生物制品质量管理与控制-备课9

第九章生物制品质量管理和控制1兽医生物制品是一类特殊的药品！它除用于临床治疗和诊断以外还可用于预防疾病2质量好的制品→增强机体的免疫力，预防疾病质量差的制品→不但不能保障健康，还可能带来灾难！如：发生散毒或发生异常接种反应等3一、药品生产管理与质量检验准则为促进我国生物制品质量的提高，必须遵守药品生产管理与质量检验的GMP准则。什么是GMP？45GMPGoodManufacturePractice中文译为《药品生产质量规范》6是对兽医生物制品生产的全面质量管理涉及工厂环境、厂区、车间、控制区、洁净区、原材料采购、生产过程管理、质量检验、清洁卫生、组织机构与人员、技术文件、产品销售和用户服务等一系列影响产品质量的环节所作的具体规定，以保证产品的安全性。7GMP的由来GMP是从药品生产中获取经验教训的总结。人类在经历了多次药物灾难，特别是20世纪最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制定严格监督的法律。在此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药品化妆品法》。8美国于1963年首先颁布了GMP是世界上最早的一部GMP，在经过数次修订后，成为至今较为完善、内容详细、标准最高的GMP。91969年WHO也颁发了GMP并受到许多国家和组织的重视经过3次修改，成为一部较全面的GMP10目前

世界上已有100多个国家和地区实施了GMP或准备实施GMP。11为什么要进行GMP认证？12GMP的诞生是制药工业史上的一块里程碑它标志着对制药业全面质量管理的开始。实施GMP认证是国家对企业监督检查的一种手段，是药品监督管理工作的重要内容。131、实施GMP管理对传统管理体系提出了挑战淘汰落后的管理办法，强化符合GMP要求的管理，是企业发展的必由之路。一些不适应GMP管理要求的做法必然会退出历史舞台。142、国家法规使得GMP认证工作已经由被动的行为，变为企业自身发展的需求。随着国家药品监督管理局的成立，颁布了《药品生产质量管理规范》、《药品GMP认证管理办法》、《药品GMP认证工作程序》等有关法规，以及执行在新药审批、药品生产许可证的换发、药品的定价等倾斜性政策。153、能否取得GMP认证是进入药业的前提条件我国已经采取药品GMPGMP认证与生产许可证相结合的办法，只有通过了药品GMPGMP认证的制药企业，政府才发给许可证。164、GMP给法定标准提供一个广泛、实际的解释从而使药品生产企业能在法律范围内经营管理。5、GMP认证为企业管理提供一种办法，使任何一种药品都能按照一套标准生产从而可以消除生产上的不良习惯，使药品质量得以保证。176、GMP是制药企业进行国际贸易时，关于药品质量的共同语言和统一标准企业要与国际接轨，就必须实施GMP，符，合社会质量管理国际化、标准化、动态管理的发展趋势，才能经得起入世浪潮的冲击。187、实施GMP是制药企业的根本出路国际竞争日益激烈，大部分市场份额被少数的跨国制药公司控制。实施GMP，提高产品质量，增强服务观念，是市场经济条件下中小型企业的立足之本，发展之源。19制订和实施GMP的意义？20保护消费者的利益，保证用药安全有效；2.保护企业，使企业有法可依、有章可循；3.实施GMP是制药行业的责任，也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要（未通过GMP认证→就会被拒之于国际贸易的技术壁垒之外）。21GMP与ISO9000有何区别?22GMP是国际药品生产质量管理的通用准则；ISO9000是由国际标准化组织(ISO,InternationalOrganizationforStandardizationOrganization)颁布的关于质量管理和质量保证的标准体系。2.GMP具有区域性，多数由各国结合本国国情制定本国GMP，仅适用于药品生产行业；ISO9000是国际性的质量体系，不仅适用于生产行业，也适用于服务、经营、金融等行业，因而更具广泛性。233.GMP是专用性、强制性标准，在绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，它的实施具有强制性，其所规定内容不得增删。ISO9000的推进、贯彻、实施是建立在企业自愿基础之上，可进行选择、删除或补充某些要素。24第二节我国动物生物制品监察制度25一、生物制品管理体系机构：中国兽医药品监察所职能：A、负责生物制品监督检查和仲裁。B、检验用标准品、参照品，生产和检验的菌毒种。C、对生物制品成品

的检验和判定。263、文件：1952年公布了《兽医生物制品制造及检验规程》。2002年3月，发布了兽药GMP规范《兽药生产质量管理规范》。由管理机构，管理职能和管理文件，三项形成了生物制品管理体系。27二、菌毒种的管理菌种、毒种和虫种分三批管理：A、原种由研究单位和中国兽药监察所管；B、基础种由中检所或委托单位管；C、生产种由企业自己保管和传代，记录。28保管要做到：

A、严格登记制度，由档案，单位介绍信和公章。

B、寄发菌毒种必须装入金属筒密封邮寄。

C、烈性菌毒种需专人来领取，经农业部批准。29

三、防止散毒的原则和措施生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。

措施有：厂址选择，厂房布置和厂内隔离区，污水污物处理方法，野生动物防范，生产程序和人员素质。30

四、新生物制品制造及进口生物制品管理

新生物制品生产要报5项材料：

A:菌种情况；B:免疫原性；

C:生产检验步骤；

D:免疫期；

E:田间试验数据。5项都需报中检所。31

进口生物制品，必须有进口兽药登记许可证，注册审批程序有：资料申请—农业部药政处预审—评审委员会初审—中监所质量复核及临床试验—新兽药审评委员会审议—农业部审批—颁发《进口兽药登记许可证》。仅科学实验，农业部审批就可以，不需要注册。32第三节兽医生物制品质量检验程序及方法33质量检查范围：（1）生产的菌（毒、虫）种和原材料；（2）半成品的检验；（3）成品的检验。34质量检验内容：

