PCI抗血小板治疗的亚洲及中国视角 140211

PCI抗血小板治疗的亚洲及中国视角亚洲及中国患者的特点探讨及治疗策略亚洲/中国患者：临床特点、血小板聚集与抑制当前PCI抗血小板治疗的欧美指南及主要研究回顾亚洲/中国患者抗血小板治疗策略思考ACS临床表现在亚洲和美国人中的差异EPICORASIA：共入选13028例ACS患者，来自8个亚洲国家和地区(中国占63.3%)美国因ACS入院人数HeartDiseaseandStrokeStatistics–2007Update.Circulation2007;115:69-171.ACS患者的最终诊断5x10515x105STEMI10x105UA/NSTEMI*Primaryandsecondarydiagnoses.†About0.57millionNSTEMIand0.67millionUA.本幻灯片参考Dr.SidneySmith提供的幻灯片.C:NCT01361386(研究进行中)ACS危险因素在不同地区的流行差异综述：分析2007年全球不同地区的2型糖尿病流行情况ChanJC,etal.JAMA.2009;301(20):2129-40.非洲东地中海/中东欧洲北美中南美洲东南亚西太平洋**包括中国、日本、韩国、朝鲜、蒙古、柬埔寨、老挝、缅甸、越南、泰国、新加坡、马来西亚、文莱、印尼、菲律宾、澳大利亚、新西兰等。不同人种CYP2C19功能缺失等位基因及表型的发生率差异CYP2C19

功能缺失(LOF)等位基因：*2、*3、*4、*5、*6、*7和*8BeitelsheesAL,etal.ClinPharmacolTher.2011;89:455-9.本幻灯片由Dr.Young-HungJeong提供*2频率*3频率%IM%PM高加索人0.140.024%2%非洲裔美国人0.180.00830%3.5%亚洲人0.270.0946%10.0%CYP2C19LoF等位基因对血小板反应的贡献：~12%72%的变异：可遗传

其他未被发现的遗传因素中间代谢产物(IM)：*1/*2、*1/*3弱代谢物(PM)：*2/*2、*2/*3、*3/*3DES术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。

本幻灯片(略微修改)由Dr.Young-HungJeong提供.

随访（年）发生率(%)伯尔尼/鹿特丹

注册研究j-Cypher(日本注册研究)AMC(韩国中心注册研究)

0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTs“东亚悖论”现象从临床表现及传统危险因素角度——疾病风险高从抗血小板药物代谢角度——可能效果欠佳者更为常见从临床结局角度——PCI后缺血事件发生率低全球ACS患者亚洲人内源性血栓形成和溶栓状态的种族差异GorogDAetal.IntJCardiol.2011;152:43-8.本幻灯片由Dr.Young-HungJeong提供血液血液剪切应力血栓(纤维蛋白交联血小板凝集)平面感应器运动检测器整体血栓形成试验(GTT)西方受试者日本受试者闭塞时间(s)西方受试者日本受试者溶解时间(s)血小板反应切点的种族差异韩国：HPR的ROC曲线分析

(总共n=3616)1JeongYH,etal.TCTAP2012LBCT;2JinHY,etal.IntJCardiol2012;E-pub;3AhnSG,etal.JACCCardioInterv2012;5:259.;4ParkKW,etal.AmJCardiol.2011;108:1556.;5KoYG,etal.AmHeartJ.2011;161:383.;6SuhJW,etal.JACC.2011;57:280.本幻灯片由Dr.Young-HungJeong提供

研究队列

EP切点ACCEL-LOADING-ACS(随机化研究)1NSTE-ACS(n=218)；急诊PCI手术1个月MACEPRU>288%inh<12%Jin等

(注册人群)2STEMI(n=181)；

直接置入支架12个月MACEPRU≥282Ahn等(注册人群)3所有患者(n=1226)；

置入支架12个月MACENon-AMI:nocutoffAMI:PRU≥272CROSS-VERIFY(注册人群)4所有患者(n=809)；

选择性PCI12个月MACEPRU≥275Ko等(注册研究)5所有患者(n=222)；PCI1个月MACEPRU≥275CILON-T(随机化研究)6所有患者(n=960)；置入DES6个月MACEPRU≥252.5不同种族的HPR切点不同PRU：西方(208~240)vs.韩国(253~288)？亚洲人群内在促凝性较低“东亚悖论”机制本幻灯由Dr.Young-HungJeong提供亚洲ACS患者疾病危险因素及药物代谢反应差异被内在促凝性(炎症、凝血系统、代谢因子等)所抵消血液流速：

