天然药物化学总论

天然药物化学总论第一页，共五十二页，2022年，8月28日中西医药结合创造新医学、新药学

据1981年的资料统计，建国以来共研制新药104种，其中来自动、植物有效成分或成分结构改造的有61种（占58.6%）创制的新药64种中，有18种是中草药中新发现的有效成分第二页，共五十二页，2022年，8月28日

进入新世纪，植物药的再度兴起，一个有目共睹的事实是：环境污染、生态平衡失调、医源性与药源性疾病激增、老年化社会降临、疾病谱改变、医学模式转变等，在这情况下，人们必然想到植物药，一个“崇尚自然”、“回归自然”的大潮汹涌而至。④我国已加入WTO，中药面临机遇及“洋中药”的挑战主要来自日、韩及东南亚等国家

中国的中医药学、日本的汉方医药学(也称东洋医学)以及韩国的韩医学均起源于中国的传统医学。在发展过程中，三者相互影响，相互借鉴，相互推动。特别是中医药学的发展状况对汉方医药学、韩医学的发展有着重大的影响。

第三页，共五十二页，2022年，8月28日。

挑战：“洋中药”抢占国内市场，每年进口已超过1.5

亿美圆而我国每年出口的中成药和中药材（占大多数）仅6亿美元，占国际市场3%

（原因）机遇：每年国际市场天然药物和保健食品容量约40

亿美元我国有传统的中草药优势，只要加大投入，研制出具有国际先进水平的品种，就会迅速占领场第四页，共五十二页，2022年，8月28日

针对目前洋中药出尽风头，而国产中医药却面临“中国原产，韩国开花，日本结果，欧美收获”的尴尬现状，全国政协十届一次会议上，政协委员们发出强烈呼吁：要加快中医药的现代化步伐，光大传统的中医药理论。

因此，提出中药要走现代化！第五页，共五十二页，2022年，8月28日5研究天然药物目的*控制药物质量，提高疗效中药作为一种天然药物，其品种、产地、采收季节、储存条件等都可影响药材有效成分的生物合成、积累及保持，进而影响制剂质量稳定，临床疗效也随之不同。如：

麻黄在春季麻黄碱（平喘、发汗的有效成分）含量少，夏季8~9月含量最高，随之含量又降低。

茵陈蒿三国时期,当时黄疸病流传较广,华佗花了三年时间对茵陈蒿的药效作了反复试验,决定用春三月的茵陈蒿嫩叶施治,救治了许多病人。因此他还编了一句顺口溜:三月茵陈四月蒿,五月就当柴火烧.

嫩茎叶可供食用。清明节之际，正是茵陈蒿风华正茂之时，上坟祭祀的人们络绎不绝，顺便采集茵陈蒿治病或是解馋。白蒿的吃法有许多，一是吃包子、团子做馅，二是掺进玉米面蒸窝头，还可以清拌豆腐……都挺好吃。第六页，共五十二页，2022年，8月28日*寻找新药，发现新用途发现新药源：如抗菌消炎的小檗碱，最初是从毛茛科植物黄连中得到的，后来在小檗属的三颗针、防己科的古山龙、芸香科的黄柏等中也有此成分；

结构改造：青蒿素（P5）→蒿甲醚、蒿乙醚人工合成：可卡因（先导化合物）→普鲁卡因人工半合成：橙皮苷→木犀草素第七页，共五十二页，2022年，8月28日6天然药物化学在我国新药创制中的作用

建国以来，我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。(1)

寻找新药或活性先导化合物

可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine)

据1981年统计，建国以来研制新药104种，其中来自植物、动物有效成分及改构共61种，占58.6%。

第八页，共五十二页，2022年，8月28日(2)

天然化合物是治疗重大疾病药物的重要来源抗肿瘤药物的研究治疗老年痴呆症药抗心、脑血管病药抗艾滋病药糖尿病药

抗病毒药物

计划生育药物

第九页，共五十二页，2022年，8月28日①通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物；②近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA及RNA等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法;

具有快速、经济、简便、有效等优点，是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。如：以蛋白激酶C（PKC），DNA聚合酶β，拓扑异构酶，B淋巴细胞和T淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究③作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。抗肿瘤药物的研究基于以下3个方面：第十页，共五十二页，2022年，8月28日

脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。

治疗老年痴呆症药

一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药

以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。第十一页，共五十二页，2022年，8月28日心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。可以预见，这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。抗心、脑血管病药第十二页，共五十二页，2022年，8月28日

