基于生物等排理论的中间体衍生化方法及应用

基于生物等排理论的

中间体衍生化方法及应用

国外新农药品种研制方法统计中间体衍生化方法中间体衍生化方法的应用主要内容国外新农药品种研制方法统计

国外报道的88个新品种:

杀菌剂 29个 杀虫杀螨剂 30个 除草剂 29个国外新农药品种统计（2000-2009年）Metoo经验合成天然产物SBD组合化学新农药品种创制方法天然产物拟除虫菊酯类杀虫剂甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂]

第一个（或第二个）产品后面的品种都是metoo.新农药品种创制方法经验合成–(随机合成)苯甲酰脲类杀虫剂---几丁质抑制剂脱皮激素类杀虫剂---双酰肼类新烟碱类---杀虫剂季酮酸酯类---杀虫杀螨剂鱼尼丁受体激活剂—杀虫剂METOO—生物等排新农药品种创制方法新农药品种创制方法METOO—生物等排新农药品种创制方法METOO(%)经验合成(%)88个64(72.7)24(27.3)除草剂-2925(86.2)4(13.8)杀虫剂-3021(70.0)9(30.0)杀菌剂-2918(62.1)11(37.9)国外农药创制方法小结

组合化学、高通量筛选、分子生物学、基因组学、SBD、虚拟筛选。

成功发现先导化合物的方法和优化方法—几乎没有变化。计算机辅助设计

成功研制新农药品种方法的依然是：经验合成、METOO、天然产物适宜国情的农药创制方法METOO经验合成-全新结构中间体衍生化方法

以下内容是我们对众多研究工作的总结以及多年实践的结果。“仁者见仁，智者见智”，希望对大家新药研究水平的提升有一点点帮助，有不正确的地方请批评指正，谢谢！

绝大部分工作由沈阳化工研究院新药室及生测员工和学生完成，特表示感谢！中间体衍生化方法新药常规研究的方法新药常规研究的方法

发现农药先导的最常用方法是利用“天然产物”，成功实例很多。几十年来大家一直都在做这方面的研究，目前很难发现具有使用价值的、结构新颖的天然产物。新药常规研究的方法

发现农药先导另一常用的方法之一是“活性基团拼接”(经验合成之一)。这种方法在二十年前行之有效，现在很难奏效，原因也是大家都在做这方面的研究，很难发现活性好且可获得专利的新化合物。 组合化学新药常规研究的方法

发现农药先导第三种常用方法就是“metoo”

，成功实例也很多。该方法结果与前两个相似。对我们而言，由于宽广的专利保护范围，发现性能超出已知专利保护范围的新化合物的难度越来越大。生物等排新药常规研究的方法

第四种方法，就是结构为基础的设计方法，即“锁头—钥匙”的具体体现，首先要弄明白“锁头”或“靶标”的结构，而后设计“钥匙”也即新化合物，最终通过生物筛选，发现高活性化合物；本方法自二十世纪八十年代到目前尚没有成功实例。——适宜国情的农药创新研究方法“基于生物等排理论的中间体衍生化方法”“基于生物等排理论的中间体衍生化方法”是建立在很多商品化品种的作用机理不清楚、受体结构不明确的前提下（尽管目前分子生物学的研究水准相当的高，但对于庞大的病虫害而言，绝对是力不从心），目前结构活性关系研究也是建立在已有商品化品种的基础上，有很多活性很好的化合物并不符合已建立的结构与活性关系；还有大多研究者进行的研究都是以生物等排理论为基础，要想超越或创新难度很大，因此必须要有不同的想法，才能超越目前的研究框框或已有专利的层层保护。“基于生物等排理论的中间体衍生化方法”

通过中间体衍生化得到新的中间体，利用此中间体替换已知农、医药等产品的部分结构片段，首先合成可申请专利的新化合物，经生物筛选，快速发现先导化合物；再经优化，最终获得具有自主知识产权的新产品。该方法介于全新和“metoo”之间。 1)中间体衍生化方法有可能“衍生”出全新结构的化合物（真正意义的创新：需要长期的积累与努力）；

实例----吡氟草胺等的研制中间体衍生化方法的实质中间体衍生化方法—除草剂中间体衍生化方法—除草剂 2)中间体“衍生”出的新中间体，替换已知农药/医药品种结构中的一部分得到结构新颖的化合物则是对“metoo”的改进。生物等排/活性好/很难超出已有专利保护不等排/活性?/容易超出已有专利保护中间体衍生化方法的实质已知杀菌剂的研制已知杀螨剂的研制cyflumetofencyenopyrafen2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶应用中间体衍生化方法的应用候选杀菌剂丁香菌酯(SYP-3375)的研制候选杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)的研制内吸性杀菌剂唑胺菌酯(SYP-4155)的研制杀螨活性化合物SYP-10913等的研制新型二氯丙烯醚类杀虫活性化合物的研制新型二苯胺类杀菌活性化合物的研制中间体衍生化方法的应用候选杀菌剂丁香菌酯(SYP-3375)的研制丁香菌酯的研制取代香豆素的合成方法如下：中间体A可用如下常规原料通过多种反应制得：1997年结构活性关系研究丁香菌酯结构活性关系研究临时登记在办理中---苹果树腐烂病丁香菌酯杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)的研制与性能杀菌剂唑菌酯的研制中间体A杀菌剂唑菌酯的研制杀菌剂唑菌酯的研制19982003