↓血液流变学异常、分支处或狭窄病变处湍流形成血管壁：

↓内皮功能障碍、炎症和动脉粥样硬化血液成分：

↓血小板功能、凝血、纤维蛋白溶解、代谢或激素因子异常缺血事件亚洲/中国患者：临床特点、血小板聚集与抑制当前PCI抗血小板治疗的欧美指南及主要研究回顾亚洲/中国患者抗血小板治疗策略思考亚洲及中国患者的特点探讨及治疗策略2010ESC/EACTS血运重建指南：

关于P2Y12抑制剂的推荐Wijnsetal.EurJCardiol2010.推荐CORLOE择期PCI氯吡格雷IA氯吡格雷

–PCI前>6h用300mg负荷量预处理(或PCI前>2h用600mg)IBNSTE-ACS氯吡格雷

(尽快使用600mg负荷量)IC氯吡格雷

(PCI术后使用9-12个月)IB普拉格雷IIaB替格瑞洛IBSTEMI氯吡格雷(尽快使用600mg负荷量）IC普拉格雷IB替格瑞洛IB2011ACCF/AHA/SCAIPCI指南：

关于P2Y12抑制剂的推荐LevineGN,etal.Circulation.2011.推荐CORLOE应该给予行PCI放置支架的患者负荷剂量的P2Y12抑制剂。选择包括：氯吡格雷

600mg(ACS和非ACS患者)普拉格雷60mg(ACS患者)替格瑞洛

180mg(ACS患者)IA普拉格雷不应用于先前有卒中或一过性脑缺血发作病史的患者III–有害B因ACS行PCI放置支架(BMS或

DES)的患者，应该使用P2Y12抑制剂治疗至少12个月。选择包括:氯吡格雷

75mgqD普拉格雷10mgqD替格瑞洛90mgBIDIB因非ACS指证行PCI放置DES的患者，如果不伴高出血风险，氯吡格雷应至少持续12个月。IB因非ACS指证行PCI放置BMS的患者，如果不伴高出血风险，氯吡格雷应最少使用1个月，理想情况是使用12个月。IBACCF/AHA/SCAI指南中无西洛他唑的推荐关于P2Y12抑制剂治疗ACS及PCI患者的主要研究是构成当前欧美指南推荐的基础研究名研究设计亚洲人群数量(%)亚洲人群亚组分析结果氯吡格雷

vs安慰剂

在ACS或

PCI患者CREDO氯吡格雷

vs安慰剂，行BMS置入术的患者0N/ACURE1氯吡格雷

vs安慰剂

，NSTE-ACS患者0N/APCI-CURE氯吡格雷

vs安慰剂

，行PCI的NSTE-ACS患者0N/ACLARITY氯吡格雷

vs安慰剂

，进行溶栓治疗的STEMI患者0N/APCI-CLARITY氯吡格雷

vs安慰剂，进行溶栓治疗和PCI的STEMI患者0N/ACOMMIT/CCS-2氯吡格雷

vs安慰剂，疑似发生

MI(主要是STEMI)的患者100%中国人OR0.91(0.86-0.97)冠状动脉支架置入术中双联抗血小板治疗ISAR阿司匹林+噻氯匹定vs抗凝治疗0N/ASTARS阿司匹林

vs阿司匹林+噻氯匹定vs阿司匹林+华法林0N/A标准剂量vs高剂量

氯吡格雷

(未根据血小板功能检测进行治疗)ALBION标准剂量vs高负荷剂量氯吡格雷，NSTE-ACS患者0N/ACURRENT-OASIS7“双重剂量”

vs标准剂量

氯吡格雷，ACS患者10.8%HR0.81(0.54-1.21)ARMYDA6-MI高剂量vs标准负荷剂量氯吡格雷，行直接PCI的STEMIS患者0N/A氯吡格雷

