心脏与炎症标志物临床应用

心脏与炎症标志物临床应用NT-proBNP(N端脑钠肽前体)

呼吸困难是最常表现出的症状，但不是急性心力衰竭特有的。心力衰竭的典型症状心肌细胞所受容量负荷和压力负荷诊断心力衰竭的首选指标NT-proBNP(N端脑钠肽前体)BNP（脑钠肽）BNP与NT-proBNP的比较特征BNPNT-proBNP生物活性是否激素原片段C末端N末端半衰期（分钟）20min120min体外样本稳定性4小时﹥3天样本类型全血、血浆（EDTA）血浆（肝素）或血清血中浓度低较高（BNP的3-10倍）昼夜节律变化有无采样硅化玻璃管玻璃管/塑料管即可B型利钠肽NT-proBNP国际专家共识（2008年）欧洲急慢性心力衰竭诊断治疗指南（2008年）ACC/AHA心衰诊断指南（2009年）急性心力衰竭诊断和治疗指南（2010年中国）ESC急慢性心力衰竭指南（2012年）B型利钠肽在可疑心衰及不同严重程度心衰患者的心血管疾病的诊断价值和准确性已经完全被认可，作为心血管医学中十分有价值的诊断和预后的判断工具。共识声明和指南文献NT-proBNP评价急性呼吸困难患者的截定点病史，体格检查，胸片，NT-proBNP检测NT-proBNP国际专家共识.2008:30-39;NT-proBNP评估急性充血性心衰的多中心国际性荟萃分析.EurHeartJournal，2006:27:330肾功能不全，肾小球滤过率<60ml/min时NT-proBNP1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85％和88％.没有发生HF时NT-proBNP水平上升急性情况：急性冠脉综合征；房性或室性心律失常；肺栓塞；合并肺动脉高压的COPD；肾功能衰竭；败血症等慢性情况：老年人（>75岁）；房性心律失常；左心室肥厚；CKD等；

“假阳性”一词容易使人误解，此外即使没有HF，NT-proBNP水平上升也与各种疾病的不良预后相关比如：PE患者NT-proBNP（发病后24小时）持续性升高（>7500pg/ml）或治疗后降低<50%提示右室功能不全与预后不良BaggishAL,etal.AmJCardiol2008,101:43A-48A；NT-proBNP中国专家共识（2011）；主诉为呼吸困难的患者病史，体格检查，CXR检查，EKG，NT-proBNP检测，计算PRIDECHF打分值NT-proBNP水平低于年龄阀值，和（或）PRIDECHF<7NT-proBNP水平高于年龄阀值NT-proBNP>10000pg/mlNT-proBNP<300pg/ml考虑影响因素：肾功能不全，ACS，PE，其他严重疾病有无CHF病史有计算干NT-proBNP变化值>25%PRIDECHF>7是很可能是CHF，然后针对性治疗不可能是急性CHF，考虑其他原因，进行诊断特异性治疗诊断特异性治疗后，临床症状改善出院考虑影响因素：肾功能不全，ACS，PE，其他严重疾病很有可能是CHF，而且CHF很严重临床状况稳定后，转到相应的科室治疗治疗后无改善，患者危险性很高无>25%是EuropeanHeartJournal，2006,27:330-337因子分值NT-proBNP升高4间质水肿CXR结果2端坐呼吸2无发热症状2伴利尿剂使用情况1肺啰音检查1年龄>75岁1无感冒症状1NT-proBNP的连续检测可更好判断

心衰患者预后04Months05001000200015002500死亡率

(%)因HF住院

(%)n=1322高è高25.626.8n=18017.221.1低è高n=36813.610.1高è低n=16188.66.7低è低NT-proBNP(pg/mL)Massonetal,JAmCollCardiol,2008;52:997Northstar研究（2005-2010）比较分析表明，临床管理+NT-proBNP监测组中部分患者在NT-proBNP升高30%后，出现更多的住院次数、更长的住院天数、较差的心功能分级和较低的生活质量急性不稳定性心衰治疗Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存（%）降低>30%改变

