抗菌药物的临床合理应用

感染性疾病与抗菌药物的合理应用感染性疾病感染：各种病源微生物所引起的机体脏器组织出现炎症性病变。感染的病原体：细菌、病毒、真菌、寄生虫、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌、非结核分支杆菌、螺旋体）等感染的部位：皮肤软组织、各个脏器（肝胆脾胰肾心肺胃肠道以及中枢神经系统等等）感染的实验室检查血清学：血白细胞、ESR、CRP、PCT、SF、G试验、GM试验、BST、T-SPOT-TB、肥达外斐氏反应等显微镜和培养影像学其他感染性疾病病原体治疗细菌：抗菌素病毒：真菌寄生虫非典型病原体其他外科介入治疗：脓肿对症治疗卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知

卫办医发〔2009〕38号

背景：抗菌药物不合理应用影响治疗效果，加重细

菌耐药内容：加强手术预防用药的管理

加强对氟喹诺酮类药物应用的管理

建立抗菌药物分级管理制度，预防和纠正不

合理用药

建立预警机制，干预临床应用卫生部38号令2008年的48号令卫生部相关政策和行动《全国抗菌药物联合整治工作方案》〔2010〕111号）《2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》2011（56号）2011-5-16北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则2011-8-3《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》2011-9-6全国22省市抗菌药物飞行检查

2011-9至2013年全国二级以上医院“地毯式”检查2012-32012年抗菌药物临床应用专项整治活动方案2012-5《抗菌药物临床应用管理办法》部长令下达2012-6《关于建立加强“两网”建设的通知》2012-102012年飞行检查2013-52013年抗菌药物临床应用专项整治活动方案，各地自查2014-32014年卫计委抗菌药物管理工作部署六章五十九条新旧临床抗菌药物指导原则的区别项目旧版（2004年）新版（2015）非手术预防用药基本原则仅提出内儿预防用药原则。预防一种或两种特定病原体在一段时间内引起的感染进一步讲预防用药的目的明确为预防特定病原菌所致的或特定人群可能发生的感染；并于预防用药基本原则区分开来非手术预防用药指征心衰、昏迷和休克等患者“不宜常规使用”预防类抗菌药物1心衰昏迷休克等“不应用”预防类抗菌药物；2将不适应的范围进一步扩大到留置导尿管，留置深静脉导管以及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）；3对某些细菌性感染的预防用药指征与方案提出明确的预防对象和推荐预防方案手术预防用药的目的包括术后可能出现的全身性感染简化了，不包括术后可能出现的全身性感染。围手术期抗菌药物预防应用的品种选择仅提出“需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用”，但未给出详细具体的推荐。在2009年38号文的基础上的手术类型更加全面，而且对于同一个外科系统手术类型进行更为详细的区分8项目各类细菌性感染的经验性抗菌药物治疗原则1.相比2004年版，2015年版根据新的临床指南等循证医学证据更加细化初始经验治疗的用药选择抗菌药物的联合应用指征1.2015年版首次提出多重耐药菌及泛耐药菌感染时，需要抗生素联合使用2.2015年版同时野将2004年版“单一药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”这一联合用药的指标删除9Enterococcusfaecium(屎肠球菌)VRE

Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)MRSA

Klebsiella

pneumoniae(肺炎克雷伯菌)CRK

Acinetobacter

baumannii(鲍曼不动杆菌)CRABPDRAB

Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)CRPAPDRPA

Enterobacterspecies(肠杆菌)CRE

在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因，其中鲍曼不动杆菌感染的诊治也越来越受到临床医生的重视WhyisResistanceaConcern?耐药菌导致更多初始抗感染治疗的不合理耐药菌直接导致治疗失败，死亡率及治疗费用上升耐药菌走向社区细菌耐药形式继续恶化针对MDR菌株治疗药物匮乏MDR-PDR-XDRMDRMultiDrugResistantPDRPanDrugResistant(泛耐药)XDRExtensiveDrugResistant(大量/广泛/大规模耐药)ExtremeDrugResistant(极端/极度耐药)XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

“道高一尺，魔高一丈”

“屡战屡败”

后抗生素时代16CRE被列为“紧急威胁”MDRAB为“严重威胁”细菌耐药性问题日显突出：谁负责？

人类自身的滥用（医生、病人）

畜牧养殖业的滥用

免疫抑制剂的广泛应用

抗菌药物研制速度相对缓慢一.当前抗菌药物应用中的存在问题1．用不用？

指征不严——“滥”：2．用什么？

概念不清——“乱”：3．怎么用？

用法不当——“粗”发热－病毒感染－抗生素？腹泻－病毒－抗生素？支原体－头孢霉素？李斯特菌－喹诺酮？静脉？口服？肌肉？Bid?Tid?q6h?q8h?例析男，12岁，受凉后发热，咽痛，咳嗽19此患者是否为感染？若为感染，你如何处理？首先：症状是否有肌肉酸痛，咳嗽是否有痰？何种性状？需要那些实验室检查？血常规？痰涂片和培养？其他如支原体衣原体等抑或病毒检查？若扁桃体化脓性病变或可黄脓痰往往为细菌性；若无痰干咳，乏力肌肉酸痛明显往往是病毒感染？血常规中wbc和分类可帮助区分。急性社区获得性感染指南往往不建议细菌培养！二．合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．常见致病菌的分类

