手性与手性合成2

手性与手性化技术孙万儒中国科学院微生物研究所微生物资源国家重点实验室手性是三维物体的基本属性。一个物体不能与其镜像重合的特性称为手性。手性化合物的特点化学组成相同化学结构相同基本的物理化学性质相同立体结构不同旋光（导电、导磁）性质不同生物学性质不同手性研究的意义没有手性就没有生命构成生命的基础物质氨基酸、核苷酸和糖均为手性化合物，由它们构成的生物大分子蛋白质、核酸和多糖具有手性特征，使蛋白质具有催化性能及各种生物学功能；使核酸具有信息储存和遗传功能；使糖类具有识别功能。手性是生命生存、繁衍、进化的基础氨基酸与蛋白质核苷酸与核酸糖、寡糖与多糖在生物体的手性环境中，分子之间的严格手性匹配是分子识别的基础酶催化的高度底物、区域、位点和立体专一性DNA复制蛋白质合成抗原与抗体的免疫识别受体与给体的专一作用药物的生物应答关系嗅觉对香料分子气味的感觉生命起源与进化手性药物

手性影响药物在体内的吸收，转运，组织分配，作用位点，代谢和消除。与药理，临床效果，毒副作用有关药效和药效作用时间不同

(S)-萘普生的镇痛抗炎活性是(R)-对映体的28倍

治疗前列腺肥大的哈洛，(R)-对映体对肾上腺素能1受体拮抗活性是(S)-对映体的320倍

(S)-布洛芬口服15分钟后起作用，外消旋的布洛芬需要30分钟药理不同心得安S(-)对映体药效是R(+)对映体的100倍，(R)-对映体有降低性功的副作用氯胺酮(S)-对映体有麻醉作用，(R)-对映体却具有兴奋和使心理失调作用沙丁胺醇的(R)-对映体具有抗组织胺治疗哮喘作用，(S)-对映体却具有使气管收缩作用毒副作用不同反应停(R)-对映体有效，(S)-对映体引起胎儿畸形，有抗肿瘤作用。乙胺丁醇抗结核药物，(SS)-对映体的抗菌活性是(RR)-对映体的200倍,(RR)-对映体有致失明作用。河豚毒素，9(S)有巨毒，9(R)毒性很小。FDA声明发展单一对映体手性药物；鼓励外消旋药物转化为手性药物；新的外消旋药物申请，必需提供两个对映体的详细生理活性和毒理数据。发达国家在酝酿，外消旋药物不得作为单一组分对待手性化合物的国际市场情况(亿美元)

产品1997199819992004平均增长(%)

中间体

12.014.315.624.4

9.3

分析用

1.351.591.722.61

8.6

其他

1.151.361.472.22

8.6

总计

14.517.118.628.0

8.药物制剂

870123014603490

19农用化学品

507084201

19手性药物国际市场(亿美元)原料药199819992004增长(%)占有比例(%)抗生素205.4207.9220.61.275心血管病229.0244.8341.76.955内分泌90.793.6109.63.258肿瘤82.987.1111.75.165血液70.075.5109.87.842神经系统67.376.7144.013.541免疫26.731.366.016.759止痛24.631.7113.128.98眼科17.322.172.626.917

皮肤13.016.249.124.70.5总计

829.6886.91338.213.542.05手性化合物的获得天然来源（手性池）手性化合物经化学合成改造外消旋体拆分不对称合成转化手性化技术

手性化方法物理法化学法生物法

结色拆不合拆晶谱分对成分法法法称与法合转成化物理法结晶法

直接结晶法：对映体的半面晶外观不同。接种晶体析解法：外消旋体过饱和溶液加入纯对映体晶种，冷却分别结晶。手性溶剂结晶法：两对映体在手性溶剂中结晶速度不同。

物理法色谱法（LC,TC,HPLC,GC,MIC)

直接法：与手性试剂形成短命的非对映异构络合物，进行色谱分离，直接得到对映体。手性固定相法手性流动相间接法（衍生化法）：使用衍生化试剂将两对映体转化为非对映异构体，利用其物化性质不同进行色谱分离，后去衍生化，得对映体。化学法拆分用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转化为非对映异构体，利用它们之间物化性质(溶解度、结晶速度)不同分离、再生。

拆分剂：手性、易形成非对映异构体、易结晶或溶解度不同，廉价、易得、易回收。化学法不对称合成在不对称催化剂作用下，或与手性试剂反应，形成的过度态具有不同能焓，产生反应速度差别，有选择性地转化或合成单一对映体。

手性催化剂：多含贵重金属离子生物合成与拆分利用酶催化反应的高度底物、区域、位点、立体专一性制备手性化合物的方法。拆分

利用酶立体选择性催化外消旋体中的某一对映体进行反应，根据反应与未反应的两种化合物的物化性质差异将其分离，获得单一对映体产物。主要是水解酶。生物合成与拆分不对称合成与转化

利用酶催化反应的高度立体专一性，将前体化合物转化为单一手性产物。主要是合成酶、氧化还原酶、裂解酶。

手性化合物和药物制备方法比较

化学不对称合成与拆分生物合成与拆分色谱法生产效率高中低选择性变动高较高产率变动高较高产物回收一般简单可能复杂简单操作条件催化高温高压常温常压常温常压产物回收可变中高必须条件需对新反应验证酶筛选，酶工程基础和方法研究生产规模可大可大小开发周期3-5年2-3年数月开发成本高中低法律限制大中小环境影响大小小手性源需要不需要需要酶与催化的反应水解酶氧化还原酶转移酶裂解酶连接酶（合成酶）异构酶

手性生物合成与拆分

拆分：水解酶，氧化还原酶

合成：氧化还原酶，裂解酶，转移酶，水解酶水解酶醇，酸，酯的拆分与酯酶、脂肪酶在水中水解外消旋酸的酯:(±)-R1*COOR2+H2O━━━━→R1*COOH+R1＊COOR2+R2OH(1a)外消旋酸酯光学活性产物在水中水解外消旋醇的酯(±)-R1COO*R2+H2O━━━━→*R2OH+R1COO*R2+R1COOH(1b)外消旋醇酯光学活性产物在有机溶剂中的醇解:(±)-R1*COOR2+R3OH━━━━→R1*COOR3+R1*COOR2+R2OH(伯醇)(2a)外消旋酸酯光学活性产物在有机溶剂中的转酯:(±)-*R3OH+R1COOR2━━━━→R1COO*R3+*R3OH+R1OH(2b)外消旋醇光学活性产物

外消旋酸的拆分潜手性化合物的手性化

D-氨基酸的酶法合成

L-苯丙氨基酸的酶法合成磷酸酯键的合成与水解

激酶以ATP为磷酸给体合成手性磷酸酯环氧化物的水解与氨解

环氧化物水解酶，环氧化物氨解酶，

脂肪酶和酰胺酶具有水解和氨解作用。氧化还原酶类碳-氢键和碳-碳键的氧化

单加氧酶，双加氧酶，羟化酶

甾体化合物、单环萜、双环萜、多元脂肪环化合物或含杂原子的单环或多环化合物，芳香环的羟化。

环氧化酶

假单孢菌-长链烯烃末端碳-碳双键放线菌、真菌-短链烯烃的双键包括含有卤素、硫、磷原子的烯烃和各种萜类化合物手性环氧化物的应用碳碳双键的还原

邻位有羟基、羰基、羧基或酯基的碳-碳双键的还原

Baeyer-Villiger氧化反应

碳-氧键的氧化还原

醇脱氢酶催化羟基的氧化还原反应