唐华平非发酵菌的耐药现状及应对策略

什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.2021/4/272

常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属2021/4/273

为何需要高度重视非发酵菌？分布广泛分离率日益增高耐药形势严峻2021/4/274

关注之一：非发酵菌分布广泛非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染2021/4/2751993-2000年上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%*

2005年中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%**

关注之二：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.2021/4/276耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.

关注之三：非发酵菌耐药形势严峻2021/4/277汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.聚焦2大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属2021/4/278

铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌

临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究2005年8月第26卷第4期2021/4/2791999-2001年2002-2004年铜绿假单胞菌664716大肠杆菌463698不动杆菌400507克雷伯菌398403肠杆菌属288348窄食单胞菌125221不发酵糖菌129150变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等4144其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。北京协和医院徐英春2006铜绿假单胞菌和不动杆菌

在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位No.12021/4/2710百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234铜绿假单胞菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌

耐药状况日趋严峻2021/4/2711耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌

2005年CHINET显示严峻的耐药现状2021/4/2712铜绿假单胞菌和不动杆菌

严重危及患者生命

铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达40.2%

OsmonS,etal.CHEST2004;125:607–616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n=148MRSA组n=49

碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院王辉死亡率n=33n=152021/4/2713非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？2021/4/2714Multi-DrugResistanceMDR2021/4/2715MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。什么是MDR？2021/4/2716

哪些细菌容易发生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属

产ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大肠埃希菌MRSA2021/4/2717非发酵菌产生MDR的主要诱因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗生素滥用2021/4/2718碳青霉烯类抗生素

是导致不动杆菌发生耐药的危险因素巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素,结果发现[1]

：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)另一项病例对照研究发现[2]：1BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.2ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12<0.0012021/4/2719Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗生素的过度使用

使不动杆菌耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌2021/4/2720碳青霉烯类抗生素的过度使用

同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐药率(%)抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年2021/4/2721如何应对MDR非发酵菌相关感染？

如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。协和医院王辉2005年不动杆菌论坛讲稿。合理选择抗感染药物是关键！2021/4/2722舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药2021/4/2723舒普深应对MDR非发酵菌机制之一：

有效灭活β-内酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜2.

舒巴坦灭活b-内酰胺酶3.头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用2021/4/2724头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深应对MDR非发酵菌机制之二：

快速通过孔蛋白2021/4/2725舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深应对MDR非发酵菌机制之三：

有效抑制外排2021/4/2726头孢哌酮联合舒巴坦

对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用

对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用JonesRN,etal.JournalofClinicalMicrobiology1987;25(9):1725-1729.2021/4/2727*头孢哌酮/舒巴坦0.5g/0.5g@头孢哌酮/舒巴坦25mg/kg/25mg/kg舒普深应对MDR非发酵菌机制之五：

在多种组织、体液中分布良好2021/4/2728舒普深，应对非发酵菌感染的明智之选2021/4/2729头孢哌酮/舒巴坦体外抗菌活性更强头孢哌酮/舒巴坦对常见G-菌MIC90低于其它酶抑制剂复合制剂王辉,陈民钧.1994-2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志.2003;83(5):385-390.王辉,陈民钧.中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续7年监测研究.中华医学杂志.2003;83(5):375-381.大肠埃希菌(n=360)肺炎克雷伯菌(n=256)费劳地枸橼酸杆菌(n=36)铜绿假单胞菌不动杆菌属MIC90(mg/L)04080120160300500700头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸以上数据来自2001年中国重症监护病房（ICU）革兰阴性菌耐药性（中国医院内病原菌耐药监测项目）。采用Etest法。2021/4/2730头孢哌酮/舒巴坦

--对不动杆菌的体外抗菌活性更强LingTK,YingCM,LeeCC,etal.ComparisonofantimicrobialresistanceofAcinetobacterbaumanniiclinicalisolatesfromShanghaiandHongKong.MedPrincPract.2005Sep-Oct;14(5):338-70.918.974.924.369.113.5上海(n=175)香港(n=37)R（％）2021/4/2731头孢哌酮/舒巴坦

--对产ESBL细菌的体外抗菌活性更强L.Strachounski,I.Edelstein,A.Narezkina,etal.Invitroactivityofcefoperazons/sulbactamvsamoxicillin/clavulanicacidandpiperacillin/tazoba