抗凝药物发展

抗凝药物机制及发展阜外医院药剂科丁征E-mail：409883075@FibrinPlateletsRBCs血栓的构成

血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应白色血栓血小板、白细胞、纤维蛋白、少量红细胞灰白色，表面粗糙、卷曲、有条纹红色血栓红细胞、白细胞、纤维蛋白、少量血小板暗红色，质地均匀、富有弹性混合血栓结构上分为头、体、尾三部分，头部为白色血栓，体部由红色血栓与白色血栓组成，尾部由红色血栓组成正常内皮细胞的抗栓特性内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428动脉血栓形成高流速、高度依赖血小板动脉

TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗静脉血栓形成

低流速、对血小板依赖程度很低静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主传统凝血模式

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?

修订的凝血模式

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48

凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa内源性凝血途径VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S

凝血级联反应及抗凝治疗靶点普通肝素的发现1916年TheJohnsHopkinsUniversityJayMclean：狗肝脏中提取出脂溶性抗凝物质1918WilliamHenryHowell：Heparin普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径30年代普通肝素进入临床应用ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s1937年4月16日研究者将肝素从志愿者头臂动脉灌注2小时，结果未发现任何毒性反应，证明肝素可安全、有效地用于人体。1939年，Mclean用肝素治疗心内膜炎患者1943年Mclean用肝素治疗下肢坏疽患者普通肝素的抗凝特性平均分子量15000D（3000D-30000D）不同化合物组成的硫酸化多糖，三分之一为具有抗凝活性的戊多糖成分。药理作用与抗凝血酶形成复合物而间接抗凝，可使抗凝血酶对IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa的抑制率增加1000倍抗Xa活性与抗IIa活性比值：1:1抗凝作用口服不能经胃肠道吸收，IV起效快，SC生物利用度30~70%；UFH与多种微孔蛋白和细胞非特异性结合，个体差异大；鱼精蛋白能完全中和肝素的作用药代动力学通常监测APTT以判断肝素的抗凝疗效，该值应维持在正常值的1.5~2.5倍；持续静脉输注以5000U静注，继以1000/h静滴；皮下注射每日予25000~35000U，bid临床应用普通肝素的不良反应出血：1%~33%；风险因素（近期外科手术史、创伤史、消化性溃疡、血小板功能异常）；研究显示持续静脉滴注的出血发生率低于间歇用药。骨质疏松：孕期使用肝素17%有骨质丧失，2%~3%出现自发性椎骨骨折。肝素诱导的血小板减少（HIT）：2.7%5%的患者在接受肝素治疗后5~7天血小板下降50%以上，同时伴有血栓形成风险增加的状况。其机制可能为肝素诱导产生抗体，形成IgG-肝素-血小板4因子复合物，激活血小板凝聚成血小板微体，进而启动血栓形成和血小板减少，再次接触肝素可在使用后48h内发病。采取措施：停用肝素；可采用水蛭素；暂时不能使用华法林。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200840年代华发林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林的历史20世纪20年代初，牛羊出血不止——腐烂的苜蓿草1933年，威斯康辛州立大学的卡尔·林克——双香豆素合成的双香豆素作为鼠药1948年，合成香豆素衍生物华法林（WARFarin）1950年，美国FDA批准华法林作为口服抗凝药物用于人体华法林钠片用于瓣膜病、人工瓣膜置换术后、心腔内血栓形成、房颤血栓栓塞的预防、静脉血栓栓塞的预防和治疗华法林抗凝机制（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）生物利用度高：＞90%达峰时间：90min血浆蛋白结合率：高半衰期：36~42h代谢：肝细胞色素P450酶CYP2C9靶点：维生素K氧化还原酶VKORC1拮抗剂：维生素K

患者因素年龄体质量基础INR遗传因素CYP2C9和VKORC1

临床因素合并用药合并疾病饮食状态华法林个体差异的原因药物、食物、膳食补充剂与华法林的作用华法林抗凝治疗的中国专家共识抗菌药物心血管系统药物抗栓药物其他类三代头孢类：头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松大环内酯类、喹诺酮类、抗真菌类、抗厌氧菌类、磺胺类胺碘酮、降脂药（某些他汀、贝特类）抗凝药物：UFH、LMWH、戊糖类、水蛭素类、IIa、Xa抗血小板药物：阿司匹林、ADP受体拮抗剂、