vs普拉格雷/替格瑞洛PRINCPLE-TIMI44普拉格雷

vs氯吡格雷，行PCI术患者0N/ATRITON-TIMI38普拉格雷

vs氯吡格雷，行PCI术的ACS患者<1%N/ATRILOGY普拉格雷

vs氯吡格雷

，接受药物治疗的NSTE-ACS患者571(8.1%)HR1.19(0.75-1.89)DISPERSE2替格瑞洛

vs氯吡格雷，

NSTE-ACS患者0N/APLATO替格瑞洛

vs氯吡格雷

，ACS患者1096(5.9%)HR0.86(0.62-1.20)根据血小板功能检测进行治疗GRAVITAS标准剂量vs高剂量氯吡格雷，PCI术后根据血小板功能检测0N/AARCTIC根据血小板功能检测对置入支架的患者进行抗血小板治疗0N/A氯吡格雷预处理+长期治疗，显著降低

PCI术前/后1年的心血管死亡/MI风险纳入CURE研究(症状发生24h内入院的UA/NSTEMI)中2658例接受PCI治疗者：MehtaSR,etal.Lancet.2001;358:527-00.050.00100200300400随访天数12.6%8.8%(P=0.002)

氯吡格雷+ASA*安慰剂+ASA*累积风险比*联合标准治疗预处理：入院随机双盲分组后立即给予氯吡格雷300mg负荷剂量+ASA或安慰剂+ASA，并维持剂量治疗至行PCI手术（中位时间=6天/住院期间行PCI者，10天/总体）RRR=

31%(n=1345)(n=1313)PCI-安全性：PCI患者长期应用氯吡格雷不增加大出血风险。氯吡格雷降低中国STEMI患者死亡、再梗

或卒中发生风险纳入45852例中国非ST抬高且非PCI治疗的心肌梗死患者随机给予氯吡格雷75mg或安慰剂治疗并随访至出院或院内4周(平均15天)COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.死亡相对危险降低7%死亡/心梗/卒中相对危险降低9%氯吡格雷不增加中国STEMI患者出血风险氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险。大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）。26%患者（n=11934）年龄≥70岁，高龄患者大出血风险无显著增加。COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.出血类型波立维75mg/日+ASA162mg/日（n=22961）安慰剂+ASA162mg/日（n=22891）P值致命性0.23%0.32%0.92颅内出血0.17%0.18%非颅内出血0.16%0.16%非致命性0.27%0.22%0.35颅内出血0.07%0.07%输血0.20%0.16%任一出血0.58%0.55%0.59CURRENT：研究设计和顺应性MehtaSR,etal.Lancet.

2010;376(9748):1233-43.25,086名ACS患者（UA/NSTEMI70.8%，STEMI29.2%）计划早期（72小时内）侵入性I治疗，必要时PCI治疗缺血性心电图Δ（80.9%）或

↑心脏生物标志物（65.3%）随机给药（2X2因子）：氯吡格雷：双倍剂量组(先给药600mg，之后150mg/天x7天，之后75mg/天)vs标准剂量组

(先给药300mg，之后75mg/天)阿司匹林：

高剂量

（300-325mg/天）

vs低剂量

（75-100mg/天）PCI治疗

17,263(69%)非PCI治疗7,855(31%)血管造影24,835(99%)无明显稳定型冠状动脉疾病CAD3,520CABG1,859CAD2,444氯吡格雷，最初7天，期间的7天

7天2天7天顺应性：疗效：

在第30天发生心血管死亡、心肌梗死或卒中

30天内发生支架内血栓安全性：

出血（CURRENT定义的严重出血及TIMI严重出血）关键亚组： PCI组及非PCI组完成随访99.9%中国28个中心、2017名患者参与氯吡格雷双倍剂量vs.

标准剂量：

PCI患者的主要有效性结局MehtaSR,etal.Lancet.

