环境污染物的毒性及其影响因素

第四章

环境污染物的毒性作用及其影响因素

生态毒理学

Ecotoxicology环境污染物的毒性作用及其影响因素Paracelsus(16世纪)

Whatistherethatisnotpoison?Allthingsarepoisonandnothing(is)withoutpoison.Solelythedosedeterminesthatathingisnotapoison.4.1、基本概念

按一定条件接触后，以较小的剂量作用机体就能引起生理、生化功能或正常组织结构的器质性病理改变，甚至引起死亡的化学物质。1.毒物

(Toxicant)2.毒性

(Toxicity）化学物质能引起机体损害的性质和能力。

外源性化学物质引起机体病理性功能改变或器质性病变的现象。

根据污染物的暴露特点和中毒发生发展的快慢，分为急性中毒、亚慢(急)性中毒和慢性中毒。

根据毒作用强度和性质判定环境污染物的毒性大小。3.中毒（toxication）4.1、基本概念4.2、毒理学常用的剂量概念

1．致死剂量（Lethaldose，LD）5．急性毒作用带(Zac)2．半数效应剂量（ED50）3．最小有作用剂量（MEL）4．最大无作用剂量（MNEL）绝对致死量（LD100）半数致死量（LD50）最小致死量（MLD）最大耐受量（MTD）1.半数致死剂量LD50或浓度LC50

半数致死量（LD50）又称致死中量，指引起一群个体50%死亡所需剂量（mg/kg)或浓度（LC50）（mg/m3和mg/L）。急性毒作用带(Zac)半数效应剂量(ED50)最小有作用剂量(MEL)最大无作用剂量(MNEL)

半数效应剂量(ED50)指外源化学物在一定的时间内按一定的方式与机体接触，引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。

致死剂量（LD）2.半数效应剂量营养元素的剂量-反应关系086420.012104.02.03.01.00.11.010.0斑釉齿指数龋齿数重度中度轻度极轻度饮水中氟浓度与龋齿数、斑釉齿指数的关系水中氟浓度(ppm)4.3毒性作用的机理

受体(receptor)是组织细胞的生物大分子，激素或金属离子与配体(ligand)相结合，形成配体–受体复合物，引起毒性效应。

4.3.1干扰正常受体-配体的相互作用

环境污染物尤其是神经毒物和内分泌干扰物，通过干扰正常受体–配体相互作用，引起毒性。

肉毒毒素特异性地与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体相结合，经吸附性胞饮而内转进入细胞内(internalization)。阻止递质囊泡不能与突触前膜融合，完全抑制胆碱能神经介质—乙酰胆碱的释放。乙酰胆碱释放被抑制，使胆碱能神经失去信号传导生理功能。尤其是神经–肌肉接头部位，直接导致呼吸肌麻痹。肉毒杆菌毒素的毒作用机理×Ca2+4.3.1干扰正常受体-配体的相互作用

细胞膜损伤引起膜组成成份改变细胞膜流动性改变引起细胞膜酶活性改变通过膜蛋白变性，引起细胞膜通透性变化心肌细胞膜通透性改变与其毒性心脏毒素毒性

细胞膜损伤

干扰细胞内钙稳态细胞内

10-7~10-8mol/L外

10-3mol/LCa2+神经转导肌肉收缩细胞分化和增值细胞分泌与CAM结合cAMP作用激活PKC离子通道开放硝基酚、醌、过氧化物、醛类、二恶英、卤化链烷、链烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金属离子均能干扰细胞内钙稳态,从而引起细胞损伤或死亡。

干扰细胞内钙稳态

干扰细胞能量代谢生殖与发育代谢酶

自由基与脂质过氧化自由基性质环境毒物环境毒物与多不饱和脂肪酸的作用产物毒物代谢物

⒈蛋白变性⒉细胞膜流动性⒊酶活性⒋细胞肿胀和溶解⒌致突变，染色体断裂⒍致畸胎自由基

与生物大分子结合环境毒物及代谢产物细胞毒性和死亡过敏反应致癌作用抑制酶活性蛋白质核酸细胞毒性影响DNA-蛋白质相互作用致突变作用激活癌基因共价结合加合物选择性细胞致死和非致死性遗传改变对组织器官的细胞有选择性致死毒性体细胞生殖细胞DNA损伤和染色体异常致畸作用遗传性疾病细胞突变和癌变4.4

影响毒性作用的因素结构与毒性

研究外源化学物的结构与毒性之间的关系，有助于通过比较来预测新化合物的生物活性、作用机理和安全限量范围。

同系物的碳原子数、烃基、分子饱和度、卤素取代、羟基、酸基和酯基、胺基、构型及有机磷化合物结构与毒性密切相关。

环境化学物的结构与性质

碳氢化合物（烷、醇、酮等）：当碳原子数在2~7之间时：随C数的增加毒性增加超过一定限度(7~9个)后：随C数的增加毒性下降当碳原子数相同时：

直链的>支链的；成环的>不成环的⑴同系物的碳原子数

环境化学物的结构与性质在非烃类化合物分子中引入烃基，可使化合物脂溶性增高，易于透过生物膜，从而毒性增强烃基结构也可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增加或减小⑵烃基

