第2章制药反应工程基础

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Phoneorkroom:第九教学楼310制药工程原理与设备PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineering第二章制药反应工程基础与设备第一节药物化学合成反应工程基础1第二节生物反应工程基础2第三节生物反应设备3第四节生物反应器的设计与放大4Doyouknow?药物的原药是通过化学反应合成、生物（转化）合成或从动植物组织器官中提取分离过程获得的。原料药的工业化生产需要借助化学与生物合成反应以及实现合成反应的设备（反应器和与之配套的设备）和保证反应向目标合成物及技术经济指标接近所需控制操作该设备的参数和方法。一台搅拌釜，所用搅拌尺寸、功率都已给定，你会通过计算说明或书本知识知道为什么？如何进行工程技术放大和车间工程工艺设计。

最重要的是进行反应及提取设备的放大设计与选型。Canyoutellme?对非均相反应合成过程所用设备，（1）你认为应该是什么样的？（2）你想知道是什么样的吗？（3）你知道为什么是这样的吗？凭经验和掌握的知识判断；学习、进行测试；设计方案、实验、对比，分析研究。2.1药物化学合成反应工程基础2.1.1药物化学合成工业的特点（1）药物品种多，更新速度快；（2）生产技术复杂，工艺流程长，生产成本高；（3）原辅材料多；（4）质量要求严格；（5）产量不断扩大，质量标准不断提高。药物化学合成反应工程的研究内容：反应动力学反应器结构、设计、放大反应器优化结构功能与GMP要求一致ReviewofBasicknowledge一、基本概念（一）化学计量方程表示各反应物和生成物在反应过程中量的变化关系的方程。

或

2-12-22.1.2均相化学反应动力学（二）化学反应速率1、间歇系统：（1）均相反应，常用单位时间、单位反应容积内物质量的变化来定义该物质的反应速率各物质的反应速率：2-32-4（二）化学反应速率（2）非均相反应：两相流体系统：采用单位相界面面积S固-液系统：采用单位固相表面积或催化剂内表面S，或单位固体质量或催化剂质量W（二）化学反应速率2、连续系统：可表示为单位体积、单位反应面积或单位质量固体某一反应物或产物的摩尔流率变化。（三）反应转化率和反应程度转化率：反应程度：2-52-6（四）反应速率方程

表示反应速率与浓度等参数之间的关系，或表示浓度等参数与时间关系的方程成为化学反应的速率方程（rateequation）。速率常数：2-72-8二、单一反应不可逆反应：反应速率式:对于等温恒容均相反应:其积分式为：2-92-102-11可逆反应：均相催化反应：2-122-13三、复合反应收率φp：生成的目的产物P的摩尔数与反应掉的反应组份Ａ的摩尔数之比得率Xp：生成的目标产物P的摩尔数与反应物的起始摩尔数之比选择性Sp：目的产物P所生成的摩尔数与某副产物S生成的摩尔数之比2-142-152-16由A和B进行均相二级不可逆反应A+B=S，速率方程为：求：（1）当时的积分式（2）当时的积分式（1）CA与CB之比保持恒定所以

积分得写成转化率时（2）

式中：积分得设某反应的动力学方程为，当A的浓度为时，达到A的残余浓度，需多少时间？解：2.1.3分批操作与釜式反应器反应器是生产工艺过程与设计的起始中心，是化学合成、生物发酵与转化及反应分离提取的关键设备。反应器不仅关系设计方案的经济性，而且影响环境。制药工业的反应器及提取分离设备均是一个复杂的系统，这就要求设备安全、可控。在大的容器中，存在多种过程，任一过程可以受这些因素中的某一或多种因素的作用。反应器的类型很多。一、反应器种类按物料相态分类(1)均相反应器（反应物与生成物均属同一相）：气相、液相(2)非均相反应器（反应体系多于一相）：气液、液液、气固、液固、气液固按结构形式分类釜式反应器、管式反应器、塔式反应器、流化床式反应器、固定式反应器等按操作方式分（1）分批（或称间歇）操作反应器（2）连续操作反应器（3）半连续操作反应器按流体流动及混合形式分（1）平推流（活塞流、柱塞流、理想置换）（2）理想混合流（3）中间流型实际反应器搅拌釜式反应器管式反应器（填料）塔式反应器固定床催化反应器固定床非催化反应器流化床催化反应器流化床催化反应器带夹套的开式搅拌釜结构示意图