唑菌酯(SYP-3343)具有广谱的杀菌活性，2004～2008年多点田间试验结果表明：唑菌酯对霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等众多病害具有优异的活性，效果均优于对照药剂；同时SYP-3343具有明显的杀虫、杀螨活性，可达到病虫兼治之目的。杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)的生物活性室内杀虫活性

/棉蚜活性药剂剂量(mg/L

)死亡率（%）SYP-3343

100100.050100.02595.012.580.06.2575.2吡虫啉

0.625100.02009年4月15日获准临时登记杀菌剂唑菌酯内吸性杀菌剂唑胺菌酯(SYP-4155)的研制与生物活性杀菌剂唑胺菌酯(SYP-4155)的研制优化中间体ASYP-4155的生物活性

与SYP-3343的活性不同，SYP-4155对麦类病害如白粉病、锈病、斑枯病等有特效，并具有优异的内吸活性

—种子处理。

温室1天保护性试验—2次重复平均（DOW）化合物mg/L小麦斑枯病小麦颖枯病黄瓜霜霉病小麦叶锈病稻瘟病SYP-41555095951001009912.593879710098嘧菌酯5099961001009312.5988710010094SYP-4155室内生物活性化合物SYP-4155移动能力试验结果（小麦白粉病）药剂化合物防病效果（%）备注0.4μg/叶0.2μg/叶0.1μg/叶SYP-415510010090向上强，向下弱戊唑醇100*100*98药害醚菌酯353225SYP-4155室内生物活性

化合物SYP-4155在小麦叶片上具有极好的渗透和移动能力,防治效果显著优于醚菌酯，同戊唑醇相当。这是沈阳院发现的第一个内吸性如此突出的化合物。SYP-4155室内生物活性化合物SYP-4155治疗活性试验结果（小麦白粉病，4d）药剂化合物杀菌活性（%）12.5mg/L6.25mg/L3.125mg/L1.56mg/L0.78mg/L0.39mg/LSYP-41551001001001008050戊唑醇8570451500唑菌胺酯1001008560250醚菌酯10020151000SYP-4155对小麦白粉病的治疗活性明显高于戊唑醇、醚菌酯、唑菌胺酯。

临时登记在办理中---瓜类白粉病杀菌剂唑胺菌酯杀螨活性化合物SYP-10913的研制杀螨活性化合物SYP-10913等的研制SYP-10913的毒性数据项目结果急性经口(LD50:mg/Kg)雄性大鼠>4640雌性大鼠>4640急性经皮(LD50:mg/Kg)雄性大鼠>2150雌性大鼠>2150兔皮肤刺激无刺激性兔眼刺激无刺激性Ames试验阴性对朱砂叶螨的杀卵活性测定(处理后5d)化合物平均抑制率（%）10mg/L5mg/L2.5mg/L1.25mg/LSYP-1091310090100SYP-1127795959010嘧螨酯9520100螺螨酯9985700对朱砂叶螨成螨的活性测定化合物平均杀死率（%）5mg/L2.5mg/L1.25mg/L0.625mg/LSYP-1091399957570SYP-11277100989088SYP-119921001009877SYP-1199310010010091嘧螨酯92754010杀菌杀螨活性化合物氟菌螨酯(SYP-3759)的研制SYP-3759的研制中间体

SYP-3759杀菌谱广，兼具保护活性和治疗活性；对白粉病有特效。田间小区试验表明其对白粉病的效果远优于商品化产品醚菌酯，略高于唑菌胺酯。新型二氯丙烯醚类杀虫活性化合物SYP-10874等的研制与活性pyridalylNewcompounds小菜蛾死亡率(3d)效果化合物SYP-10874SYP-11522pyridalyl剂量（mg/L）100.00100.0%100.0%100.0%25.00100.0%100.0%70.0%6.2570.0%88.9%60.0%1.5640.0%62.5%10.0%新型二苯胺类杀菌活性化合物SYP-12226等的研制与活性fluazinamdiphenylamine25mg/L400mg/LRBCGMCSRCDMWPMCASYP-12226100809510060100mg/L40020050SYP-122261009580稻瘟灵90350稻瘟病（%）CDM(%)Dosage50ppm12.5ppm3.13ppm122261009550146001009865fluazinam

1009865dimethomorph1009550新药研制方法—metoo—讨论

１）利用中间体衍生化合成新化合物，或结合已有产品合成类似物－－唑菌酯，丁香菌酯，4155－结构性能变化较大

２）利用生物等排理论进行新化合物合成－氟吗啉，酰胺类杀菌剂，SU除草剂－变化可大可小 ３）对已知商品化品种进行改造－氟菌酯，甲氧虫酰肼－变