环境化学物的结构与性质

分子中不饱和键增多可使化学物活性增大，毒性增强⑶

分子饱和度e.g.对眼角膜的刺激作用：丙烯醛>丙醛丁烯醛>丁醛丙烯醛丙醛丁烯醛丁醛

环境化学物的结构与性质

化学分子结构式中增加卤素，可使分子极性增加，更易与酶系统结合，从而毒性增强⑷卤素取代e.g.肝脏毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl

麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

环境化学物的结构与性质

芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增加⑸羟基e.g.-OH毒性：苯酚>苯苯酚苯

环境化学物的结构与性质

⑹酸基和酯基e.g.酸基一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO3H）,引入分子脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低

酸基经酯化后，脂溶性增高，使吸收速率在增加，毒性增大毒性：苯>苯甲酸苯苯甲酸

环境化学物的结构与性质

⑺胺基e.g.胺类化合物的毒性大小：伯胺（RNH2）>仲胺（RNHR’）

>

叔胺（RNR’R’’）

胺具碱性，易于核酸、蛋白质的酸性基团反应，易与酶发生作用

环境化学物的结构与性质

⑻构型e.g.同分异构体：一般对位>邻位>间位

旋光异构：由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产生生物效应，故同一化合物的不同旋光异构体的毒性不同L-异构体易与酶、受体结合，具有生物活性，D-异构体则反之

环境化学物的结构与性质

⑼有机磷化合物的结构与毒性R’、R’’为烷基，烷基的碳原子数愈多，毒性愈强

Y为氧时较为硫时的毒性大

X为酸根时，毒性大小：强酸根>弱酸根R’(O)Y(O,S)XR’’(O)P

环境化学物的结构与性质理化性质与毒性1.脂/水分配系数

化合物在脂（油）相和水相的溶解达到平衡时的平衡常数，称为脂（油）/水分配系数。

2.电离度

3.挥发度和蒸气压

4.分散度

5.纯度

环境化学物的结构与性质种属和个体差异性别与激素年龄营养与健康状况生物节律影响机体对环境化学物的敏感性和耐受性

影响毒性的生物因素

水生生物测试表明，对于化学污染物，节肢动物一般比鱼类更敏感，鱼类比两栖幼体类更敏感接触途径溶剂毒物浓度与容积交叉接触与其体内吸收、分布、首先到达的组织器官有关，并与代谢转化、毒性反应的性质和程度也有影响。

影响毒性的非生物因素吸收速度：呼吸道>腹腔注射>肌内注射>经口>经皮接触途径溶剂毒物浓度与容积交叉接触溶剂和助溶剂可改变受试物的理化性质

和生物活性。应选用的溶剂和助溶剂应是无毒的、与受试毒物无反应、且制成的溶液应稳定。

影响毒性的非生物因素接触途径溶剂毒物浓度与容积交叉接触一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。

影响毒性的非生物因素接触途径溶剂毒物浓度与容积交叉接触毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物经皮涂布染毒时，应将涂布处密封起来，防止经呼吸道吸收或动物舔食涂布部位引起经消化道吸收。

影响毒性的非生物因素盐度pH和碱度硬度酸性较强（pH<5）条件下，氢离子会对水生生物产生危害；pH也会影响溶液中亲脂性那部分金属形态的生物可利用性盐度对痕量金属在生物相中富集的影响会受到生物因素和化学因素的影响硬度会影响有机表面活性剂的毒性，降低金属的毒性

影响毒性的非生物因素气温气压环境因素

环境化学物的联合毒性作用

两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。相加作用协同作用增强作用拮抗作用独立作用联合作用相加作用：化学结构相似、靶器官和靶分子相同、作用机理类似的多种环境化学物，同时作用于机体所产生的生物学作用的总强度是各自单独作用的总和。e.g.大部分刺激性气体的刺激具有麻痹作用的化合物对机体的刺激两种有机磷农药对胆碱酯酶的抑制作用丙稀腈、乙腈M=M1+M2(一)联合毒性作用类型协同作用：两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生毒性作用强度超过各化学物单独作用强度的总和。与促进吸收、延迟排出、干扰体内代谢过程有关。e.g.由于苯硫磷对促进肝脏降解马拉硫磷的酯酶有抑制作用马拉硫磷、苯硫磷M>M1+M2(一)联合毒性作用类型增强作用：

一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使同时进入机体的另一种环境污染物的毒性增强。无毒化合物通过影响另一种化合物的代谢活化、吸收和排除有关。e.g.异丙醇、四氯化碳异丙醇对肝脏无毒，当与四氯化碳同时进入机体时，可使四氯化碳毒性大于单独作用时毒性(一)联合毒性作用类型拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒作用强度低于各自单独作用的强度之和。e.g.胰岛素、胰高血糖素M<M1+M2硫代硫酸钠、氰化物——功能拮抗——化学拮抗两种物质混合发生化学反应，生成毒性较小的硫氰酸盐(一)联合毒性作用类型独立作用：两种或两种以上的环境化合物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和靶器官不同，彼此互不影响，仅表现为各自的毒作用。e.g.乙醇、氯乙烯M=M1+M2（1-M1）乙醇引起线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起微粒体脂质过氧化，彼此无明显影响(一)联合毒性作用类型(二)联合作用类型评价方法1.联合作用系数法混合物的预期LD50值的计算公式：a，b‥‥

n，分别为各化合物在混合物中所占的质