GIST的全程治疗思考

GIST全程治疗的思考GIST全程管理良好的治疗效果较长的生存期多样的进展模式可选的治疗手段乐观的病人期待术前治疗...手术切除......辅助治疗...复发晚期一线治疗手术进展...二线药物三线药物或者BSC全程管理的必要性GIST的辅助治疗3GLI1405141383中高危复发风险患者伊马替尼400mg/d辅助治疗中危至少给予伊马替尼辅助治疗1年至少给予伊马替尼辅助治疗3年GIST辅助治疗--中国胃肠间质瘤治疗共识2013中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.高危肿瘤破裂考虑延长辅助治疗时间MCCNo.GLI1403060464不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异：c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V突变患者辅助治疗可以获益c-kit外显子9突变与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究PDGFRAD842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GLI140306046GIST辅助治疗--中国胃肠间质瘤治疗共识20135每3个月1次中高危患者术后随访01年3年4年5年2年每3个月1次每3个月1次每6个月1次每6个月1次每年1次低危患者每6个月1次每6个月1次每6个月1次每6个月1次每6个月1次术后随访：GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏，故推荐进行腹、盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目，必要时行PET⁃CT扫描肺部和骨骼转移发生率相对较低，建议至少每年1次胸部X线检查，出现相关症状后进行ECT骨扫描中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GLI140306046GIST随访原则--中国胃肠间质瘤治疗共识2013GIST的术前治疗7GLI1405141387RTOG0132方案可手术原发性或转移性GIST伊马替尼新术前(600mg/d，持续8周)SD/PRPD随访

PFS继续服用伊马替尼(600mg/d，持续2年)手术切除手术切除计划入组患者数：63人2年内每3月一次3-5年每6月一次术后2-4周At:/ct2/show/record/NCT00028002?term=rtog+0132&rank=1前瞻性、开放、二期PFS、ORR、Safety美国放射治疗协作组8GLI1405141388RTOG0132结果EisenbergBL,etal.JSurgOncol.

2009;99(1):42-7.D.Wang,etal.JournalofClinicalOncology,2011ASCOAnnualMeetingProceedings.

29(suppl15):10057.原发组30例术前中位服药65天术前中位停药2天N=52例复发转移组22例PR=7%，SD=83%R0=77%，R1=15%，R2=8%PR=4.5%，SD=91%，PD=4.5%R0=58%，R1=5%，R2=32%术后术前2年中位治疗638天中位随访3年2年PFS83%2年OS93%2年PFS77%2年OS91%中位随访5.1年5年PFS57%5年OS77%5年PFS30%5年OS68%2年的术后术前是否足够？5年PFS下降明显9GLI1405141389术前治疗的意义缩小手术范围，降低手术风险，增加根治性切除机会减小肿瘤体积，降低临床分期减少医源性播散保护重要脏器的结构和功能意义CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志.2013;18(11):1030-7.10GLI140514138109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。16:30:4116:30:4116:302/3/20234:30:41PM11、人总是珍惜为得到。2月-2316:30:4116:30Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。16:30:4116:30:4116:30Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2月-232月-2316:30:4116:30:41February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:41下午16:30:412月-2315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/316:30:4116:30:4103February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:30:41下午4:30下午16:30:412月-23中国共识---术前治疗术前适应症2013中国GIST专家共识术前估计难以达到R0切除；肿瘤体积巨大（＞10cm）；特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等）；估计手术风险较大，术后复发率、死亡率均较高；估计需要实施多脏器联合切除手术CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志.2013;18(11):1030-7.12GLI140514138129、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。16:30:4116:30:4116:302/3/20234:30:41PM11、人总是珍惜为得到。2月-2316:30:4116:30Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。16:30:4116:30:4116:30Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2月-232月-2316:30:4116:30:41February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:41下午16:30:412月-2315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/316:30:4116:30:4103February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:30:41下午4:30下午16:30:412月-2314中国共识---术前治疗术前必须穿刺活检2013中国GIST专家共识术前可考虑行活检以明确病理诊断，且有助于决定是否直接手术，还是先用术前药物治疗；对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变拟采用术前药物治疗者，应先进行活检；CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志.2013;18(11):1030-7.14GLI140514138中国共识---术前治疗术前治疗的剂量、持续时间、手术时机2013中国GIST专家共识伊马替尼推荐术前治疗初始剂量为400mg/d治疗期间定期评估治疗效果（每3个月），推荐使用Choi标准或RECIST标准CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志.2013;18(11):1030-7.15GL国共识术前治疗术前治疗的剂量、持续时间、手术时机2013中国GIST专家共识一般认为伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者（有可能完整切除病灶），应及时停用药物，及早手术干预；不能手术者，可以按照复发转移患者采用二线治疗CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志.2013;18(11):1030-7.16GLI140514138162013中国GIST专家共识术后药物维持时间：首发R0切除者，术后药物维持时间可参考辅助治疗标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R0切除），术后分子靶向药物治疗与复发转移/不可切除的GIST患者相似GIST术前治疗中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GL移复发／不可切除GIST的治疗NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗

NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗外显子9突变的GIST患者一线标准药物-高剂量伊马替尼

