现代新药研发的思考教程文件

现代新药研发的思考一、研发特点发现、评价、注册、上市全过程多人才多学科多部门参与的复杂的系统工程人类健康是永恒话题研发新药是永不停止的一、研发特点采用高新技术高级人才参与高效学术团队高额资金投入研发周期很长存在很大风险成功回报巨大2007年全球年销售额40亿美元以上药品

药名公司销售额药名公司销售额Liptor辉瑞135Diovan诺华50(阿托伐他汀钙片)（缬沙坦）Plavix赛诺菲－安万特73Zyprexal礼来50(氯吡格雷)施贵宝

(奥氮平)Nexium阿斯利康

72MabThera/Ritusau

罗氏49(埃索美拉唑)(利妥昔单抗)Advir葛兰素史克71Seroquel阿斯利康46(舒利迭)(喹硫平)2007年全球年销售额40亿美元以上药品

药名公司销售额药名公司销售额Singulair默克45Remicade强生先灵葆雅

63(孟鲁思特)(英利昔单抗)Aranesp安进44Enbrel惠氏安进53(阿法达贝泊汀)依那西普）Herceptin罗氏43(赫赛汀)※还有10～40亿的药品41个2007年全球制药企业销售60亿美元以上名单（一）企业名称国家销售额企业名称国家销售额辉瑞美451葛兰素史克英392赛诺菲安万特法374诺华瑞士295阿斯利康英257强生美233默克美226罗氏瑞士169惠氏美157礼来美148百时美施贵宝美139拜耳德98.72007年全球制药企业销售60亿美元以上名单（二）企业名称国家销售额企业名称国家销售额雅培美124安进美139勃林格殷格翰德109先灵葆雅美85.6武田制药日86.8基因泰克美76.4诺和诺德丹麦68.5安斯泰来日70.9第一三共株式会社日68全球主要制药公司R＆D投入比较（一）公司名R&D（亿美元）20062007占销售比重（％）20062007辉瑞768115.718葛兰素史克736414.916.3赛诺菲安万特666515.517.4诺华436418.925阿斯利康395114.719.8强生715313.422.8默克484921.121.7罗氏－67－39.6全球主要制药公司R＆D投入比较（二）公司名R&D（亿美元）20062007占销售比重（％）20062007惠氏313115.319.1礼来31352023.7百时美施贵宝313317.123.7拜耳—38—38.4雅培43251920安进293220.724.5勃林格殷格翰先灵葆雅—222429—20.72224.5全球主要制药公司R＆D投入比较（三）公司名R&D（亿美元）20062007占销售比重（％）20062007武田制药－16－18.4基因泰克－24－31.5诺和诺德－12－17.5安斯泰来－14－19.7第一三共株式会社－15－22印度－－－9.7中国－－－1.02世界十大药业巨头拳头产品一览表(一)药业名通用名用途辉瑞阿伐他汀降血脂氨氯地平抗高血压塞来考昔抗关节药普瑞巴林神经性疼痛和癫痫治疗药西地那非勃起功能障碍Chantix戒烟药强生英利昔单抗抗关节炎和节段性肠炎利培酮安定药利培酮长效针剂安定药EPO抗贫血药托吡酯癫痫及偏头痛世界十大药业巨头拳头产品一览表(二)药业名通用名用途赛诺菲-安万特酒石酸唑吡坦睡眠障碍治疗药依诺肝素血液病治疗药氯吡格雷抗凝药甘精胰岛素糖尿病治疗药多西他赛泰索帝抗肿瘤药奥沙利铂结直肠癌治疗药诺华缬沙坦抗高血压药伊马替尼格列卫白血病治疗药尼洛替尼抗肿瘤药唑来膦酸骨质疏松症治疗药世界十大药业巨头拳头产品一览表(三)药业名通用名用途罗氏磷酸奥塞米韦达菲禽流感疫苗利妥昔单抗抗肿瘤药曲妥珠单抗赫赛汀乳癌治疗药贝伐单抗直肠癌治疗药葛兰素史克舒利迭治疗哮喘氟替卡松/美沙特罗复方制剂抗哮喘药拉莫三嗪拉米克妥抗癫痫安非他酮抗抑郁药伐昔洛韦万乃洛韦抗病毒药

