医学遗传学课件 7人类生化遗传病

第七章人类生化遗传病分子病酶蛋白病(先天性代谢缺陷)

遗传方式：大多数为AR，少数为XR和AD.

分子病（moleculardiseases）由于基因突变造成的蛋白质分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。第一节分子病1949年Pauling提出分子病的概念血红蛋白病血浆蛋白病免疫蛋白缺陷病膜转运蛋白病受体蛋白病胶原蛋白病分子病(根据异常蛋白的功能和分布分为)

血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白（珠蛋白）分子结构或合成量异常而引起的疾病。一血红蛋白病(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化

血红蛋白(HB)分子由4个亚基构成亚基珠蛋白链血红素

2条相同的(类)β链：2条相同的(类)α链：4条珠蛋白链ζ、α链，141个aa组成ε、γ（Gγ或Aγ）、δ、β链，146个aa组成。

不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白组成血红蛋白的肽链发育阶段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2γ2（ζ2Gγ2，ζ2Aγ2）胚胎HbFα2γ2（α2Gγ2，α2Aγ2）胎儿HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

在人体不同发育阶段，上述各种Hb有规律地先后出现并更替。α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇：控制类α链合成：控制类β链合成(二)、人类珠蛋白基因的结构与表达珠蛋白基因α基因簇：位于16号染色体短臂IVS1IVS25′3′3132991001415′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎儿期和成人

正常二倍体细胞有4个α基因16p13.33→P13.11

：位于11号染色体短臂β基因簇IVS1IVS25′3′30311041051465′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期主要在胎儿期

正常二倍体细胞有2个β基因β基因的表达效率是α基因的2倍11P15.5胚胎期:ζεα珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇高表达低表达αγ5′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎儿期和成人α基因簇5′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期胎儿期β基因簇胚胎期血红蛋白类型:HbGower1ζ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandζ2γ2

α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇αγ胎儿期:高表达胎儿期血红蛋白类型：α基因簇5′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎儿期和成人β基因簇5′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期胎儿期HbFα2γ2

α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇α高表达成人期:低表达βδHbAα2β2主要HbA2α2δ2少量α基因簇5′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎儿期和成人β基因簇5′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期胎儿期成人期血红蛋白类型:

在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。

异常血红蛋白病:珠蛋白生成障碍性贫血:（地中海贫血）由于基因突变而导致珠蛋白肽链结构发生异常。基因缺失或突变而致某种珠蛋白肽链合成量异常（减少或不能合成），导致α链与β链比例失衡血红蛋白病(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy)1异常血红蛋白病(abnomalhemoglobin)镰状细胞贫血症（HBS）血红蛋白M病（HBM）不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病异常血红蛋白病镰状细胞贫血症(sicklecellanemia)镰刀型贫血症的发生率为8/100000发生在黑色人种中，主要见于非洲黑人遗传方式：AR生化遗传病镰形细胞贫血(sicklecellanemia)HbAHbSGTGATCTGCATCCTCGAGGAGGTGATCTGCATCCTCGTGGAGβ6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸发病机制：镰状细胞贫血血红蛋白的变化O2HbAHbS镰状细胞贫血红细胞形态的变化β6GAG→GTG发病机制:在氧张力低的毛细血管区，HbS形成棒状结构红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)谷氨酸→缬氨酸HBA→HBS基因突变氨基酸替换红细胞形态改变血红蛋白溶解度下降血红蛋白类型改变临床症状镰状红细胞不能通过毛细血管，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。(1)、碱基替换错义突变：β6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸，如镰状细胞贫血症。终止密码突变：α第142TAA为终止密码，TAA→

CAA为编码谷酰胺，突变形成172个氨基酸的α链（141→172）

如HbConstantSpring病。无义突变：β第145酪氨酸密码子TAT

→

TAA终止密码子，肽链合成提前终止。（146→144）

如Hb

Mckees-Rock异常血红蛋白病的分子机制:(2)、移码突变：如α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使其后的阅读框改变，使142位终止密码子变成可读密码子造成α链增加了5个氨基酸，可形成HbWayne病。(3)、融合突变：由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片段称融合基因。如Hb

