉素。其它：分子量小，与血浆蛋白不结合，组织、体液、骨髓脑脊液浓度高。十、抗厌氧菌类药物：甲硝唑（灭滴灵）替硝唑奥硝唑作用：抗厌氧菌杀原虫禁忌症：致突变，孕妇及哺如期妇女不用；活动性中枢系统疾病。两性霉素Ｂ：对深部真菌感染疗效确切。肾、中枢神经等多种突出的毒性反应两性霉素脂质体肾毒性明显降低。氟康唑：抗真菌谱广，（大扶康）口服吸收迅速而完全，血药浓度高，蛋白结合率低，组织分布好，可透过血脑屏障。不良反应主要为消化道反应，转氨酶一过性增高等。主要用于各种深部真菌感染。伊曲康唑：抗真菌谱广。

十一、抗真菌药念珠菌大扶康曲菌、毛霉菌新型隐球菌组织胞浆菌放线菌大剂量青霉素奴卡菌磺胺大扶康—并非治疗真菌的万能药二性B十一、几种新抗病毒药物特点和应用阿昔洛韦：单纯疱疹病毒带状疱疹病毒更昔洛韦：巨细胞病毒（CMV）在脏器移植、爱滋病等免疫缺陷宿主易于发生。拉米夫定（贺普丁）：抑制乙肝病毒复制，尤其适用于干扰素疗效不佳和肝移植后复发；齐多夫定（叠氮胸甙）：与贺普丁联合应用治疗HIV感染病原微生物耐药机制常用抗菌药物抗感染治疗病原微生物感染的经验判断——感染部位1、皮肤感染

—G+球菌多见如葡萄球菌、链球菌烧伤—绿脓杆菌

2、口腔感染厌氧菌、G+球菌、

3、外阴部、泌尿生殖系统感染

G

–杆菌、厌氧菌多见、G+球菌少见

4、肝胆系统感染厌氧菌、大肠杆菌多见

5、胃肠道感染食物中毒常见沙雷菌属、G

–杆菌多见6、呼吸道及胸腔感染上呼吸道：感染顺序：病毒、支原体、细菌

G+球菌多见，G-

–杆菌菌少见、厌氧菌更少见，真菌见于年老体弱、大量应用抗生素、激素及免疫抑制剂下呼吸道：革兰阳性菌 革兰阴性菌球菌 肺炎链球菌、化脓性链球菌、卡他布兰汉菌粪肠球菌、屎肠球菌、 表皮葡菌、金葡菌杆菌TB菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷菌炭疽杆菌 变形肠杆菌属、绿脓杆菌军团菌、不动杆菌、

其他 支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌 7、腹腔感染致病菌来源于内部的正常菌群。

包括脆弱拟杆菌梭状芽孢杆菌双歧杆菌、大肠杆菌等。

总体住院病人背景医院获得性感染（HAP）病原排序（国内、外）革兰阴性菌65～75%

革兰阳性菌35～25%

铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌金葡菌、链球菌、肠球菌社区获得性感染（CAP）病原排序（国内外）革兰阳性菌55～70%

革兰阴性菌45～30%病原微生物感染的经验判断——感染场所

社区获得性肺炎病原排序1、青壮年、无基础病：肺炎链球菌、肺炎支原体、衣原体、流感嗜血杆菌2、老年人有基础病：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌需氧革兰阴性杆菌，3、重症患者：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌病原微生物感染的经验判断——感染场所医院获得性感染病原排序（国外）

ICU背景

金葡菌 31.7%铜绿假单胞菌 29.8%真菌14.0%不动杆菌属 9.9%大肠埃西氏杆菌6.8%肠球菌5.4%

（西欧17国，1996）

病原微生物感染的经验判断——感染场所

医院获得性感染病原排序（国外）呼吸机相关性肺炎（VAP） 革兰阴性杆菌70—75%

金葡菌20—33%

混合感染40%

（综合Fagon.Torres等人90年代资料）病原微生物感染的经验判断——感染场所医院获得性感染病原排序（国内）

呼吸病房综合背景铜绿假单胞菌肺炎克雷白杆菌不动杆菌其他假单胞菌卡他不兰汉

VAP

铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌大肠埃希氏菌病原微生物感染的经验判断——感染场所医院获得性感染估计的致病菌及影响因素绿脓杆菌 使用多种抗生素，大量激素，长期机械通气，气管切开 慢性肺病营养低下者。金葡菌 昏迷、糖尿病、外伤、肾衰、近期流感真菌 长期、多种抗生素，大量激素者。厌氧菌 有误吸因素，近期作胸腹手术者。（Niedermen，1996）病原微生物感染的经验判断——感染场所感染性疾病的经验治疗——厌氧菌感染膈以上：青霉素膈以下：脆弱类杆菌多见甲硝唑首选林可霉素头孢西丁派拉西林

部位感染性疾病的经验治疗——军团菌感染

大环内酯类氟喹诺酮类利福平感染性疾病的经验治疗——PISP、PRSP感染PISP：新青霉素头孢呋辛头孢三嗪PRSP：万古霉素泰能头孢噻肟+磷霉素感染性疾病的经验治疗——MRSA感染肽类：万古霉素或去甲万古霉素

+

利福平氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素林可霉素感染性疾病的经验治疗——绿脓杆菌感染药物：哌拉西林头孢哌酮头孢他啶泰能、美平特美玎舒普深特治兴氨基糖苷类氟喹诺酮类方案：哌拉西林+阿米卡星三代头孢+阿米卡星泰能+阿米卡星氨曲南+阿米卡星氨曲南+四代头孢感染性疾病的经验治疗——