血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂溶栓药物.：链激酶、尿激酶、rt-PA苯溴马隆、NSAID与华法林有相互作用的药物食物与华法林的作用减弱抗凝作用绿叶蔬菜（维生素K含量丰富）牛油果、奇异果茶叶（茶不是）人参（及其制剂）增强抗凝作用柚子、芒果、木瓜鱼油姜、大蒜监测指标：凝血酶原时间（PT:II,IX,X）

国际标准化比值（INR）

静脉抽血/采指尖血快速检测抗凝强度：不同病种抗凝强度不同房颤：2.0~3.0；肺栓塞：2.0~3.0瓣膜置换术后：主动脉瓣1.8~2.2；二尖瓣1.8~2.5；

双瓣：1.8~2.5

初始剂量：标准抗凝强度（3mg/2.5mg）剂量调整：谨慎调整剂量（1/4片），频繁调整会使INR波动监测频率：住院患者/门诊患者有所不同，最长一般不超过1个月华法林的剂量和监测INR异常和（或）出血时的处理：

未出血：3＜INR＜4.5时停药，INR＞4.5时肌注维生素K；

出血：根据出血情况作不同处理。

轻微出血：鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤癍

月经过多等

不必立即停药或减量，应积极寻找原因并加强监测

严重出血：肉眼血尿、消化道出血、颅内出血

立即停药，肌注维生素K5~10mg，必要时输注血浆、

凝血酶原复合物等华法林的不良反应非出血性副作用

最主要是皮肤坏死，虽不常见，但较为严重，通常发生在用药后的第3~8日，由广泛的微静脉和皮下脂肪内的毛细血管栓塞造成，引起坏死的机制尚不清楚，有报道与蛋白C的缺乏有关。

采取措施：使用治疗量肝素的同时重新应用低剂量的华法林（如2mg/d），并在几周后逐步增加华法林的剂量。妊娠期的抗凝

妊娠期第6~12周华法林的致畸风险最高，可采用UFH治疗，华法林不排入乳液，哺乳期间可继续使用

华法林的不良反应ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200880年代LMWH进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s

切碎普通肝素

－70年代低分子肝素的发明UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶低分子量肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa：抗IIa活性

2~4:1低分子量肝素抗凝机制低分子量肝素相对于普通肝素的优点普通肝素起效迅速注射和滴注的个体化差异大，治疗窗窄有HIT的风险需进行APTT和血小板的监测普通肝素vs

低分子量肝素低分子量肝素更能预测的抗凝剂量-效应关系.皮下生物利用的改善较长的生物半衰期较少的HIT降低了常规实验室监测要求ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年戊糖进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s水蛭素类——静脉直接凝血酶抑制剂（DTIs）1884年英国爱丁堡在读研究生JohnBerry发现水蛭唾液腺可分泌一种抗凝物质1957年Markwardt从水蛭中成功分离天然水蛭素，1976年确定完整结构通常用于不推荐使用普通肝素的情况下，如用于HITT、抗凝血酶缺乏、或ACS阿加曲班比伐卢定重组水蛭素与凝血酶以共价键高亲和力地形成1:1复合物，特异性地结合使凝血酶活化途径被阻断.水蛭素类似物

暂时抑制凝血酶的活化位点t1/225min可通过肝脏、肾脏和其他部位清除合成非共价键结合的可逆复合体t1/245~60min

肝脏代谢，肝功能异常慎用ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年戊糖进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2002年欧盟和美国FDA相继批准磺达肝癸钠上市80年代戊糖发现1981-1982特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点高度选择性抑制Xa的抗凝药物，纯化学合成的由5个糖链单位组成的小分子物质

普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性戊糖作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175静脉直接Xa因子抑制剂——磺达肝癸钠皮下注射生物利用度100%，注射后25min达到最大浓度的1/2，t1/2为17h，不会非特异性地与其他血浆蛋白相结合；每天1次皮下注射2.5mg（骨科手术、VTE的早期治疗）；

ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082004年希美加群进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2006年希美加群因肝毒性从欧洲市场撤回，美国未批准上市。达比加群酯—口服直接IIa抑制剂DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082008年利伐沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sNOAC的适应症和剂量达比加群酯