<30%升高

>30%时间(天数)0100200NT-proBNP下降达30%是一个合理的目标B型利钠肽：心功能评估最重要的生物学标志物

所有的心血管疾病最终都以心功能的损害作为终点事件，评估心功能是评估心血管基础状态及心血管事件风险的不可或缺的组成部分。

NT-proBNP对于无症状的心功能不全患者具有很高的鉴别价值年龄（岁）NT-proBNP（pg/ml）＜75＜125无心功能不全＞75＜450＜75＞125很可能有左心功能不全＞75＞450HildebrandtP,CollinsonPO.AmJCardiol.2008;10125A-28A.NT-proBNP临床应用中国专家共识，2011；NPS与ACSNT-proBNP与冠心病NT-proBNP是稳定性和不稳定性冠心病患者重要的独立预测因子，有助于预测以后发生心力衰竭或死亡的风险：建议对ACS患者在就诊时应检测NT-proBNP，作为患者预后判断和治疗决策的依据，并建议在24-72小时后和3个月后复查NT-proBNP。ACS患者NT-proBNP＞2150pg/ml属高危患者；AMI病人NT-proBNP＜1115pg/ml预示左室功能恢复可能性大；对稳定性冠心病患者，建议隔6-8个月测定一次NT-proBNP，作为预后判断的参考。对临床考虑病情有进展时，建议复查。NT-proBNP临床应用中国专家共识.2011;2011年心脏病学实践；心脏标志物的联合检测ACS患者生物标志物联合应用可预测发病后30天死亡的相对危险性，三项标志物（心肌肌钙蛋白，BNP/NT-proBNP，hs-CRP）均阴性死亡危险性为1.0,；1,2,3分别表示一，二，三项标志物阳性的死亡危险性。

A为心肌梗死死亡，B为心力衰竭死亡临床医生患者临床应用急诊室医生急性呼吸困难患者快速诊断/排除心衰，使诊断更快速和可靠急性患者的预后和危险分层BNP药物治疗的最佳检测手段外科医生进行非心脏手术患者围手术期和术后的心血管风险筛查儿科医生先天性心脏病患者帮助诊断儿童先天性心脏病先天性心脏病的预后心内科医生急性呼吸困难患者心衰患者体检或超声波检查无法诊断的心衰的诊断（肥胖、老年患者、儿童）心衰患者的预后和危险分层BNP药物治疗的最佳检测手段急性充血性心衰患者的长期治疗监测内科医生高危人群（糖尿病患者、高血压患者、冠心病患者）急性呼吸困难患者心衰患者高位人群的心血管风险早期发现诊断和排除心衰更加有效精确检测各种阶段的心衰区分心衰和其他疾病心衰严重程度评估急性充血性心衰患者的长期监测内分泌医生糖尿病患者早期发现肥胖人群或者糖尿病人心血管疾病风险肾内科医生肾损害患者早期发现肾损害患者的心血管疾病肿瘤科医生大剂量化疗患者大剂量化疗患者治疗品后期的心血管疾病风险评估，化疗药物引起的心脏毒性的预后大剂量化疗患者心血管疾病风险再评估和化疗药物引起的心脏毒性的风险评估心肌损伤三项急性冠脉综合征(ACS)定义

以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。类型

不稳定型心绞痛(UA)非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)ST段抬高的心肌梗死(STEMI)胸痛或胸部不适的原因心电图(ECG)表现ACS患者心电图的变化ST段抬高是STEMI中具有标志性的特征，但也可以在其它疾病中观察到(例如急性心包炎和左心室室壁瘤)。注意心肌肌钙蛋白肌钙蛋白复合物TnITnCTnT高度敏感性和几乎百分百的心肌组织特异性

检测心肌损伤的首选生物标志物全球心肌梗死的统一定义

欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)、美国心脏学会(AHA)和世界心脏联盟(WHF)联合颁布的全球心肌梗死的统一定义：