艾滋病是世界性传播的病毒性传染病，死亡率高，至今仍无有效的药物和治疗方法。世界卫生组织推测，21世纪艾滋病的高发区将由美洲和非洲地区转移到亚洲地区。

抗艾滋病药的研究基于以下3个方面：抗艾滋病药第十三页，共五十二页，2022年，8月28日①一些中药有抗病毒疗效，而一些中药有提高、改善和调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性；②采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗，其症状明显改善；③根据艾滋病发病机制，HIV复制过程需要逆转录酶的理论，研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制活性，因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性成分的研究，具有中国特色和广阔前景。第十四页，共五十二页，2022年，8月28日(3)海洋、地区、民间及其天然资源的研究与开发扩大了新药的来源

为了得到结构新颖的化合物，已有越来越多的人将注意力转向以前较少研究的领域：①我国海域辽阔，生物物种丰富。海洋生物中发现了多种结构新颖的化合物，其中不少有很好的生物活性。

海洋药物的研究也越来越受到国家有关部门和科研人员的重视，在目前陆地植物发现新骨架化合物几率急剧下降的形势下，海洋生物成为作用机制新颖、化学结构多样化的新药或先导化合物的来源；②各地区均有特产药材或植物，立足于本地资源的开发研究，补充了新化合物和部分活性化合物的来源；第十五页，共五十二页，2022年，8月28日③民间药用资源是我国中药的宝库之一，各少数民族积累了不少天然药物用药经验。深入研究其活性成分，极有可能发现治疗疑难病症的新药；④苔藓植物是高等植物中最低级的类群，全世界约有2

300种，我国约有2

100种。近年来对苔藓的研究发现，其具有大量的高活性抗霉菌、肿瘤生长抑制等活性的结构新颖的化合物。开发利用这一丰富的植物资源，对发现和创制新药具有重要意义。第十六页，共五十二页，2022年，8月28日一些植物含有高活性的化合物，但含量极微，若开发利用，天然资源很块就会枯竭。其合成、半合成及生物合成技术的研究是解决供需矛盾的途径之一，如抗癌药物紫杉醇、长春新碱，高效乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，抗疟药青蒿素等的合成、半合成及生物合成技术的研究。(4)天然活性化合物的合成、半合成及生物合成技术研究提供了不依赖自然资源的新药第十七页，共五十二页，2022年，8月28日

随着科学技术的发展，一些过去未知的植物微量成分被发现，其中不乏具有较强生物活性的成分，如人参和三七中的环肽，可能是一类新型活性成分；大蒜水溶性成分的研究，可为动脉粥样硬化疾病的新药研究提供先导化合物。此外，某些植物作为药用已有较长的历史，经研究发现了其化学成分的新活性，为这些植物增加了新的用途，如丹酚酸抗脂质过氧化、抗溃疡作用；苦楝中的楝烷化合物抗癌作用等。(5)传统中药的深入研究使其在新药开发中重新发挥重要作用

第十八页，共五十二页，2022年，8月28日(6)整理、发掘祖国医药学宝库

生物活性成分或指标性成分

——

防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪鉴别、质量控制

(7)植物化学分类学的研究

利用植物的亲缘相关性

——

改变传统的形态分类方法(8)发展和丰富天然有机化学理论第十九页，共五十二页，2022年，8月28日

我国天然药物资源丰富，并且天然药物的应用有着悠久的历史。加强天然药物的研制是缩小与国际先进水平的差距、减少入世给我国制药产业带来的影响的重要选择。从天然药物中筛选并开发出具有我国自己知识产权的新药的潜力是巨大的。总之第二十页，共五十二页，2022年，8月28日天然化合物在其他方面的开发应用

在饮食方面的开发应用:营养型向滋补、保健型发展

(药食同源)在日用消费品方面的开发应用:

A.中药美容化妆品:槐花所含芸香甙对X射线有保护作用，用其制成的化妆品适于长期野外工作者和接触放射线的人员使用

B.中药牙膏:草珊瑚牙膏、两面针牙膏等

C.中药型卷烟：罗布麻烟、薄荷烟等在兽药及饲料方面的开发应用:淫羊霍……第二十一页，共五十二页，2022年，8月28日ThankYou!第二十二页，共五十二页，2022年，8月28日两种医学过去在思路和方法上存在分歧：我国传统医学是从临床经验对疾病发生、发展的认识，通过自然哲学概括的。西方医学则是从解剖学、组织学、生理、生化等物质科学为基础去剖析病理过程中的各个环节和有关物质的变化的。中医药理学是人种药理学。西方药理学是由分子到细胞模型，再到动物模型，在外推到人。next第二十三页，共五十二页，2022年，8月28日中医注重整体治疗中医学重视调理中医善于利用多成分、多重作用的综合效果。西医注重对症治疗西医注重进攻西医强调单一成分、单靶点、表现一种特定的药理作用。最近出现转机next第二十四页，共五十二页，2022年，8月28日

