年产5200万瓶大输液葡萄糖注射液车间GMP工艺设计

年产5200万瓶大输

液葡萄糖注射液车

间GMP工艺设计戋族理工大擘课程设计说明书题目：年产5300万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计院系：制药工程系专业班级： 制药工程07-1班学号：200713286学生姓名： 张世平指导教师： 江章应1月6日安徽理工大学课程设计（论文）任务书化学工程学院 制药工程系学号学生姓名张世平专业（班级）制药工程07-1班设计题目年产5300万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计设技术参数计（1） 年工作日255天。（2） 生产班制一天两班,按每班6h生产计。（3） 产品规格500ml/瓶，玻璃瓶。设计要求（1） 根据上述条件设计条完整的GMP生产线，写出完整的设计说明书，完成相关的附图。（2） 合理选择设计方案、工艺操作参数和计算公式，计算准确。（3） 设计计算说明书书写规范,文字准确简练，图标清晰规范。（4） 设备主要技术参数符合国家标准。（5） 前言、后记及参考文献。工作量设计计算说明书一份,GMP工艺流程图一份。工作计划设计时间二周12月27日一布置设计任务；12月28日至12月31日）一完成设计方案的选定和初步设计计算；1月4日至1月7日一完成设计计算说明书抄写及绘图、装订。参考资料牛＜制药工艺给水系统〉、＜制药工程课程设计〉、＜药厂反应工程与车间设计＞等 ） 指导教师签字系主任签字112月20日目录第一章前言1.1简介大输液为大容量注射剂，是中国医药行业五大类重要制剂之一，在临床上应用广泛。随着中国医疗技术的进步和人民生活水平的提高，近十多年来，输液剂的研究取得了令人瞩目的成绩。当前，中国经批准上市的新品种达100余种;输液产量从1990年的6.34亿瓶增加到的35亿瓶,输液剂的种类也发生了很大的变化，进一步满足了临床治疗的需要。输液又名打点滴或者挂水。是由静脉滴注输入体内的大剂量L :Ifi（ 一次给药在100ml以上）注射液。一般包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时经过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供营养物质。由于其用量大而且是直接进入血液的，故质量要求高，生产工艺等亦与小针注射剂有一定差异。电解质输液用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。营养输液用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常见的为葡萄糖注射液。氨基酸输液与脂肪乳输液将在后面专门论述。胶体输液用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯毗咯烷酮(PVP)等。1.3输液的质量要求1、 在无菌、澄明度及无热源这三项，应更加特别注意，它们也是输液生产中经常出现的主要问题。2、 含量，色泽,pH也应符合要求。pH应在保障疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体的pH,过高或过低都会引起酸碱中毒。3、 输液的渗透压应调为等渗或偏高渗，这样可不引起血象的任何异常变化。4、 另外，输液还要不得含有引起过敏反应的异性蛋白和降压药物，不得损害肝、肾。5、输液不得添加任何抑菌剂，并在存储过程中质量稳定第二章工艺设计与说明2.1工艺流程图2.2处方概述2.2.1处方【5%葡萄糖输液处方】注射用葡萄糖 25g1%盐酸适量注射用水 加至500ml2.2.2辅料的选择原则任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不但是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。选择辅料一般基于如下原则：a） 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。b） 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。c）选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效d）辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改进制剂质量。2.3制药用水制备本工艺制备500ml5%葡萄糖输液，需要大量的注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先电渗析，运用离子交换技术，得到一定纯度的去离子水。再经过蒸馏操作，得到我们所需要的注射用水。