通过检测心脏生物标志物（尤其是肌钙蛋白）含量的上升或下降，检测值至少一次在第99百分位以上，并至少出现下列情况之一，即可诊断为心肌梗死：−出现局部缺血的症状；−局部缺血引起的心电图的变化：ST-T段的改变或新的LBBB或新的Q波的形成；−新出现的心肌存活量的下降或局部室壁活动异常的影像学证据；−血管造影或尸检发现冠脉内血栓；ESC非ST段抬高ACS治疗指南有创干预的时机有创手段（起病后72h内）适用于：·至少一项高危标准·症状复发ⅠA紧急冠脉造影（<2h）推荐用于缺血风险极高者（顽固性心绞痛，并发心衰，致命性室性心律失常或血流动力学不稳定）ⅠC早期冠脉造影（<24h）推荐用于GRACE评分>140或者至少符合一项主要高危标准的患者ⅠA具有有创干预适应症的高危患者标准主要高危标准次要高危标准·相关的肌钙蛋白升高或下降·ST-T波动态改变（有无症状）·糖尿病·肾功能不全（eGFR<60mL/min/1.73m2）·左室功能不全（射血分数<40%）·早期梗死后心绞痛·近期PCI·曾行CABG·GRACE评分中高危肌钙蛋白升高缺血性非缺血性

ACS非ACS冠脉非冠脉典型AMISTEMINSTEMI缺血全脑缺血灌注不足心胸外科手术需氧量增加（稳定冠心病损伤）高血压（小血管）痉挛栓塞操作过程相关的，如PCI，心胸手术等可卡因/甲基安非他明系统性心源性CHF病毒性心肌病心包炎心肌炎消融手术恶性肿瘤应激性心肌病浸润性疾病PE蒽环类中毒钝性胸壁损伤肾衰竭脓毒症卒中蛛网膜下腔出血分析性异嗜性抗体干扰性物质《2012年美国心脏病学院基金会关于肌钙蛋白检验分析和统计的专家共识》Ⅰ肌钙蛋白升高只是一个检验结果，表示可能发生心肌坏死，检验本身或检验结果并不提示任何病因。Ⅱ有助于鉴别缺血诱导的心肌损伤和非特异性心肌损害的一个特性是，心脏生物标志物的动态变化。肌钙蛋白的升高水平在适当的取样间隔内相对恒定(如6～9h的基线和12～24h再次抽血检验)，更可能由慢性疾病导致，如肾衰竭、心力衰竭、心肌炎、淀粉样变性疾病。ⅢNACB建议与基线值相比，3-6h20％的变化提示心肌梗死，升高(一种肌钙蛋白的升高)或降低(一种肌钙蛋白的降低)。Ⅳ患者症状发作时间不明确或检验前ACS可能性低的临床情况，应该避免依赖单次肌钙蛋白测值诊断，建议以系列检验取代单次测值。肌红蛋白（Myo）主要生理功能

肌肉组织中储存氧，在肌肉运动需要能量时是供养给能的生成系统。心肌轻度受损即从心肌细胞直接进入血液循环。分子量小、快速进入血液、1~2h后就开始升高，4~6小时即达高峰，1天左右降至正常肾功能障碍、骨骼肌损伤、外伤或其它疾病时均会升高阴性作为排除AMI的依据观察AMI早期溶栓，血管是否再通，预测再梗死肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)CK-MM：骨骼肌、心肌CK-BB：脑组织、胃肠、肺组织等CK-MB：心肌CK-MB主要存在于心肌细胞的外浆层，是临床诊断心肌损伤的心肌酶谱中最具特异性的酶。影响CK-MB升高的因素不稳定型心绞痛急性冠脉综合征心脏炎心肌疾病循环衰竭和休克横纹肌溶解症恶性高热心脏手术骨骼肌创伤皮肌炎 多发性肌炎肌肉萎缩症高强度运动慢性乙醇中毒中华医学会心脏标志物临床检测应用建议所有疑似ACS患者都应当检测心肌坏死生化标志物。在诊断评估可疑MI患者过程中，应结合考虑临床表现，ECG和生化标志物。ECG已有ST段抬高和（或）出现病理性Q波的ACS患者，应立即采取必要的诊治手段，不必再等待心肌心肌损伤标志物的检测结果。检测心肌肌钙蛋白后，诊断AMI时不再应用乳酸脱氢酶，天冬氨酸转氨酶等心肌酶谱的测定。心肌肌钙蛋白是诊断MI的首选标志物。对多数疑似ACS患者，入院即刻和入院6-9小时后连续采血检测。如果前面两次的检测结果都正常，而临床上强烈怀疑心肌梗死，则在入院12-24小时再检测一次用于确诊。入院就诊初始评估ECG心脏标志物诊断治疗