世界十大药业巨头拳头产品一览表(四)药业名通用名用途阿斯利康埃索美拉唑耐信抗溃疡药喹硫平精神分裂症治疗药罗苏伐他汀降胆固醇药布地奈德/福莫特罗复方制剂平喘药默克辛伐他汀/依折麦布复方片降血脂孟鲁司特过敏性哮喘治疗药氯沙坦抗高血压药氯沙坦钾/氢氯噻嗪复方制剂抗高血压药阿仑磷酸钠骨质疏松症治疗药Gardasil宫颈癌疫苗磷酸西他列汀Ⅱ型糖尿病Ⅱ世界十大药业巨头拳头产品一览表(五)药业名通用名用途雅培阿达布单抗类风湿性关节炎双丙戊酸钠抗癫痫药洛匹那韦/利托那韦复方制剂艾滋病治疗药非诺贝特降血脂惠氏泮托拉唑质子泵抑制剂文拉法新抗抑郁药肺炎多价疫苗肺炎依那西普Enbrel类风湿性关节炎结合雌激素复方结合雌激素甲羟孕酮片激素替代治疗﹛世界十大药业巨头拳头产品一览表(六)结论抗肿瘤药12个心血管药10个内分泌药10个神经系统药10个消化、呼吸系统药物7个全球医药市场分布情况(％)北美45.9欧洲31.1日本9.4亚洲非洲8.8拉丁美洲4.8总金额6430亿元全球新药研发数量分布(％)美国30～35欧洲25～30日本20～25其他15～20二、存在问题（一）创新体制不完善药厂利润下降研发投入不足研发主体错位研发心态浮躁研发资源浪费研发人才缺乏二、存在问题（二）具体研发问题更多选题立项不经论证选题“道听途说”“一拍脑袋”上立项“投机移植”研究简单粗糙资料“克隆文章”临床“公关医生”注册“贿赂官员”

结果一塌糊涂二、存在问题（三）立题说不清楚答辩支支吾吾工艺重复不出临床疗效不肯定肯定不批只能抛弃资料问题百出质量无法复核药效可疑安全不保毒性反应常发生三年五载白白浪费三、必备条件（一）人才老板学术团队钱财足量分批保障理财精细重在质量管才协调科学管理三、必备条件（二）四“才”皆才人才关键技术总监项目经理选题立项计划制调基础研究中试放大临床试验注册申报生产上市销售监测全程掌控实在重要三、必备条件（三）基本素质要求很高知识面广医药临床法规市场生产技术科研管理沟通协调人格魅力不可缺少这种全才哪里去找要搞新药尽力找到

主攻方向明确研发队伍雄厚自身特点明显资金支撑充足智力转化资本坚韧不拔奋斗知识产权保护创新研发为主成功企业的共同特点（一）

组建高效团队建立决策机制明确研发目标有效掌控全程寻找可靠合作搞准经费预试充分沟通协调考核标准可行动态风险监控实现研发成效成功企业的共同特点（二）四、总体思路自主创新仿创并举仿中有创坚持特色发挥优势抓住重点创新概念拓宽研发全程有创研发思路人有我创人无我有结构改造工艺革新剂型改进机制不同新的靶点新的模型治法不同配伍科学增加病种采用新技术研究新方法新技术举例合成新技术手性拆分和不对称合成技术计算机辅助设计（三维结构模拟分子合成）组合化学技术按一定程序将一些基本的小分子片段（或称构造块）系统地进行组装得到大量的新化合物

研究微生物的基因序列、生物合成基因簇和功能基团，通过基因敲除或插入对生物合成基因改造以获得大量新的先导化合物组合生物合成技术天然活性成分提取、分离、精制、鉴定新技术建立数据库

超临界萃取半仿生提取超声提取加压逆流提取旋流提取酶法等大孔树脂法膜分离浓缩技术超液法絮凝沉淀法高速离心法HPLCGCLC-MS-MSGC-MS高效毛细管电泳DNA分子遗传标注技术等提取分离鉴定中药研制新技术