2.3.1去离子水制备采用离子交换方法，能够把水中呈离子态的阳、阴离子去除，以氯化钠（NaCl）代表水中无机盐类，水质除盐的基本反应能够用下列方程式表示：1、 阳离子交换树脂：R-H+Na+=R_Na+H+2、 阴离子交换树脂:R-OH+Cl-=R-Cl+OH-阳、阴离子交换树脂总的反应式即可写成：RH+ROH+NaCl——RNa+RCL+H2O由此可看出，水中的NaCl已分别被树脂上的H+和OH-所取代，而反应生成物只有H2O,故达到了去除水中盐的作用。2.3.2纯水的蒸馏本工艺中采取蒸馏的方法，因为其上一原料已是去离子水，采取高温蒸馏后再回流的方式进行制备。其方法简单，回流的速率叫快，也比较节余能源，降低设备的费用，同时得到的水的质量也是有保证，可得到注射用水。对已制备好的水,采取高度洁净的储罐储存,保证注射用水不被污染。2.4原材料的制备大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的质量要求，还应调整pH值和渗透压，配制的过程分为，先浓配，再稀配的方法。2.4.1浓配称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成60%左右的浓溶液，而且再加入的同时，采用一定的搅拌装置搅拌。配液工序应具备10万级净化条件，防止外界空气污染，必要时用加入0.01%-0.5%的针剂用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。2.4.2过滤过滤多采用加压过滤法，黏度较高时可采用保温过滤。在本工艺运用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。2.4.3稀配将过滤好的葡萄糖原液进行稀配，加入已计算得到的合理水量使得达到5%的浓度，加入的是已经制备的注射用水。稀配同样也要搅拌。稀释时，原辅材料质量较好，杂质少、纯度高的注射剂的配制。2.4.4粗滤和精滤对稀配好的溶液进行以前的过滤时粗滤方法。采用砂滤棒进行粗滤，粗滤一般进行的时间较短，再精滤中，我们采用微孔滤膜和滤器组成的过滤器，是使大输液完全达到注射剂澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。过滤再制剂工作中，是非常重要的。再进行完粗滤和精滤过后，再对已配好的溶液进行pH调节，加入盐酸调至pH=3.2-5.5,不但增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的杂质一糊精水解，以及微量蛋白质凝固。2.5输液瓶的清洗输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液的质量和产量。2.5.1瓶外清洗瓶外的清洗是保证大输液的质量的必须,对于产品的质量要求的最基本保证。在本工艺中采用外洗机对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。玻璃输液瓶经过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并经过喷洒高压水冲洗瓶外壁,从而达到洗净目的。由于科技的发展，这部分的内容一般已采用机械快速，连续清洗已满足工业化的需求。2.5.2清洁剂处理运用1%-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采用滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂一般多采用通用的玻璃洗涤剂。2.5.3饮用水处理对于已用清洁剂清洗后的输液瓶,需要经过饮用水处理来出去输液瓶上残留的清洁剂或洗涤剂。在经过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。饮用水处理后已基本达到要求.2.5.4纯水清洗由于饮用水处理已达到基本要求，但因为GMP的要求，水的质量还未达到应用的标准，因此在本步骤中运用的纯水来处理。纯水的要求已达到了要求。本部也是有必要。2.6隔离膜的处理将涤纶薄膜逐张浸入于0.9%的氯化钠溶液中，煮沸15-30min后,消除静电效应对异物的吸附。倾去盐酸,加入75%乙醇液，浸入6-12h.倾去醇液，用滤去的蒸馏水洗涤，或用纯水洗涤也可，以满足GMP要求。直至洗液中无氯离子反应为止。将洗净的涤纶薄膜放入过滤的注射用水中浸泡漂洗，临时用洁净镊子夹起，迅速盖在输液瓶口上。2.7橡皮塞的处理输液瓶盖上的胶是PE热收缩膜。在商品包装上一般有PVC（聚氯乙烯）PE（聚酯）POF（多元复合物）热收缩膜。这些热收缩膜在使用前是经过规定的拉伸力将其拉展。在包封时经过热空气吹拂，自然收缩达到紧密封口的作用。它的原料组成都会影响大输液的质量,因此,必须经过处理后，确保安全后,方可应用于实际生产使用。用常水浸泡揉搓，除去灰尘杂质等，并挑除破毁者。用1%氢氧化钠液或2%碳酸钠液浸泡并煮沸30min.