化学工艺制药学01chapter01绪论

1化学制药工艺学总学时：54学时考核：考试2化学制药工艺学

新药筛选过程3化学制药工艺学1、新药临床前初筛程序初步药效学筛选化合物体外组织/神经化学作用体内活性筛选确证生物活性选择性评价对病理模型的体内实验确证药理活性发现毒理学范围进入新药筛选网络4化学制药工艺学2、新药规范化筛选程序备选化合物初选有活性第二轮筛选有希望的化合物体内活性研究广泛药理毒理学研究有临床价值的化合物临床实验5化学制药工艺学新药从发现到上市的一般过程6化学制药工艺学I、新药从发现到上市的一般过程(药物设计、定向合成、对收集的化合物、组合化学库天然产物)筛选初步生物活性评价先导化合物结构鉴定结构类似物的合成生物活性评价体外代谢研究CADD研究先导化合物From

Hit

to

Lead(2～4years)7化学制药工艺学先导化合物第二、三轮活性评价制剂稳定性研究代谢和药物动力学研究毒理学研究：急性、亚急性毒性、生殖毒性等等。新药研究档案建立Pre-clinicStudy(1~3years)8化学制药工艺学I期临床II期临床III期临床慢性毒性研究注册备案新药管理ClinicStudy(3－6years)新药研究档案建立9化学制药工艺学新药上市注册后事务活动（批准注册）DrugDevelopment（2～3years)注册备案新药管理10化学制药工艺学新药研究与开发的特点：

高投入：经费与时间

经费：3~5亿美元/新药时间：10~15年左右（研究—上市）美国制药公司2000年研究开发费用为264亿美元占销售额的20%计算机软件业：<10%汽车工业：<5%原因：高要求（活性高、毒性低）

高风险：研究难度大成功几率小

每筛选1.5万个化合物—1个可供上市的NCE每年批准上市的新药平均为35个年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4%每35万个化合物中有1个能赚大钱的新药11化学制药工艺学制药业发展19和20世纪之交洋地黄用于治疗各种心血管疾病奎宁用于治疗疟疾吐根属植物提取物（活性成分为生物碱）用于治疗痢疾水银用于治疗梅毒19世纪末Bayer和Hoechst公司12化学制药工艺学制药业发展20世纪30年代 发现并能化学合成磺胺类药物，用于治疗细菌性感染20世纪40年代大规模生产青霉素，建立了很多现代领头制药企业20世纪70年代以后出现现代生物技术制药公司13化学制药工艺学中国制药工业发展

1840年鸦片战争后，西药的引入中国，制药工业逐渐发展起来。19世纪50年代开始建立的早期西药房，经营进口药，但未形成制药工厂或企业。20世纪20～30年代，上海、广州是我国近代制药工业的发祥地14化学制药工艺学1951年试制出第一批结晶青霉素1958年，以生产抗生素为主的华北制药厂建成投产，抗疟药物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相继合成并投产1960年建成太原制药厂投产磺胺药。20世纪60－70年代，半合成抗生素尤其是β-内酰胺类抗生素的研究发展十分迅速20世纪80年代后，走上了按正规制药工业管理和发展的道路。15化学制药工艺学1978年，为适应改革开放和经济建设的需要，我国开始筹建专利制度，起草专利法1980年我国加入世界知识产权组织1984年3月12日全国人大常委会通过了《中华人民共和国专利法》，并于1985年4月1日起施行。1985年我国加入了《保护工业产权巴黎公约》药品专利制度的建立16化学制药工艺学发明专利权的期限为20年，专利权期限届满自行终止专利保护，上世纪80年代，大批量药物申请了专利保护，近几年，随着大量药品的专利过期，世界制药史上专利药到期高峰将临。这对于非专利企业来说，无疑是一块诱人的蛋糕。目前，就国内而言，国内的药品有９７％为非专利药，那些在市场上已经销售多年，疗效确切的仿制药将在很长时间内继续作为临床用药的主角在药品市场担当重任17化学制药工艺学

