临床前药学研究

第四节临床候选药物的探讨与开发徐文方教授13章新药设计与开发新药从发觉到上市的过程及所须要的大致时间…一、临床前体内外药效学评价有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必需及早完成的工作。药效的评价应当在从生物试验到临床试验的全部阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验确定的，但未经临床前药理学评价的物质不能干脆用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及平安性、伦理道德与人权的问题。药效学试验也是新药的药理探讨的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较探讨；也可能意外的发觉创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评比新药，另一方面是发觉新药。1．药效学探讨的内容：新药的药效学探讨是探讨药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。2．药效学探讨的目的药效学探讨的目的：①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效②确定新药的作用强度③阐明新药的作用部位和机制④发觉预期用于临床以外的广泛药理作用。从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效平安剂量和给药途径，为新药申报供应牢靠的试验依据及促进新药的开发。3．药效学评价试验设计药效探讨的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必需有整体试验或动物模型试验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围试验应用不同形式的比照（如溶剂比照、阳性药比照）给药途径应与临床用药途径一样。试验设计要求如下：试验设计原则：重复、随机、比照试验方法和试验动物选择体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果推断更干脆，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被探讨对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调整，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。体内试验：反映的药效结果牢靠性大，与临床实际治疗应用比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。在动物体内试验中，动物选择是否得当，干脆关系着试验的成功和质量凹凸。4．药效学评价分析药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变更是否随时间变更，剂量变更是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。药效评价的定量分析方法：量-效关系分析时-效关系分析构-效关系分析时-量关系分析药-靶关系分析5．新药作用机制的探讨药物作用机制的探讨不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的探讨都提得比较笼统，但是假如作用机制不清晰，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。当发觉新药作用于新作用机制时一方面，尽快开展全面的药效学，平安性和临床评价以期早日成功另一方面，发觉此新作用机制的苗头时，应当尽早收集类似化合物进行综合评比，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以淘汰的候选药物中发觉其新的疗效。二、临床前平安性评价平安性探讨始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床平安性探讨纳入新药临床探讨及药物不良反应监测的范畴，就非临床探讨项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等平安性评价探讨约占整个临床前探讨时间的90%。临床前平安性评价的质量主要就是看是否细致实施非临床试验探讨规范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，简称GLP)为从源头上提高药物探讨水平，保证药物探讨质量，我国国家食品药品监督管理局规定，自2007年１月１日起，新药临床前平安性评价探讨必需在经过《药物非临床探讨质量管理规范（GLP）》认证的试验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。（一）新药临床前平安性评价的目的预料临床用药的平安性，为临床探讨供应牢靠的参考。确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床平安监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施供应依据确定新药平安剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用找寻毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性（二）新药临床前平安性评价的内容1．一般毒理学试验全身性用药毒性试验单次给药毒性试验多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验)局部用药毒性试验过敏性试验2.新药特殊毒性试验遗传毒理学试验生殖毒性试验致癌试验三、临床前药学探讨药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂的试验室探讨，完成新药临床试验所须要的药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价做好准备。（一）原料药探讨1.原料药药学探讨的目的完成药物合成小摸索讨，进行试验室批量制备，积累充分试验数据，为过渡到中试生产准备资料供应临床前生物学评价、制剂和分析探讨所须要原料药从试验室批量制备的合格样品中，随机留样3—5批，进行稳定性试验，包括长期留样视察和加速试验新药系统分析探讨，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分别、鉴定并测定其含量制订临床探讨用新药质量标准草案，供应I期临床评价用原料药。2.原料药药学探讨的具体探讨内容化学原料药制备工艺探讨化学结构确证理化性质分析鉴别质量限制药物稳定性探讨（二）制剂探讨1.制剂探讨的目的确定剂型建立主药含量测定方法依据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上市包装样品开展制剂生物利用度或体外溶出度探讨制订临床探讨用药制剂质量标准草案，供应合格人用制剂，供I期临床评价2.制剂探讨的具体内容剂型设计药物制剂的处方工艺设计质量标准探讨稳定性探讨四、药物临床探讨在新药探讨开发的最终阶段，药物的临床评价探讨肩负着在健康受试者和病人评价新药的平安性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发支配到完成探讨上市，一般须要7~10年的时间，去中大部分时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足以反映临床探讨的重要和艰难。（一）新药临床探讨的基本原则1．法规原则2．医学伦理原则3．试验设计原则4．探讨道德原则5．统计分析原则（二）新药临床探讨在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床试验提出了基本的原则和技术要求。Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体平安性评价试验。视察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案供应依据。Ⅱ期临床试验：随机盲法比照临床试验。对新药有效性及平安性作出初步评价，举荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机比照原则，进一步评价有效性、平安性。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛运用条件下考察疗效和不良反应（留意罕见不良应）。（三）药品临床试验管理规范（GCP）GCP是国际公认的临床试验标准，它从申办者、探讨者、受试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结，以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。随着化学