监测胸痛可疑ACS（临床症状，病史和体格检查）ST段持续抬高ST段压低/T波倒置正常或者未确定肌钙蛋白测试cTnI/CK-MB/Myo测试cTnI(-)且胸痛<6h入院6-9h重新采血检测三合一浓度变化cTnI↑或者两次CK-MB↑胸痛>6h且cTnI—,但CK-MB↑或Myo↑胸痛>6h且cTnI—且CK-MB—且Myo—STEMINSTEMIUA再灌注侵入非侵入后续检测cTnI/CK-MB/Myo浓度变化及ECG胸痛患者管理策略NACB检验医学实践指南：急性冠脉综合征的临床特征和生物标志物的应用,2009.心肌损伤三项联合检测的意义急门诊胸痛，胸闷病人的筛查；急性冠脉综合征患者的监测；各类手术的术前评估和术后监测；心肌炎，心包炎，心肌病的心肌损伤检测；各种原因造成的继发性心肌损伤（呼吸系统疾病，脑卒中，放化疗，烧伤，牙科疾病，高原缺氧，剧烈与耐力运动）的检测；应用科室患者临床应用心内科胸痛或胸部不适患者心肌炎患者心肌创伤患者充血性心功能不全患者心衰患者各种胸痛原因鉴别诊断检测心肌损伤，评估心肌缺血损伤面积ACS早期诊断、危险分层及预后评估治疗药物的临床疗效监测左心室功能评估急诊科妇产科儿科白血病、心肌炎、外科手术儿童、先天性心脏病等化疗或手术造成的心肌损伤监测血液科化疗患者化疗药物的心脏毒性损伤监测肿瘤科肾内科终末期肾病（ESRD）患者、肾脏移植患者ESRD造成的心肌损伤监测肾脏移植前检测外科心脏外科手术患者非心脏手术围手术期心肌损伤的监测多种心脏类手术和非心脏类手术均可能引起心梗症状其他科室休克、贫血、酸中毒或其他功能异常部分疾病和外在因素导致急性心肌损伤的监测降钙素原（PCT）降钙素原PCT血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素PCTMüllerB.etal.,JCEM2001PCT

在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统正常情况下脓毒血症及促炎症细胞因子影响PCT合成的因子

病毒感染时，释放IFN-γ和IL-1β，前者阻断了PCT的释放；而细菌感染时只有IL-1β，造成了PCT的大量释放。

AdaptedfromLinscheidetal.2003在一次内毒素刺激的人体试验中

不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519；快速、高特异性的增长

在脓毒症情况下，2-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果在早期诊断和疾病监测方面，PCT有着自然的优势!PCT<0.1ng/ml健康人（年龄>4天）：对于0-72小时的新生儿需采取特殊范围PCT的正常范围。无全身炎症反应PCT0.1-0.5ng/ml可检测到，但PCT应答很低低或无明显全身炎症反应；可能为局部炎症或局部感染PCT0.5-2ng/ml为中度全身炎症反应。可能存在感染，但是很多情况（如严重的创伤，大型手术，心源性休克）也可诱导PCT只要不能排除脓毒症或感染，则需考虑脓毒症可能，并开始脓毒症特异性治疗如果发现感染，建议随访PCT（6-24小时）PCT2-10ng/ml严重全身炎症反应，无其他已知原因，很可能是感染（脓毒症）引起很可能为脓毒症，重度脓毒症或感染性休克。高度器官功能障碍风险。如果PCT持续高水平（>4天）：重新考虑脓毒症的治疗。提示预后不良，建议每日复查PCT。PCT≥10ng/ml显著全身炎症反应，几乎均为严重细菌性脓毒症或感染性休克所致常伴有器官功能障碍，高度死亡风险。需每日监测PCT水平以监测治疗是否成功。