革兰阳性菌革兰阴性菌2．临床标本的正确采集

3．细菌药敏试验MIC值与折点哪个更有用?一位住院治疗的病人，经验治疗失败且/或携有耐药菌，致病菌的MIC值非常有用

药敏结果“S”的药物，哪个更好？选择MIC值离折点更远的药物

药敏结果“R”的药物,是否有哪个MIC值靠近折点的药物加大剂量可以有效没有中介范围值的药物，同一致病菌不同天MIC值可能相差一个稀释度，就会在S和R之间变化如果是由一株敏感菌株导致的不复杂的感染，“S”就是你所需要的但是，纸片法还具有一些技术上的缺陷…..目的有的放矢二．合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解

青霉素类

头孢菌素类

β—内酰胺类

头霉素类

碳青霉烯类

抗菌素

大环内酯类

单环菌素类

氨基糖甙类

β—内酰胺酶抑制剂

抗菌药

四环素类

利福霉素类

糖肽类

合成抗真菌药

合成抗菌药

喹诺酮类

磺胺类2.抗生素的分类头孢菌素类

抗G+球菌

抗G-杆菌

酶稳定性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）

头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素

头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素

头孢噻肟（凯福隆）

头孢哌酮（先锋必）

头孢三嗪（罗氏芬）

头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素

头孢吡肟（马斯平）第五代头孢菌素

头孢若林

常用品种名称

药效学特点

喹诺酮类第三代

对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用

培氟沙星

半衰期较长，可透过血脑屏障

氧氟沙星

口服吸收好，抗菌活性强

环丙沙星

抗菌活性强于氧氟沙星

左氟沙星

抗菌活性强于氧氟沙星

司帕沙星

对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代

对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强

格帕沙星

对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强

加替沙星

对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物

莫西沙星

对G＋阳性菌和非典型病原体（TB）效好喹诺酮类常用品种名称

药效学特点大环内酯类

抗菌谱窄，与青霉素相似

红霉素

治疗军团菌肺炎的首选药物

罗红霉素

抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少

克拉霉素

对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素

地红霉素

抗菌活性与红霉素相似，半衰期>30h

阿齐霉素

抗菌谱较广，组织中浓度高

（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）大环内酯类常用品种名称

药效学特点氨基糖苷类

主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素

只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素

用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素

抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星

对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星

抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，

但耳、毒性较低阿贝卡星

对MRSA，CRSA有较强抗菌作用（arbikacin）氨基糖甙类其他：氯霉素磺胺类：TP-SMZ、SD糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、磷霉素抗厌氧菌药：甲硝唑及替硝唑

噁唑烷酮类：利萘唑胺甘氨酰环类：替加环素酯肽类：达托霉素（daptomycin）新的未在我国上市的药物：特拉万星、奥利万星、头孢比普等3．抗菌药物的药动学特点★吸收★

分布

（1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素（2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ（3）血/脑屏障：氯、青、链、头孢曲松（4）血/胎盘屏障：青、头孢、磷霉素★代谢★

排泄

●大部分药物经肾脏排泄：β-内酰胺类大多数品种、

氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度

●某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、

利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生药代学和药效学相结合抗生素药效学与药代动力学关系研究

抗生素PK/PD分类抗生素分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素BT>MIC模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药物浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效β-内酰胺类T>MIC期望值碳青霉烯类：20-25%(40%)青霉素类：

20-35%(50%)头孢菌素类：35-55%(60%)改善β-lactamT>MIC的方法增加单次剂量增加毒性反应：单次剂量限制增加医疗费用明显提高Cmax，对T>MIC的改善作用有限增加给药次数增加医疗费用增加毒性反应：日剂量限制最大程度改善T>MIC延长输注时间或持续输注不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用明显改善T>MIC特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）第二大类:

浓度依赖性抗生素

注意抗生素后效应（PAE）作用抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。原因：①抗生素与细菌靶位持续结合（如ß-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；②促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。影响PAE的因素同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G+球菌的PAE为1-3h，而对G—杆菌几乎无PAE或极短（<1h）。不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同。