药理筛选新技术（一）利用自动操作系统和信号检测、信息处理设备，在分子或细胞水平上对大量化合物进行活性筛选的技术，以寻找特定靶点的激动剂或抑制剂。高通量筛选HTS药理筛选新技术（二）

利用具有高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上检测细胞形态和功能变化的各种指标的筛选技术。能在保持细胞结构和功能完整性的前提下同时检测样本对细胞形态和功能的影响，确定其生物活性和潜在毒性。如对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径和信号转导等的影响。高内涵筛选HCS毒性筛选新技术早期毒性筛选基因组学蛋白质组学代谢物组学体外毒性筛选早期药代研究ADME口服速释剂中的速释技术口服缓、控释剂中的脉冲定时给药技术复方或长效缓控释制剂的制备技术吸入剂中的大分子给药技术精确计量的吸入装置技术新的药物输送技术（DDS）制剂研究新技术（一）长效微球的控制释药技术微型乳剂的制备及稳定化技术脂质体的包封和稳定化技术纳米技术、微针技术、无针注射技术超声、电穿和离子导入等技术靶向给药技术制剂研究新技术（二）细胞表达的大规模高效培养技术尤其是自动化大规模哺乳动物细胞高效培养技术固定化悬浮无血清高密度和长期灌流培养技术生物技术药物生产工艺新技术

（发酵平台技术）

规模化制备和纯化技术千克级重组蛋白百克级小分子多肽蛋白复性技术基因治疗产品人源化抗体技术高效表达载体技术生物技术药物的修饰技术PEG、糖基、氨基酸和脂类修饰等五、基本做法瞄准市场明确方向心脏病癌症脑血管病下呼吸道感染结核病慢性支气管阻塞腹泻痢疾艾滋病乙肝WHO提出人类10大疾病死亡次序我国城乡居民疾病死亡次序（2005）城市：肿瘤脑血管疾病心脏病呼吸系统疾病损伤和中毒乡村：呼吸系统疾病脑血管疾病肿瘤心脏病损伤和中毒消化系统疾病抗感染（以抗病毒是热点）心血管系统神经系统抗肿瘤糖尿病骨质疏松类风湿关节炎消化系统国外新药研发主要方向抗感染（抗病毒）心脑血管系统神经系统抗肿瘤糖尿病风湿性关节炎免疫调节前列增生应选择市场需求最迫切和/或最大量的品种我国新药研发重点方向选题立项治病明确科学论证必需进行熟韵办法分清类别对号入座基础研究遵循原则精心设计科学规范全面周到突出重点

严格实施遵循4P抓紧抓好科学总结研究规范实事求是申报资料科学规范完整详细原始资料真实完整清楚规范申报答辩反复演练学术沟通不卑不亢沉着自信定会成功六、关键部分立题依据充分有特色全面追踪掌握文献剂型的合理性临床的必需性论证正反意见都要听科学分析再决断明确课题负责人业务能力强综合素质高协作合作伙伴可信又可靠行家牵头素质太重要科研合同责权利明确基础研究扎扎实实遵循技术指导原则具体药物具体分析药学研究是基础基础不牢大楼要倒工艺成形质控可行剂型确定制剂稳定药效研究是前提没有药效进行不了量效清楚时效分明模型可靠对照全面统计正确机制阐明结果可信毒性研究是核心安全没保证临床不敢用量毒分明反应清楚性质肯定敏感指标确定靶器官指明安全有保障临床研究是关键临床有效开发成功病种明确确实有效不良反应轻而少比较研究太重要否则通过就难了药学的比较研究

原料药标准品制剂处方不同工艺药效学比较研究

各种对照要齐全体内体外不同途径不同动物模型对照空白对照阳性对照

剂型对照量-效关系时-效差别药代的比较研究

不同剂型相同药物不同动物三个剂量方法学确证准确度精密度特异性灵敏度重现性稳定性回收率标准曲线毒性的比较研究

不同途径不同动物不同剂量不同时间类同药物不同剂型不同指标不同器官研究结果仔细推敲去伪