怀疑脓毒症，严重脓毒症或感染性休克检测PCT应用PCT诊断脓毒症

发热，白细胞升高，低血压等<0.5ng/ml≥0.5ng/mland<2ng/ml>2ng/ml复查PCT(12-24小时)排除脓毒症脓毒症可能确诊脓毒症如果强烈怀疑寻找局部感染灶；如果PCT<0.1ng/ml，基本排除严重细菌感染；寻找引起炎症的其他原因寻找感染源；开始抗生素治疗/脓毒症针对治疗；18岁男性，从中非（马里）旅游回来；正常健康的青年人，无基础疾病；送到急诊部时，有发烧、头痛、腹痛症状，无腹泻。初诊报告：血压=115/70,(正常)心率=70/mn(正常)体温=40°C(高)身上有昆虫咬伤脓毒症诊断的临床病例调查的第一次结果WBC:15,500x103/microL(高)CRP:222mg/L(高)疟疾检测:阴性胸部X-射线:正常尿分析:阴性腹部超声图:正常 腰椎穿刺:正常初步诊断很有可能是细菌感染，但是没有明确的感染源；PCT数值:168ng/mL（非常高）PCT检测确认了细菌感染，所以开始使用抗生素，病人住院接受观察。计划第二天将病人转到传染病部门。从急诊部转入传染病部之前检查生命特征：但是，情况恶化了：血压:85/60mmHg(非常低)心率:80/mn(高)取消转入传染病部门，开始实施紧急治疗-对可疑伤寒症采用液体复苏和抗生素治疗。立即转入重症护理部并将诊断改为重度脓毒症。三天后，血培养呈阳性：产脓链球菌最终诊断：从皮肤起源的重度脓毒症较高的PCT检测结果表明病人出现脓毒性症状，而且极有可能是重度脓毒症

检测PCT应用PCT检测脓毒症病情变化

脓毒症患者PCT水平每天下降30-50%复查PCT(12-24小时)感染已经控制连续几天PCT水平每天下降30-50%每24小时复查PCT，直至水平降至<0.5ng/mlPCT水平维持在高水平，

或持续升高感染没有控制进一步诊断性检查，如果需要调整脓毒症的治疗措施复查PCT(12-24小时)

强烈建议不使用抗生素建议不使用抗生素建议使用抗生素强烈建议使用抗生素考虑使用PCT来追踪病程如果开始使用抗生素：抗生素治疗的指导方针<0.1ng/mL

0.1-0.25ng/mL

>0.25-0.5ng/mL

>0.5ng/mL

基本没有细菌感染的可能性

可能存在需要治疗的细菌感染细菌感染的可能性不大

很可能存在需要治疗的细菌感染（1）如果用于测定PCT的血样是研究初期提取的，那么6–12小时再检测一次以进一步确诊；（2）对于入院已经服用抗生素的患者，PCT<0.25ng/ml建议停用已经使用的抗生素。（1）停用抗生素,使用上述相同的临界值（2）在病程第3，5，7天重新测量PCT（3）如果初始PCT值仍然持续偏高，那么考虑治疗失败（例如：抗药性株，积脓症，ARDS）；（4）门诊患者：根据上次PCT结果决定抗生素使用时间：>0.25-0.5ng/mL：...3天>0.5-1.0ng/mL：.....5天>1.0ng/mL：...........7天外科术后、大面积创伤、烧伤等患者

PCT浓度变化

此类患者一般在48-72小时以内，PCT血清浓度会明显上升，但是72小时以后、如果患者没有出现细菌性感染，那么PCT血清浓度会急剧下降。因此，对于此类患者是否出现细菌感染的监测，一般采用在48小时左右先进行一次PCT检测，然后在72小时以后（第4天或第5天）再检测一次PCT浓度，如果PCT呈现进行性降低，再一定程度可说明患者并没有出现感染迹象，但是如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症状，建议每隔1－2天可进行PCT监测。新生儿的PCT参考范围

在刚出生的前两天PCT值有一个生理学的增长。因此，适用于早产儿和新生儿的参考范围不同。在刚出生的前两天内参考范围在几小时即发生改变。但是，在刚出生的48小时内，患有早期脓毒症的新生儿的PCT值也明显高于健康的新生儿。

成年人的参考范围从出生后3天起适用。出生后时间（以小时计）PCT[ng/mL]0-626-12812-181518-302130-361536-42842-482新生儿的正常范围（覆盖所有测量值的95％）脓毒症新生儿

Vs健康的新生儿PCT可能的假阳性结果包括:手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天出生48小时以