2010;376(9748):1233-43.RRR=14％(P=0.039)相比标准剂量(300mg/75mg)，氯吡格雷600mg/150mg*6d显著降低PCI患者30天一级疗效终点(心血管死亡、MI或卒中)风险达14％RRR=46％(P=0.0001)临床获益第二天即显现相比标准剂量，氯吡格雷600mg/150mg显著降低冠脉造影检查确诊的支架血栓形成风险达46％(HR=0.49,P=0.018)氯吡格雷双倍剂量vs.

标准剂量：

PCI患者的主要安全性结局双倍剂量组的TIMI大出血、致命性出血、颅内出血风险无显著升高CURRENT定义大出血风险略有升高，但CURRENT定义严重出血风险无升高MehtaSR,etal.Lancet.

2010;376(9748):1233-43.ClopidogreldoseAdjustedHR(95%CI)Pvalue氯吡格雷双倍剂量vs.

标准剂量：

东亚患者的主要终点事件MehtaSR,etal.Lancet.

2010;376(9748):1233-43.普拉格雷BhattDL.NEnglJMed.2009;361:940-942.vanGiezenJJ.EurHeartJSuppl.2008;10:D23-D29.普拉格雷肝脏血小板ADPP2Y12受体活性代谢物血小板活化作用下降由细胞色素P450氧化由酯酶水解口服摄取后快速吸收噻吩并吡啶“不可逆”

的血小板抑制剂快速代谢的前体药物快速起效血小板抑制作用较氯吡格雷更强

更可靠

双盲ACS(STEMI或UA/NSTEMI)&预行PCI治疗ASA普拉格雷60mgLD/10mgMD氯吡格雷300mgLD/75mgMD1o

终点：

CV死亡、MI、卒中2o

终点：

CV死亡、MI、卒中、复发缺血再住院，

CV死亡、MI、UTVR

支架血栓(ARC确定/疑似)

安全性：

TIMI严重出血、致死性出血

主要的子研究：

药代动力学、基因组学中位治疗持续时间-12个月N=13,600TRITON-TIMI38：

研究设计WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.

TRITON-TIMI38：主要疗效终点天

02468012310306090180270360450HR0.82

P=0.01HR0.80

P=0.005.6

主要终点事件(%)(CV死亡、MI、CVA)普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷负荷剂量维持剂量WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.

2.4

(142)

0.01.02.02.50306090180270360450HR0.48

P<0.0001普拉格雷氯吡格雷NNT=771.1(68)时间（天）确定/疑似的支架血栓

(%)PCI中任何支架

N=12844TRITON-TIMI38：确定及疑似支架血栓WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.

事件发生率（%）ARD0.6%

HR1.32

氯吡格雷

普拉格雷ARD0.5%

HR1.52ARD0.2%

ARD0%

ARD0.3%

P=0.03P=0.01P=NSP=0.002P=NS既往卒中/TIA患者发生ICH(N=518)氯吡格雷

0(0%)

普拉格雷

6(2.3%)P=0.02TRITON-TIMI38：出血事件WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.

TRILOGYACS：研究设计药物治疗的UA/NSTEMI患者氯吡格雷*

75mgMD普拉格雷*

5或10mgMD最短治疗时间

6个月；最长治疗时间30个月主要疗效终点：CV死亡、MI、卒中

随机分层：根据年龄、国家、之前是否接受氯吡格雷治疗(初步分析队列——年龄

<75岁)氯吡格雷*

300mgLD+75mgMD普拉格雷*

30mgLD+5或10mgMD药物治疗决策制定≤72hrs(之前未进行氯吡格雷治疗)—占总数的4%药物治疗决策制定≤10天(入院72h内开始氯吡格雷治疗或正进行

长期氯吡格雷治疗)—占总数的96%*所有患者服用阿司匹林，强烈推荐服用低剂量阿司匹林（<100mg）。对于体重<60kg或年龄≥75岁的患者，给予5mgMD普拉格雷治疗。至纳入研究的中位时间=4.5天