标准剂量400mg/天；如果KIT外显子9突变推荐剂量800mg/天19转移复发/不可切除的GIST伊马替尼400mg/天*可完整切除伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展新药临床研究，或给予既往治疗有效且耐受性好的药物维持治疗（瑞戈非尼已获FDA批准）广泛性进展局限性进展如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性无法实施手术疾病进展（首先排除患者依从性因素）动脉栓塞/射频消融，伊马替尼增加剂量，或换用舒尼替尼治疗伊马替尼增加剂量：优先增量至600mg/天，或换用舒尼替尼治疗*c-kit外显子9突变患者，国外主张伊马替尼初始剂量为400mg/d，国内建议600mg/d手术获得完整切除未获得完整切除原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，或换用舒尼替尼治疗转移复发/不可切除GIST的治疗中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.MCCNo.GLI1403060462021晚期GIST疾病治疗后进展的处理伊马替尼晚期治疗失败后的处理确认治疗失败Choi标准vsRECIST标准判断原因治疗中断药物浓度二次突变确定处理方案51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。疾病真的进展了吗?改良的加强CT评估标准：Choi标准疗效定义完全缓解(CR)所有可测量病灶和不可测量病灶消失；无新病灶。部分缓解(PR)CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%,或肿瘤密度下降(HU)15%：无新病灶；非可测病灶无明显进展。疾病稳定(SD)不符合CR,PR

或PD；肿瘤相关症状无加重。疾病进展(PD)CT提示可测量病灶最长径之和增加10%，并且HU改变不符合PR标准：出现新病灶；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。Choi标准的优势

综合考虑肿瘤大小和密度的变化，对疗效评估更敏感与PET-CT的结果相一致与GIST长期生存获益的相关性强尽早判断伊马替尼治疗中的进展ChoietalJCO2007;25:1753-1759BenjaminetalJCO2007;25:1760-1764伊马替尼治疗中发生疾病进展各种原因导致的治疗中断患者的依从性不好不良反应经济等血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度合用与伊马替尼相互作用的药物药代动力学的差异基因突变状态其他在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因对策（一）：中断治疗后重新使用伊马替尼

伊马替尼为酪氨酸激酶抑制剂目前认为伊马替尼只是延缓GIST复发而非阻断复发目前对于GIST的治疗周期仍在探索当中伊马替尼治疗CML和GIST的依从性都不佳，其中GIST患者不良依从性达27%Compliancewasdefinedbymedicationpossessionratio(MPR=totaldayssupplyofimatinibinthefirstyeardividedby365)对策（二）：纠正不良依从性对策（三）：维持有效的血药浓度血药浓度不足者，应查找影响血药浓度的原因降低血药浓度的药物有：卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等；增加血药浓度的药有：克林霉素、红霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物性或倾倒综合症所致的慢性腹泻影响了药物吸收

对排便>3次/天的病人应予以对症治疗

不明原因对策（四）：参照基因检测调整治疗方案无基因检测条件者：伊马替尼加量600～800mg/d或选用其他治疗伊马替尼400mg失败后治疗方案的选择1伊马替尼400mg失败后治疗方案的选择NCCNSoftTissueSarcomaguideline2015v1伊马替尼400mg/d治疗进展伊马替尼增量（IIA证据）换用舒尼替尼（I类证据）有条件者应行基因检测，并参考检测结果调整治疗方案-野生型及外显子9突变者增加剂量600~800mg/d或改用索坦均能获益-对继发外显子13/14突变者，索坦仍有部分患者有效索坦是FDA，SFDA唯一批准的伊马替尼治疗失败的GIST病人标准二线治疗药物

对策（五）：手术干预治疗局部进展，手术干预全面进展，是否手术意见不一

手术干预的条件：病人全身情况允许预计手术能把大部分病灶切除病人及家属要有明确的意愿

术前准备：停用靶向药1-2周纠正贫血和低蛋白血症等①手术+原药物治疗②原药物治疗+手术+药物治疗③手术+药物调整治疗④药物调整治疗+手术+药物治疗⑤药物调整治疗⑥姑息性手术或急诊手术⑦药物维持治疗,支持治疗。治疗方案组合方式的个体化选择对策（六）：广泛进展的对策若能耐受，增加IM剂量二线舒尼替尼，约60-65%患者有效三线瑞戈非尼、达沙替尼推荐进入临床试验(BLU-285，NCT02508532，BlueprintMedicines)处理合并症支持治疗，改善生活质量GIST全程治疗的选择GIST的辅助治疗GIST的术前治疗GIST的晚期治疗GIST的疾病进展后的治疗选择GIST的手术干预39术前治疗...手术切除......辅助治疗...复发晚期一线治疗手术进展...二线药物BSC或者三线药物IMIM术前治疗可协助提高R0切除率IMIM辅助治疗有效提高中高危患者RFSIMIMIM一线治疗可使复发转移不可切除GISTOS延长至57个月之多IM增量增加IM剂量可使1/3标准剂量IM失败患者获益SU二线治疗SU可延长进展期患者PFS&OSIM或RE三线RE/IM可延缓疾病进展贯穿整个GIST治疗阶段，期望将GIST转化为慢性病GIST全程管理模式给患者带来更多获益个体化精准治疗GIST全程管理40GIST治疗决策的影响因素患者药物体力状态肿瘤负荷经济条件疗效安全性生活质量最合适的治疗医生认知MDT谢谢！9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。16:30:4116:30:4116:302/3/20234:30:41PM11、人总是珍惜为得到。2月-2316:30:4116:30Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。16:30:4116:30:4116:30Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2月-