CatalyticdistillationforMTBEproduction

J.N.Armor，AppliedCatalysisA:General222(2001)91–99

Schematicdiagramofareactivedistillationcolumn

B.Sahaetal.，CatalysisToday60(2000)147–157

填料（散堆、规整）催化剂（包裹均散、固着在填料表面或共烧结）固定床反应器的结构形式釜式反应器的结构、特点及应用釜体一般是由钢板卷焊而成的圆筒体，再焊上钢制标准釜底，配上封头、搅拌器等零部件而制成。标准釜底一般为椭圆形，可用平底、半球底或锥形底等按釜盖与釜体连接方式的不同，搅拌釜式反应器可分为开式（法兰连接）和闭式（焊接）两大类罐体的内壁可内衬耐腐蚀材料，外壁常设有传热夹套，或内部安装传热蛇管在搅拌良好的下，可视为理想混合反应器，操作灵活，适应性强，便于控制和改变反应条件，尤其适用于制药工业的小批量、多品种生产特点。间歇搅拌釜式反应器间歇搅拌釜式反应器内任一点的浓度或温度随反应时间而变，所以是不稳定操作的反应器（BatchTankReactorBTR）搅拌装置轴封罐体附件理想反应器特点：1、空间完全混合，各点浓度、温度均一。2、各组分浓度随时间而变，反应速率也随之而变。3、所有流体质点在反应器内的停留时间相等。（具有相同的历程）1.反应器设计的基本原理根据给定的生产任务进行设计，使反应器的容积、类型和操作方法最佳。通常是在反应器的类型和操作方法（或/和条件）已经确定的前提下，进行反应体积(volumeofreactingfluid)的计算；然后，结合反应器内反应物系的组成与操作条件，确定反应器的容积(internalvolumeofreactor)。三、反应器的设计与选择基础反应体积的计算取决于反应速率以及组分的转化率。

反应器设计通常要借助一定的数学模型，即反应器内反应速率及组分转化率等的变化关系式，即反应器设计的基本方程。包括：物料衡算式、热量衡算式以及动量衡算式（对有大的压力降过程）以及相关的反应（生长）动力学方程、热力学计算式和各种传递参数计算式等2.反应动力学方程对于均相反应(single-phasereaction)，反应速度可用单位时间、单位体积的反应物料中某一组分摩尔数的变量来表示，即

当A为生成物时，式取+号，表示生成速度；当A为反应物时，取–表示消耗速度。对于等容过程2-172-182-192-202-213物料平衡方程式对于简单的反应，如

aA+bBmM+nN在dτ内，在dVR中，对反应物A进行物料衡算得：

A输入量＝A输出量+A消耗量+A积累量A的消耗量取决于反应速度。在dτ内，在dVR中因反应而消耗的反应物A的量为AdVRdτ。物料衡算式给出了反应器内反应物浓度或转化率随位置或时间的变化关系。反应体积微元物料平衡图4热量平衡方程式分别选取微元体积dVR和微元时间dτ作为热量衡算的空间基准和时间基准，在dτ内对dVR进行热量衡算得：

物料带入－物料带出+过程热效应+外界输入＝积累热量过程热效应由物理变化热和化学变化热组成，当物理变化热可以忽略时，上式可改写为：

物料带入-物料带出+化学变化热+外界输入＝积累热量热量衡算式给出了反应器内温度随位置或时间的变化关系。反应器的计算过程方法反应器计算实际上就是联立求解物料衡算式、热量衡算式和反应动力学方程式．对于等量过程，由于温度不随时间和空间而改变，因此仅需联立求解物料衡算式和反应动力学方程式．由于物料的流动混合状况直接影响着反应器内的浓度和温度分布，因此，在联立求解物料衡算式和热量衡算式时，必须知道反应器内物料的流动混合状况。四、反应器的工艺计算间歇釜式反应器的工艺计算间歇釜式反应器物料衡算具有的特点：由于反应器内浓度、温度均一，不随位置而变，故可对整个反应器有效容积(反应体积)进行物料衡算。由于间歇操作，物料的输入量和输出量均为零，因而物料衡算式为：

A的消耗量+A的积累量＝0由于A的消耗量+A的积累量＝0，则：xAf--反应终止时反应物A的转化率公式对等温、非等温、等容和变容过程均适用反应时间的计算在等容情况下，VR保持不变，则：2-22上式表明，达到一定转化率所需要的反应时间仅与反应物的初始浓度和化学反应速度有关，而与物料的处理量无关。因此，若能保证放大后的装置在搅拌和传热两方面均与提供试验数据的装置完全相同，就可以简单地计算出大生产装置的尺寸，实现高倍数的放大。要对上式进行积分，尚需知道反应速度与转化率之间的函数关系，即反应动力学方程式。2-22得2-232-242-252-26等温等温总容积的计算釜式反应器间歇操作时，处理一定量物料所需要的有效体积VR不仅与反应时间τ有关，而且与辅助操作时间τ’有关：