物理性状检验、无菌或纯粹检验、支原体检验、鉴别检验、活菌计数或病毒含量测定、安全检验、外源病原体检验、效力检验（效价或特异性检验）、剩余水分检验、真空度测定或灭活剂的检查等。35一、抽样：要有代表性。兽药按灭活菌苗及血清批量在500L以下每批抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L以上抽15瓶。

同批冻干制品分几个柜冻干者，应以柜为单位，每柜抽样5瓶。

诊断液每批抽5瓶。效力检验，同批疫苗分为若干组分装时应逐组随机抽样检查。36二、无菌和纯粹检验（一）检验用培养基不同产品所用的培养基和检验方法不同选择最适宜于各种易污染细菌生长而对活菌制品细菌不适合生长的培养基。禽类生物制品中的沙门氏菌的检验，按规定必须使用SS琼脂培养基或麦康凯琼脂培养基。37凡含有防腐剂、灭活剂或抗生素的产品必须用小瓶或大管培养基稀释后再移植培养。含有抗生素的冻干产品应稀释10倍后进行培养检验。在厌氧菌检验时，有些菌生长较缓慢，有些则形成芽孢时间较长，须适当延长培养时间。（二）检验注意事项38（三）判定结果每批抽检的样品（除允许含有一定数量非病原菌外），应全部无菌或纯粹生长如发现个别瓶有杂菌或结果可疑时，可重检原瓶（如为安瓶或冻干制品，可重抽样品）如无菌或无杂菌生长，可作无菌或纯粹通过如有杂菌，可抽取加倍数量的样品重检如仍有杂菌，则作为污染杂菌处理39制品污染需氧性细菌时，制品无菌检验培养

物稀释后皮下注射小鼠。制品污染厌氧性细菌时，制品无菌检验培养

物稀释后皮下注射豚鼠。三、污染杂菌病原性鉴定及计数（一）污染菌病原性鉴定40如发现制品同时污染需氧和厌氧性细菌，则同时注射小鼠和豚鼠。判定：小鼠和豚鼠都应健活；如有死亡或局部化脓坏死，证明有病原菌时，该批制品应废弃。41四、安全检验（一）安全检验的内容

外源性病原的检查：如动物带毒，组织带毒等。

杀菌、灭活或脱毒状况检查：用适宜本菌生长的培养基和培养方法及对原毒敏感动物。残余毒检验:如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。对胚胎的影响：猪瘟病毒影响胎儿。42残余毒力或毒性物质检验:残余毒力：是指生产这类制品的菌（毒）种，本身是减毒株或弱毒株，允许有轻微毒力的存在，能在接种的体内表现出来。如无毒炭疽芽孢菌苗的毒力标准允许小鼠、家兔和豚鼠在注射局部发生水肿，但家兔不得死亡，豚鼠可死亡1/2，小鼠可全部死亡。43毒性物质：主要是对灭活菌苗或类毒素制品，这类制品虽经杀菌或脱毒，仅具有抗原性。但其本身的某些成分，当接种一定量时，可对机体产生有害反应，即毒性反应。检查对胚胎的致畸和致死毒性：通常用妊娠早期同龄、同源动物进行。44（二）安全检验的要点

实验动物：选敏感和等级动物。如猪丹毒菌以鸽子

和10日龄小鼠最敏感；来杭鸡对鸡新城疫病毒特

别敏感。剂量：要大于免疫剂量5—10倍。必要时还要用同

源动物进行复检。45（三）安全检验结果判断1、在安全检验期内，如发生经剖检证明非产品所致者，应作重检；如检查结果可疑而难以下结论时，应以加倍动物进行重检。2、凡对规定要用多种动物作安全检验的产品，应以全部动物安全为合格。3、在用小动物检验不合格时，有的产品规定可用同源的动物重检，但若用同源动物检验不合格者，不允许再用小动物重检。46四、效力检验：（一）检验内容：

免疫原性：免疫原性决定疫苗的免疫力。

免疫产生期与持续期：决定免疫效果和接种次数。热稳定性：决定保质期。抗原量的测定：决定最小免疫剂量，用半数保护量（PD50）或半数免疫量（ImD50）表示。47（二）检验方法

1、动物保护力试验—最常用的检验方法功毒时，均应设立同品种和同来源的同批动物作对照组，并必须在特设的隔离强毒动物舍内进行。

定量免疫定量攻毒

变量免疫定量攻毒

定量免疫变量攻毒

血清免疫抗体的测定482、活菌计数和病毒量测定—主要用于活疫苗的检验活菌计数：病毒量测定:3、血清学实验--测定不同疫苗的抗体效价49五、物理性状检验

（一）液体疫苗与诊断液：检查封口，装量，标签，沉淀等。

（二）血清制品：各种血清制品应是微带乳光的橙黄色或茶色液体，不可有絮

块、异物或浑浊，若有少量沉

淀，稍加振摇即变成均匀的浑

浊状。50（三）冻干疫苗：应为海绵状疏松物，呈微白、微黄或微红色，无异物或干缩现象，安瓶口无裂缝及烧焦物。加水或稀释液后，常温下应在5min内即溶解成均匀一致的混悬液。51六、真空度检验高频火花真空测定器检查，颜色是紫色、蓝紫色白色或粉红色合格。52七、残