AdaptedfromChinCT,etal.AmHeartJ.2010;160(1):16-22.e1.TRILOGYACS：

主要疗效终点RoeMT,etal.NEnglJMed.2012;367(14):1297-309.氯吡格雷16.0%主要疗效终点(%)普拉格雷13.9%HR=0.91(0.79-1.05)P=0.21InteractionP=0.07≤1年：HR=0.99(0.84-1.16)>1年：HR=0.72(0.54-0.97)主要疗效终点(年龄<75岁队列)：30个月CV死亡、MI或卒中替格瑞洛BhattDL.NatRevCardiol.2009;6(12):737-8.vanGiezenJJ.EurHeartJSuppl.2008;10:D23-D29.血小板ADPP2Y12受体活性血小板活化作用受抑制活性复合物可逆性结合无体内生物转化口服摄取后快速吸收替卡格雷复合物G蛋白非噻吩并吡啶类“可逆”结合P2Y12

受体活性药物快速起效血小板抑制作用较氯吡格雷更强更可靠主要终点事件：CV死亡+MI+卒中

主要安全性终点：全部严重出血6–12个月暴露时间氯吡格雷如接受预治疗，无需另外负荷剂量；如未治疗，给予300mg负荷剂量，然后75mg/d维持；(PCI前另给300mg)替格瑞洛180mg负荷剂量，然后90mg，2次/d维持；(PCI前另给

90mg)NSTE-ACS(中高度风险)、STEMI(经直接PCI治疗)接受或未经氯吡格雷治疗；主要事件发生24h随机分组(N=18,624)PLATO研究设计WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-57.*CV死亡、MI或卒中的复合终点处于危险的患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124随机分组后时间（天）6,6506,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013累计发病率

(%)9.8%11.7%8,219HR0.84(95%CI0.77–0.92)P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛

PLATO：主要疗效终点*WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-57.PLATO：其他有效性终点WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-57.替格瑞洛氯吡格雷HR(95%CI)P值次要有效性终点(n=9333)(n=9291)心血管死亡(%)4.05.10.79(0.69-0.91)0.001心肌梗死(%)4(0.75-0.95)0.005卒中(%)7(0.91-1.52)0.22支架血栓形成(n=5640)(n=5649)确定的(%)7(0.50-0.91)0.009很可能或确定的(%)5(0.59-0.95)0.02可能,很可能或确定的(%)7(0.62-0.95)0.01PLATO：出血事件WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-57.替格瑞洛(n=9235)氯吡格雷(n=9186)P值主要安全性终点PLATO定义,主要出血(%)11.611.20.43TIMI定义,主要出血(%)7PLATO定义,危及生命/致死性出血(%)颅内出血(%)致死性(%)10.700.060.02次要安全性终点PLATO定义,非CABG相关主要出血(%)3TIMI定义,非CABG相关主要出血(%)3PLATO定义,主要或次要出血(%)08TIMI定义,主要或次要出血(%)11.410.90.33PLATO：亚洲ACS患者的结果本幻灯片由Dr.JeffreyAndersons和Dr.SidneySmith提供.替格瑞洛氯吡格雷种族n发生终点事件的患者n发生终点事件的患者HR(95%CI)PP-int亚洲人53965(12.1%)54876(13.9%)0.86(0.62,1.20)0.380.78高加索人7928793(8.7%)7887840(10.7%)0.82(0.74,0.90)<0.0001AZBriefingDocument,FDAAdComMeeting,24June2010备注：未区分东亚人和西亚人基因多态性与临床结局：无肯定因果关系目前尚缺乏前瞻性、随机、对照试验结果，而已发表的研究结论存在分歧硫酸氢氯吡格雷片中文说明书.2011.10分类支持不支持随机对照研究(RCT)TRITON-TIMI38CHARISMACURECLARITYACTIVE-A队列研究Collet等Sibbing等Giusti等Simon等Trenk等CYP2C19基因多态性与临床结局相关性的重要试验一览血小板反应与临床结局：相关性尚不明确新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势研究研究设计研究结论TRILOGYACS亚组研究1（2012）普拉格雷

vs氯吡格雷，VerifyNow检测ACS患者基线及治疗后血小板功能未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性SCAAR亚组研究2（2011）VerifyNow、VASP两种方法检测明确出现支架内血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反应性对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性ARCTIC研究3（2012）调控治疗组vs常规治疗组调控治疗组支架置入前后检测血小板活性，并据此调整抗血小板药物或剂量支架