如万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类对G+球菌的PAE较强；

如氨基糖苷类、氟喹诺酮类对G—杆菌的PAE比G+球菌较强；亚胺培南对G—杆菌的PAE亦明显；其余抗生素则弱。

有明显PAE者，以血药浓度超过MIC的时间，再加上PAE的时间，而成最佳给药间隔；无明显PAE者，保证血药浓度超过MIC的时间即为给药间隔。4．抗菌药物的不良反应（1）毒性反应

●

神经精神系统1）脑病2）第八对脑神经损害3）周围神经病变4）神经肌肉接头阻滞5）精神症状

●

肝脏毒性

四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑

●

肾脏毒性

氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素

●

血液毒性

氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮（2）过敏反应皮疹：

几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见药物热

一般在用药后7～12天，为弛张热或稽留热型，

主要诊断依据为：1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现；4）停用抗菌药物后，体温在1～2天内迅速下降或消退。（3）二重感染

二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的

病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌

（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。（4）细菌耐药性

1）灭活或钝化酶形成2）抗菌药物的渗透障碍（膜通透性的改变）3）细菌的抗菌药物靶位改变4）主动外排系统（effluxsystem）二．合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1.老年人的生理特点及用药注意点2.抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类

3.哺乳期妇女抗菌药物的应用4.新生儿的生理特点及用药注意点5．肝功能减退时抗菌药物的应用

（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物

氨基糖苷类﹑青霉素﹑头孢唑啉﹑

头孢他啶﹑磷霉素﹑万古霉素

（2）肝功能减退时需减量应用的药物

哌拉西林﹑头孢哌酮﹑头孢曲松﹑头孢噻肟

（3）肝功能减退时应避免使用的药物

氯霉素﹑利福平﹑红霉素酯化物﹑异烟肼﹑

两性霉素B﹑酮康唑6．肾功能减退时抗菌药物的应用

（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物

大环内酯类（红霉素等）﹑氯霉素﹑异烟肼﹑

利福平﹑强力霉素

（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物

两性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-内酰胺类﹑万古霉素﹑氨基糖苷类﹑林可霉素

（3）肾功能减退时不宜使用：

四环素﹑磺胺类﹑呋喃类﹑头孢噻啶7．免疫功能缺陷者抗菌药物的应用

（1）尽早开始经验治疗

（2）尽快明确病原体

（3）所选抗菌药物的要求：

杀菌剂；对致病菌有高度活性；

在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效；

毒性低；可采用联合疗法。

（4）足量﹑连续静脉给药

（5）积极纠正免疫缺陷

人体抗菌药物致病菌抗菌药物、致病菌与机体的相互关系吸收分布代谢排泄不良反应耐药抗菌作用吞噬免疫感染致病（一）用不用？1．严格掌握抗菌药物使用的适应证2．严格限制抗菌药物的预防性使用（二）用什么？

选用恰当的抗菌药物：如泌尿系感染（三）怎么用1.选用恰当的给药方法：如IE2.正确认识药敏试验的价值：是否s值越大越敏感？3.重视综合性治疗措施如肝脓肿4.血药浓度监测如万古霉素三．如何合理应用抗菌药物经验性治疗对于临床诊断为细菌性感染的患者，在未获知细菌培养及药敏结果前，或无法获取培养标本时，可根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、发病场所、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，先给予抗菌药物经验治疗。治疗方案根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况及抗菌药物药效学和药动学证据制订抗菌治疗方案,包括抗菌药物的选用品种、剂量给药次数给药途径疗程联合用药联合应用抗菌药物的指征：病因未明的严重感染，包括免疫缺陷者的感染单一药物不能控制的严重感染（如败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎）多种细菌引起的混合菌／复数菌感染、MDR感染（需氧菌+厌氧菌，G+球菌+G-杆菌）需长期用药且细菌易产生耐药的感染（结核病）或含有不同生长特性的细菌感染毒性较大的抗菌药物,联合用药时剂量可适当减少AmpB和5—FC治疗隐球菌性脑膜炎，前者可减量。以两联为宜，且相互间具协同或相加作用延缓抗生素的耐药产生的策略策略降阶梯治疗3R+3D抗生素干预治疗替换使用抗生素的循环使用抗菌药物应用的多样化(使用各种类别的抗生素作为一线治疗)研发新的药物降阶梯治疗：早期适当治疗早期适当治疗：早期经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有致病菌。应用早期适当的抗生素治疗进行“重锤猛击”，了解当地的微生物学资料，确保覆盖正确的致病菌。不要保留广谱抗生素作为最后选择。适用于重症而病原体未明者。根据培养结果和临床疗效，可以采用“降阶梯治疗”改用另一种治疗方案。关于合理应用抗菌药物已有的一些提法3R：RightPatientRightTimeRightAntibiotic3D：DrugDoseDuration整合概念：优化抗菌治疗RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合适的抗生素）Dose