非专利药的定义：

所谓非专利药（generics），就是基本物质专利保护过期的药品，它是相对于原创专利药而言的。也有人使用“多来源药品”（multisourcedrugs）这个术语来概括所有基于不再受专利保护的同一活性成分的药品。药品的专利权是有时间性的，在法定保护期内，专利权人享有独占权；一旦保护期届满，任何人都可以无偿利用其发明创造。一些近期专利相继到期的重要商标名药品绝大多数疗效好、副作用小，仍具有相当的生命力，因而成为一项巨大的公共社会财富。仿制药和非专利药18化学制药工艺学仿制药是与原研药相对应的一对概念,这是从药品研发的先后次序角度进行的药品分类。仿制药是指创新药物的原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的药品。两者的关系可以概括地说,非专利药肯定是仿制药,但仿制药不一定就是非专利药。在美国,非专利药都是没有商品名的,只标注药品通用名,医生对非专利药开处方也只写通用名,因此“非专利药”也被称为“通用名药物”(genericdrug)。仿制药和非专利药19化学制药工艺学优缺点：品牌药——价格昂贵，疗效好非专利药——价格低廉，药效较低，开发风险小、投资少、周期短、见效快。与非专利药在市场上的盛行相比，品牌药或创新药市场年均增长率仅为4.4%。有报道预测，未来非专利药市场的增长速率依旧会高于创新药。专利过期的活性药物成分（APIs）市场总值呈快速增长趋势品牌药与非专利药20化学制药工艺学临床前的安全性评估和疗效的测定临床药理学和药效的研究

生物等效性：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。（通过测定血药浓度的方法）在审批仿制药时，只要求生物利用度和生物等效性在20%以内的上下偏差。所以在药物吸收、生物利用度等方面难免会有差异。知识产权：诉讼、纠纷（巨额研发费用）非专利药在研制上遇到的主要问题21化学制药工艺学大多数公司已经扩展了他们原来的非专利药研究范围，开始了以下方面的工作：

♦新型药物输送系统的研制

♦已有药物新制剂的开发

♦复方药物的研发22化学制药工艺学

新型给药系统（Deliverysystems）的开发具有巨大潜力和广阔空间。一个原料的制剂种类，发达国家在10种以上，我国仅有3种。制剂与原料附加值比，发达国家为10倍以上，我国仅为3倍。制剂产品的数目，美国有150000种，德国有60000种，我国只有5000种。

新型给药系统（Deliverysystems）23化学制药工艺学透皮给药系统靶向沉积给药系统口服释放给药系统脂质体给药系统以及纳米颗粒技术、无针给药技术新型给药系统的分类24化学制药工艺学透皮给药系统（transdermaltherapeuticsystem，TTS）是指在经皮肤给药后，药物迅速穿透皮肤，进入血液循环而起全身治疗作用的控释剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，且皮肤间层还有储存作用。使药物浓度曲线平缓，避免了“峰谷现象”，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定持久的血药浓度，毒性和不良反应小，使用方便。透皮给药系统25化学制药工艺学首先取决于药物的选择。在临床用药过程中，由于普通剂型药物的首过效应强、半衰期太短、毒副作用严重、疗效不可靠，或是病人不能坚持服药，尤其是慢性病需长期治疗时，都可考虑采用透皮给药系统。在初步确定后，可进一步从以下几个方面分析其透皮吸收的可能性：剂量小、药理作用强的药物较理想，因为皮肤的吸收速率和吸收面积是有限的；药物的溶解度适宜，最好在水和矿物油中均有1毫克/毫升以上的溶解度；分配系数适中，相对分子质量最好在1000以下；熔点低于85℃，否则较难透过皮肤屏障；其他方面要考虑如解离性质和酸碱性质等，一般要求饱和水溶液的PH在5～9之间，无刺激性和致敏性。

选择透皮给药系统的一般原则26化学制药工艺学靶向给药系统（targeteddrugdeliverysystem,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的。靶向给药系统27化学制药工艺学我国仿制药尽管前景很美妙但现状却不尽人意目前我国共有６０００多家药厂在激烈厮杀，这些厂家多数集中在低水平的价格层面竞争这种情况下仿制药的利润平均只有５％～１０％与国际上仿制药平均４０％～６０％的利润率不可相提并论。（主要是由于产品质量不过关）抢“仿”，同时也别忘了“创”：非专利药的开发，就是对专利已经到期或即将到期的商标名药进行二次开发。国内外实践经验表明，非专利药开发成功的关键在于技术创新，在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺。