VR=Vh(τ+τ')

(2-27)VR反应器的有效容积或反应体积，m3；Vh每小时所需处理的物料体积，m3h-1

；τ为达规定转化率所需反应时间，h。

决定反应器的总容积VT，还需考虑装料系数ψ：

VT=VR/ψ

（2-28）ψ一般为0.4～0.85。对于不起泡、不沸腾的物料，ψ可取0.7～0.85；对于起泡或沸腾的物料，ψ可取0.4～0.6；此外，装料系数的选择还应考虑搅拌器和换热器的体积。釜式反应器的台套数及单釜容积确定

对于给定的生产任务，即总体积Vd确定，根据工艺要求和反应器系列标准，即可确定所需反应器的台数N及单釜容积VTS（m3

）①.已知VTS，求N，对给定的处理量Vd

（m3d-1

），每天需操作的总批数为α=Vd/VRS=Vd/VTSψ（2-29）每天每台反应器可操作的批数为

β=24/(τ+τ')（2-30）完成给定生产任务所需的反应器台数为

Np=α/β

（2-31）

Np值圆成整数，这样反应器的实际生产能力后备系数δ(1.1～1.15)表示为

δ=N/Np

（2-32）②.已知N求VTS

，由式（2-31）和式（2-32）可求得每台反应器的容积为

VTS=Vd(τ+τ')δ/24

ψN

（2-33）③.N及VTS均为未知，求N和VTS，由于台数一般不会很多，因此常先假设几个不同的N值求出相应的VTS

，然后再根据工艺要求及厂房等具体情况，确定一组适宜的N和VTS值作为设计值。釜式反应器主要工艺尺寸的确定釜式反应器的主要工艺尺寸

釜式反应器的主要工艺尺寸如图所示。一般情况下，其高度H为直径D的1.2倍左右釜盖和釜底均采用标准椭圆形封头，封头高度H，(不含直边)为直径D的0.25倍，则釜式反应器的圆筒体高度H2(含封头直边)为H2＝H-2Hl＝1.2D-2×0.25D＝0.7D(2-34)反应器的总容积可按下式计算VTS=（π/4）D2H2+0.131D3

（2-35）在间歇釜中一级不可逆反应，液相反应A→2R，kmol/m3·h，k=9.52×109exp[-7448.4/T]h-1，2.3kmol/m3，MR=60，CR0=0，若转化率0.7，装置的生产能力为50000kg产物R/天。求50℃等温操作所需反应器的有效容积？（用于非生产性操作时间t0=0.75h）解：反应终了时R的浓度为：搅拌器的结构与作用流体流动以及流体速度的涨落造成物料交换是反应、传热以及扩散的根本原因，搅拌器起作重要的作用。搅拌器可促使流体产生圆周运动（径向流，或称原生流），流体作轴向运动的轴向流（或称次生流），径向流因挡板作用后产生次生流。径向流的圆周运动对流体的混合与传质所起的作用较小，而轴向流对其影响较大。五、

搅拌器的设计与功率计算常见搅拌桨及其结构形式螺轴式搅拌机械搅拌反应器搅拌器输出的轴功率P与反应器的直径D、搅拌器的直径d、液柱的高度HL、搅拌器的转速n、液体的黏度μ、密度ρ、重力加速度g以及搅拌器的形式和结构等。因为D、HL均与d之间有一定的比例关系，于是：P=f(n、d、ρ、μ、g)应用因次分析及实验证明，对牛顿流体而言，搅拌功率有下列关系全挡板、液面未见旋涡,y=0在搅拌过程中Re大于104时，流体在湍流区，小于10为层流区，其转换区的范围较一般管道中的流体为宽。在湍流搅拌情况下，惯性力的作用超过粘性力，x=0NP=K，即NP不随NRe而变化，