除去碱液，用粗液常水冲洗。将胶塞再浸没于盐酸中约15-30min倾去酸液，用粗滤常水冲洗。用蒸馏水洗涤，直至洗液中无氯离子反应时止。再用过滤的注射用水洗涤1-2次,并浸泡再过滤的注射用水中，待用。用时再以过滤的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已垫好涤纶薄膜的瓶口中，并翻帽向下，压严。旧胶塞的处理，同上述步骤。2.8灌装工序在灌装前，先进行对以上各部的材料清洗。运用注射用水清洗后，才进行本工艺的关键步骤，灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。药液由砂滤棒粗滤,再经微孔滤膜过滤后，便进入到自动灌装机中，最先到的滤液，弃去1000-ml，以后便能够灌装了，要调整灌装速度与进瓶的速度，使其同步匹配。一个班次必须将药液灌封完毕，不得留待次日处理。灌装在现代的设备上与封装机合为一体，做到了精密合理，再生产线上,更要做到连贯。与各部原材料的产出统一同步生产。用灌封的工序由灌注药液、加膜、压胶塞、轧铝盖四步连续组成。除加膜工序还是手工操作外，其余各工序已采用旋转式自动灌装机、自动翻塞机、自动落盖轧口机的联动化完成整个灌封过程，灌封完毕后，应进行检查,剔除轧口不紧的输液，再进行灭菌处理。灌装压塞区域一般采用局部百级层流净化装置，并应定期检查。2.9灭菌与质检工序在生产中染菌，由不能及时，有效地灭菌，是导致热原的因素之一，因而输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，根据输液的质量要求以及输液容器大且厚的特点，玻璃瓶包装的输液剂的灭菌条件一般为115.5度、30分钟，灭菌设备常见热压灭菌器，但保温等操作还得需要人的操作，产品的受热程度也要特别关注。凡是灭菌注射剂都要经过检验合格后，方可使用，用于临床。主要包括检查和检验。检查:微粒检查;澄明度检查;漏气检查检验:鉴别与含量测定;无菌试验;热原试验;毒性试验;溶血试验;刺激试验等在本工艺中，我们主要采用灯检和漏气检查（即倒转瓶子看是否发生漏泄的问题。2.10产品的包装工序将检查、检验合格的大容量注射剂，贴以标签，以示标志。标签的内容应写明品名、浓度、规格、批号、有效期、用法用量、注册商标、批准文号、生产单位。将输液瓶装入大纸箱中，放入装箱单和合格证,用打包机固定封牢，以利统计、运输、储藏。2.11入库与贮存入库的大容量注射剂，其品种、数量应交接清楚，交接双方再入库单上签字，以备存查。应按药品的温、湿度要求将其存放于相应的库中，药品经营企业各类药品储存库均应保持恒温。对每种药品，应根据药品标示的贮藏条件要求，分别储存于冷库(2-10°C)、阴凉库(20°C以下)或常温库(0-30°C)内，各库房的相对湿度均应保持在45%—75%之间。企业所设的冷库、阴凉库及常温库所要求的温度范围，应以保证药品质量、符合药品规定的储存条件为原则，进行科学合理的设定,即所经营药品标明应存放于何种温湿度下，企业就应当设置相应温湿度范围的库房。如经营标识为15-25C储存的药品，企业就应当设置15-25C恒温库。对于标识有两种以上不同温湿度储存条件的药品，一般应存放于相对低温的库中，如某一药品标识的储存条件为：20C以下有效期3年，20-30C有效期1年，应将该药品存放于阴凉库中。第三章物料衡算物料衡算是所有工艺计算的基础，经过物料衡算能够确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时能够进行热量衡算、管路尺寸计算等。3.1物料衡算的基础物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积量。EG1=EG2+EG3+EG4式中:EG—输入物料量总和；1eg2-输出物料量总和；EG—物料损失量总和；3EG—物料积累量总和。4当系统内部积累量为零时，上式能够写为：EG1=EG2+EG33.2物料衡算的基准对于间歇式操作过程，常采用一批原料进行计算；对于连续式操作过程，能够采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。3.3物料衡算条件年产量:5200万瓶5%葡萄糖输液剂一年按255个工作日计算，每天两个个班次,每班实际工作6小时。处方：注射用葡萄糖 25g1%盐酸 适量注射用水 加至250ml3.4物料衡算的范围在进行物料衡算时,经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便,一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同,衡算范围能够是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。3.5物料衡算：基本数据：输液剂年产量：5200万瓶5%葡萄糖输液剂日产量:5200x108x5