中国仿制药差距在哪里？28化学制药工艺学１原料的差距：提纯２辅助材料方面的差距：规格偏少、质量也不稳定３新技术的差距：比如固体分散技术、纳米技术、包合技术乳化技术、脂质体制备技术、微囊微球技术等等，在国内仅有几家合资企业采用４创新剂型的差距：以阿司匹林为例，在美国早已有几十种针对不同病症和患者的剂型上市，而在国内常见的只有阿司匹林片剂。中国仿制药差距在哪里？29化学制药工艺学取得美国DMF登记号和通过美国FDA的cGMP认证，是化学原料药进入美国市场的“通行证”。取得欧洲EDMF登记号和/或获得欧洲药品质量理事会签发的COS证书，是原料药和辅料进入欧洲市场的“准入证”。质量认证30化学制药工艺学商品名药名药物类别美国专利号专利持有者专利期Gemzar吉西他滨抗肿瘤药

4808614礼来2006.2.28Proscar非那雄胺抗肿瘤药

4760071默克2006.6.19Ambien酒石酸唑吡坦催眠药

4382938SearleMonsanto06.10.21Paxil盐酸帕罗西汀抗抑郁药

4721723史克2006.12.29Suprane地氟烷麻醉药

4762856BOCOhmeda2007.2.2Quet-Iapine喹硫平抗精神病药

4879288阿斯利康2007.3.20Norvasc苯磺酸氨氯地平抗高血压药

4879303辉瑞2007.3.25Meridia盐酸西布曲明抗抑郁药

4929629Knoll2007.5.29Zyrtec盐酸西替利嗪抗过敏药

4525358辉瑞2007.6.25Fosamax阿仑膦酸钠钙调节药

5849726默克2007.8.6Camptosar盐酸伊立替康抗肿瘤药

4604463法玛西亚2007.8.27Propulsid西沙必利-水物镇吐药

4962115强生制药2007.10.9Kytril格拉司琼镇吐药

4886808史克2007.12.29Risperdal利培酮抗精神病药

5158952强生制药2007.12.29Serevent羟萘酸沙美特罗支气管扩张药

4922474AllenHanburys2008.2.12Zemuron罗库溴铵神经肌阻断药

4894369Akzo-Organ2008.4.13Zerit司他夫定抗感染药

4978655BMS2008.6.25Lamictal拉莫三嗪抗惊厥药

4602017Cerenex2008.7.22Epivir拉米夫定抗病毒药

5047407葛兰素2009.2.8Prevacid兰索拉唑抗溃疡药

4628098TappPharm2009.5.10Cozaa氯沙坦钾抗高血压药

5153197默克2009.10.6Rispedal利培酮抗精神病药

5158952强生2009.10.2Neurotin加巴喷丁抗焦虑药

5084479派克戴维斯2010.1.Famvir泛昔洛韦抗病毒药

5246937史克2010.9.21Inverase甲磺酸沙奎那韦抗病毒药

5196438罗氏2010.11.19Ariceot多奈哌齐Alzheimer药

4895841辉瑞2010.11.25Sigular孟鲁斯特钠抗变态药

5565473默克2010.11.3031化学制药工艺学第一章绪论32第一节世界制药工业的发展现状第二节我国医药工业的现状和发展前景第三节化学制药工艺学及其研究内容33化学制药工艺学第一节世界制药工业的发展现状一、世界制药工业的现状和特点（一）世界制药工业的现状

1、世界制药工业依然以化学制药为主34化学制药工艺学35化学制药工艺学2、世界医药产品市场增长迅速由于新药开发、人口老龄化及人们对健康期望的提高，医药产品市场的增长速度高于经济综合增长速度全球医药市场规模（亿美元）1990年20582000年36802005年60202008年740036化学制药工艺学全球10大国家医药市场规模变化趋势37化学制药工艺学3、制药企业集中度提高世界医药市场的大部分份额被少数国家、少数跨国制药公司所控制和垄断，其主要支撑点是近年开发成功的、可获得巨额利润的新药（NCEs）。2005年，全球十大跨国制药企业的销售收入为2490.4亿美元，占全球医药市场的41.4%。大企业、国际化、畅销产品是当代世界医药产业发展的显著标志。38化学制药工艺学2004年销售额达100亿美元的制药企业排序