Lepore病的β链由δ基因和β基因融合表达而成。

Gγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβδGγ

Aγ

δβ如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同，

C端与β相同。故称δβ链Hb

Lepore生化遗传病珠蛋白基因突变或缺失导致某种珠蛋白肽链合成减少或完全不能合成，α链与β链比例失衡所引起的溶血性贫血。2珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血Thalassemia）α–珠蛋白生成障碍性贫血β–珠蛋白生成障碍性贫血α链生成减少或完全不能合成者β链生成减少或完全不能合成者(α地中海贫血)(β地中海贫血)

α0地贫：1条16号染色体上缺失2个α基因

α链完全不能合成(――）

α＋地贫：1条16号染色体上缺失1个α基因

α链有部分能合成（α－）(正常)αA

α地中海贫血

:1条16号染色体有2个α基因（1）HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――)(α0

／α0)患者4个α珠蛋白基因均缺失，不能合成α链胎儿的γ链聚合成四聚体HbBart，(γ4)。由于此种血红蛋白(γ4)对氧亲和力高，造成组织缺氧，导致胎儿水肿死亡。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，可伴发其它畸形。α地贫的临床分类及发病机制（2）血红蛋白H病（HBH）（+/0）患者4个α珠蛋白基因缺失3个β链合成过剩，聚合成四聚体β4。由于此种血红蛋白(β4)对氧亲和力高，且极不稳定，易被氧化而解离，造成中度溶血性贫血。（-/--）（3）轻型（标准型）α地贫患者4个α珠蛋白基因缺失2个链合成轻度减少，轻度贫血。（-/

-）（+/+）东方人：黑人：（0/A）（--/

）（4）静止型α地贫患者4个α珠蛋白基因缺失1个，无症状。（+/A）（

-/

）生化遗传病α地贫的临床分类及发病机制类型基因型缺失α珠蛋白数量Hb

Barts胎儿水肿综合征0/0--/--0血红蛋白H病(HBH)+/0-/--25%标准型α地贫(轻型)A/0/--50%+/+-/-静止型α地贫A/+/-75%β0地贫：β珠蛋白基因突变造成

β链完全不能合成β＋地贫：β珠蛋白基因突变，

但β链还有部分能合成

β地中海贫血βA

：β链能正常合成重型地贫：(0／0、0／+)

轻型地贫：(0／A、+／A)

地贫临床类型

重型地贫(1)基因缺失：α基因缺失，引起α各型地中海贫血地中海贫血的分子机制:(2)基因突变：β珠蛋白基因突变，引起β各型地中海贫血第二节酶蛋白病(先天性代谢缺陷）

由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常所引起的机体代谢紊乱的疾病称为酶蛋白病或称先天性代谢缺陷。

遗传方式:AR多见，AD和XR较少。

S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5底物堆积产物缺乏旁路代谢异常一酶蛋白病的发病机制、中间产物堆积二举例苯丙酮尿症白化病氨基酸代谢缺陷

群体发病率约1／16000，新生儿筛查重点项目遗传方式：AR苯丙酮尿症（phenylketouria,PKU）酪氨酸酶生化遗传病苯丙氨酸羟化酶PAH苯乳酸黑色素多巴苯丙氨酸蛋白质酪氨酸

蛋白质苯丙酮酸苯乙酸发病机制：（1）苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变使患者PAH遗传性缺乏（2）苯丙氨酸在体内过量贮积，激活旁路代谢，生成苯丙酮酸，进而升成苯乳酸和苯乙酸，二者均从尿液和汗液排出（恶臭）（3）PAH的缺乏和过量的苯丙氨酸导致黑