N∝ρn3d5

N=Kρn3d5

在层流区，粘性力起主要作用，惯性力忽略不计，x=-1NP=KNRe

-1，即N∝μn2d3

N

=Kμn2d3

Re为10~104之间，呈现过渡流，则搅拌功率为：2.1.4常用设备材料一、分类：（一）金属材料：铸铁，碳铁合金、合金钢（二）非金属材料：无机非金属材料：化工搪瓷、化工陶瓷、辉辉绿岩铸石、玻璃；有机非金属材料：工程塑料、涂料、不透性石墨二、防腐：按腐蚀反应进行的方式，腐蚀分类：化学腐蚀（金属高温氧化、钢的脱碳、氢脆、氢蚀）；电化学腐蚀按腐蚀破坏的形态，腐蚀分为：均匀腐蚀、局部腐蚀（点腐蚀、区域腐蚀、晶间腐蚀、应力腐蚀）防腐措施：涂层保护（金属涂层、非金属涂层）、电化学保护（阴极保护、阳极保护）、腐蚀介质处理等。2.1.4常用设备材料三、设备材料的选择：材料的物理、力学性能：中低压设备可采用屈服极限为235~345MPa级特种钢；直径较大、压力较高的设备，最好采用普通低钢，强度级别宜用400MPa级或以上的钢种；操作温度超过400℃，还需考虑材料的蠕变强度和持久强度；对压力容器应采用延伸率不低于14%的钢材。材料的耐腐蚀性：对于腐蚀性介质，应尽可能采用节镍无镍不锈钢。材料的经济性其他：压力容器材料选择应符合GB150-1998、GB6654-1996和GB4726-2000规定。2.3生物反应工程基础生化工程：它是化学工程的分支、生物工程的重要组成部分，是为生物技术服务的化学工程。生化工程技术：它是利用化学工程原理和方法对实验室所取得的包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程和蛋白质工程在内的生物技术成果加以开发和利用的一门工程技术，是生物技术产业化的关键。

生物化学工程学科研究围绕生化反应过程中带有共性的工程技术问题的学科。它是利用化学工程原理和方法对实验室所取得的生物技术成果加以开发，使之成为生物反应过程的一门学科。或者说，是生物学技术和化学工程技术相互融合的学科，又是化学工程发展的前沿学科。

生物反应工程实质上是利用生物催化剂以完成生物技术产品生产的过程。生物催化剂可以是微生物、动物、植物的整体细胞，也可以是从细胞中提取出来的酶(enzyme)。它们可以游离的形式使用，也可以采用固定化技术将其固定在多孔介质中或表面后再使用。在生物反应工程中：若采用活细胞（包括微生物、动物、植物细胞）为生物催化剂，称为发酵或细胞培养过程；若生物催化剂采用游离或固定化酶则称为酶反应过程。两者的区别在于在发酵过程中除得到反应产品外，还可得到更多的生物细胞，而在酶反应过程中，酶不会增长。因此，生物反应过程又不同于化学反应过程。生化反应工程特点采用生物催化剂，采用可再生资源为主要原料，生产设备比较简单、能耗低，但反应器生产效率低。生化反应工程的分类酶催化反应工程，细胞反应工程，废水的生物处理工程。与经典化学工程的差异借助生命体或具生物活性的物质（酶）参与物质及能量的转化。

对反应的环境要求不同如反应器结构与空间、系统洁净无菌等过程涉及酶、菌或细胞的培养和回收产物分离过程要求及费用比重大生化反应工程技术发酵工程技术：悬浮生长细胞、固定化细胞酶工程技术：悬浮酶或酶液、固定化酶、溶剂工程生物分离工程技术：包括天然产物的分离工程技术

2.4生物反应器生化反应器是利用生物催化剂进行生化反应的设备。按照所使用的生物催化剂的不同：酶催化反应器细胞反应器根据反应器的操作方式：间歇操作（分批操作）反应器连续操作反应器半间歇操作反应器按反应器的结构：主要差别反映在其外型(长径比)和内部结构上釜式、管式、塔式、膜式按固相催化剂的运动状态：填充床、流化床、生物转盘按反应体系的相态：均相、非均相根据反应器所需的能量的输入方式：通过机械搅拌输入能量的机械搅拌式生化反应器利用气体喷射动能的气升式生化反应器利用泵对液体的喷射作用而使液体循环的生化反应器根据生物催化剂在反应器中的分布方式：生物团块(包括细胞、絮凝物、菌丝体)反应器生物膜反应器另外一种重要的分类方法是根据反应物系在反应内的流动与混合状态来进行的，常以反应器内流体的流动类型表示。按流动模型来分，可分为理想反应器与非理想反应器，在理想反应器中又可分为活塞流和全混流反应器。生化反应器目前正在向大型化和自动化方向发展。生产单细胞蛋白的反应器最大容积已达2300m3，废水处理反应器的体积已达2700m31—电机2—齿轮箱3—人孔4—消泡器5—冷却蛇管6—支撑座7—空气分布器8—搅拌叶轮9—罐体