公司

年销售额（亿美元）增长率1

美国辉瑞（PfizerInc）461.33

17.0%2

法国赛诺菲-安万特（Sanofi-AventisGroup）346.80

10.0%

3

英国葛兰素史克（GlaxoSmithKlinePlc）330.33

-5.7%

4

美国默克（Merck&Co.,Inc.)229.39

2.0%5

美国强生（Johnson&Johnson）221.28

13.4%6

瑞士诺华（NovartisAG）215.42

13.8%7

英国阿斯利康(AstraZenecaPLC）208.66

13.9%

8

瑞士罗氏（RocheGroup）191.76

9.7%

9

美国百时美施宝贵（Bristol-Myers

Squibb）154.82

3.7%

10

美国惠氏（Wyeth）

139.64

10.6%

39化学制药工艺学40化学制药工艺学41化学制药工艺学42化学制药工艺学（二）化学制药工业的发展趋势1、清洁化生产43化学制药工艺学44化学制药工艺学2、制药企业的合并重组新公司名

参与方涉及金额(亿美元)赛诺菲-圣德拉堡

赛诺菲-圣德拉堡/安万特638辉瑞

辉瑞/法玛西亚

600辉瑞

辉瑞/华纳兰特

700葛兰素史克必成葛兰素威廉/史克必成700法玛西亚克法玛西亚普强/孟山都230赛诺菲-圣德拉堡

赛诺菲/圣德拉堡

80阿斯利康

阿斯特拉/捷利康

35045化学制药工艺学2.药物创新是推动全球市场发展的主要动力排名公司

费用(亿美元)同比增长（%）占销售收入比重（%）1

辉瑞

76.8

3

152

葛兰素史克

52

8

14

3

赛诺菲-安万特

51.9

8

16

4

诺华

42.1

12

155

罗氏

41

7

16

2004年全球新药研发投入医药企业5强46化学制药工艺学3.非专利药发展将迎高峰4.药品生产渐趋全球化47化学制药工艺学第二节我国医药工业的现状和发展前景48化学制药工艺学49化学制药工艺学50化学制药工艺学51化学制药工艺学52化学制药工艺学53化学制药工艺学54化学制药工艺学化学制药工艺学研究对象和内容一、研究对象

化学合成药物生产的特点：1、品种多，更新快，生产工艺复杂；以喹诺酮类抗菌药为例:第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类：

(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；

(2)双氟化物：洛美沙星

(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。55化学制药工艺学2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。56化学制药工艺学第三节化学制药工艺学及其研究内容57化学制药工艺学58化学制药工艺学实验室工艺研究中试放大研究工业生产工艺工艺技术条件、设备及材质要求、劳动保护。安全生产技术、“三废”防治、综合利用，对原辅材料消耗、成本等初步估算。考察、优化，为生产车间的设计、施工安装，“三废”处理，制定中间体和产物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料，在车间试生产若干批号，制定出生产工艺规程。对已投产的药物进行工艺路线和工艺条件的改进，研究和应用更先进的新技术路线和生产工艺。59化学制药工艺学学习本课程的基本要求：1、了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2、熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及其选择与评价；3、熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素的考察是合成药物工艺研究的主要任务；4、了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5、掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；6、了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法；7、了解几个药物的实际生产工艺；8、掌握药物合成与生产工艺过程的分析方法。60化学制药工艺学25年来制药行业里的里程碑事件回顾61化学制药工艺学1981年1981年首次检测出AIDS病毒1981年6月5日美国疾病控制中心公布了5例患者的具体症状，此后被证实为AIDS患者。首个ACE抑制剂上市1981年，百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）的卡托普利（captopril，Capoten）获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭，成为首个上市的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和首批口服抗高血压药之一。62化学制药工艺学1982年首个重组DNA产品上市1982年，FDA批准了礼来公司（EliLilly）的重组人胰岛素（insulin，Humulin），本品是全球首个采用重组DNA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。

63化学制药工艺学1983年罕用药法案出台为鼓励针对罕见疾病的药物开发，1983年美国通过罕用药法案，法案给予罕用药7年的市场独占期，并允许临床研究成本进行税收抵扣。环孢霉素上市至1983年肾移植手术已实施30余年，但患者仍面临体内排异问题的困扰，诺华公司（Novartis）环孢霉素（cyclosporin，Sandimmune）的上市很大程度上缓解了体内免疫系统对移植器官的排异作用，本品可选择性抑制T细胞，是20年来外科手术领域的重大突破。

64化学制药工艺学1984年

Hatch-Waxman法案1984年通过的Hatch-Waxman法案为非专利药企业提供了诸多优惠的政策措施，本质上刺激了现代非专利药工业的发展。

65化学制药工艺学1985年人生长激素上市基因技术公司（Genentech）的人生长激素（Protropin）是制药工业中1个重要产品，事实上，这是生物制药公司首次生产并上市自身的生物药品，无论对基因技术公司还是对整个制药工业而言，本品都是1个重要的里程碑。

66化学制药工艺学1986年氟西汀上市（“百忧解”）首个单克隆抗体药物上市用于治疗器官移植出现的排斥反应的首个单克隆抗体药物——莫罗单抗-CD3获得了FDA的批准干扰素上市首个重组疫苗

默克公司（Merck）的重组乙型肝炎疫苗（Recombivax）是首个基于病毒蛋白质基因序列重组而产生的疫苗产品。67化学制药工艺学1987年首个他汀类药物上市1987年，默克公司推出了全球首个他汀类药物洛伐他汀（lovastatin，Mevacor），并耗费巨资启动了1项大规模的胆固醇健康教育活动生命周期管理的典范——环丙沙星

1987年FDA批准了拜耳公司（Bayer）的氟喹诺酮类药物环丙沙星（ciprofloxacin，Cipro）用于治疗多种感染，68化学制药工艺学1988年奥美拉唑上市1988年阿斯利康公司（AstraZeneca）在欧洲和亚洲市场首次推出了质子泵抑制剂奥美拉唑专利交叉许可成为后来制药企业间专利交叉许可的样本69化学制药工艺学1989年

EPO获准上市在经历了紧张的专利争夺战后，安进公司（Amgen）终于将重组人红细胞生成素（epoetinalfa，EPO）推向市场，至今本品已为安进公司带来百亿美元以上的利润。

70化学制药工艺学1990年人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）成立人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）由欧盟、日本和美国三方的药品管理部门和生产部门组成，为打破全球药品贸易壁垒，缩小欧美日药品注册的技术要求差异，为药品研究开发、审批上市制定1个统一的国际性指导标准。71化学制药工艺学1991年非格司亭上市1991年，安进公司的非格司亭（filgrastim，Neupogen）在美国和欧盟上市，本品系一重组人蛋白，可以选择性刺激中性粒细胞的产生。72化学制药工艺学1992年紫杉醇获准上市紫杉醇（paclitaxel）是1项从114045种植物中寻找抗癌活性成分的计划里唯一研制成功的药物。安进公司成为首个进入财富500强的生物技术企业。73化学制药工艺学1993年20年来首个MS治疗药物凯龙公司（Chiron）的重组干扰素β-1b（Betaseron）获准上市，用于治疗多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）

74化学制药工艺学1994年罕用药商业成功的范例——重组葡萄糖脑苷脂酶

用于Gaucher’s疾病导致的体内酶缺乏疾病75化学制药工艺学1995年EMEA组建欧盟药品评审局（EMEA）1995年组建，经该机构审批上市的药品有权在欧盟所有市场上市销售。首个蛋白酶抑制剂上市20年来AIDS治疗中的首个重大突破葛兰素公司收购威康公司创造了截至当时英国历史上最大的并购案，同时也缔造了1个位居全球前十位制药企业

76化学制药工艺学1996年克隆羊问世山道士公司和瑞士汽巴嘉基公司合并成立诺华干扰素β获准上市本品是首个治疗多发性硬化症的肌注药物77化学制药工艺学1997年利妥昔单抗获准上市首个用于治疗癌症的单克隆抗体阿托伐他汀获准上市辉瑞公司（Pfizer）的阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）是第5个上市的他汀类药物，但如今已成为全球最畅销药，2005年销售收入达到129亿美元。

78化学制药工艺学1998年首次人禽流感病例在香