在20世纪后期，西方医学总结了开发药物治疗中的正反2个方面的经验。发现对防治肿瘤、心血管病等的长期研究没有得到预期结果，发现进攻这些疾病的战略和战术有很大问题，开始认识到调整和干预病理过程中的某些主要环节是首要的，这样，便越来越接近中医的治疗准则，因而为中西医药融合提供客观条件。back第二十五页，共五十二页，2022年，8月28日超临界流体萃取技术(SupercriticalFluidExtraction,SFE)半仿生提取法(Semi-bionicExtraction,SBE)泡沫分离技术(FoamSeparationTechnique,FST)分子印记技术(MolecularImprintingTechnique,MIT)back

1906,俄,Tsweet,碳酸钙为吸附剂,石油醚为洗脱剂

1931,德,KuhnandLederer,氧化铝,碳酸钙为吸附剂

1940,提出了液液色谱法,如逆流分配

1952,JamesandMartin,提出气液色谱理论

20世纪60年代,高效液相色谱出现第二十六页，共五十二页，2022年，8月28日1特点：与经典溶剂提取法比较，不用有机溶剂，而是选用一种称为超临界流体（SF）的物质替代有机溶剂提取。2优点：1）可在低温下提取，“热敏性”成分尤其适用。

2）无溶剂残留，对作为制剂的中药提取物的提取是一大优势。

3）提取与蒸馏合为一体，无需回收溶剂。

4）具选择性分离。3超临界流体（SF）：指处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的、以流动形式存在的物质。超临界状态是指当一种物质处于临界温度和临界压力以上的状态下，形成既非液体又非气体的单一状态，称为“SF”。此时其流体密度近似液体、黏度近似气体，其扩散力比液体大增，介电常数也随压力增加而增加。其浸透性优于液体，因而比液体有更佳的溶解力，有利于溶质的萃取，特别是性质不稳定、易热分解的物质的提取。next第二十七页，共五十二页，2022年，8月28日4常见的SF：有二氧化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等。其中最常用的为二氧化碳。二氧化碳的特点：临界温度接近室温（Tc=31.3℃），临界压力也较低（Pc=7.37Mpa），无色、无毒、无味，不易燃，化学惰性，廉价，易制成高纯度气体。故在SFE中最常用。5二氧化碳-超临界流体的溶解能力规律：在超临界状态下，CO2对不同溶质的溶解能力差别很大。其取决于溶质的极性、沸点、分子量。(1)对亲脂性、低沸点成分溶解能力强，如挥发油、烃类、醚类、酯类等。(2)成分极性基团（如OH、COOH）越多，越难提取。如糖类、氨基酸的萃取压力要4×104Pa以上。(3)成分分子量越大，越难提取。back第二十八页，共五十二页，2022年，8月28日

半仿生提取法是将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，从生物药剂学的角度，模拟口服给药及药物经胃肠道转运的原理，为经消化道给药中药制剂设计的一种新的提取工艺。

即将药料先用一定pH的酸水提取，继以一定pH的碱水提取，提取液分别滤过、浓缩，制成制剂。它将分析思维与系统思维统一起来，形成观察问题的新思路，即在中药提取中坚持了“有成分论，不唯成分论，重在机体的药效学反应。”“半仿生提取法”能体现中医临床用药的综合作用特点，符合口服给药经胃肠道转运吸收的原理。

但目前这方法仍沿袭高温煎煮法，长时间高温煎煮会影响许多有效活性成分，降低药效。为此有人建议将提取温度改为近人体的温度，并且引进酶催化，使药物转化成人体易吸收的综合活性混合物，这样更符合辩证施治的中医药理论——即仿生提取法。

山东中医药大学药学院张兆旺教授首次提出back第二十九页，共五十二页，2022年，8月28日back采用某种方式，向水中通入大量微小气泡，在一定条件下使呈表面活性的待分离物质吸附或粘附于上升的气泡表面而浮升到液面，从而使某组分得以分离的方法，称气浮分离法或气泡吸附分离法（浮选分离或泡沫浮选）。分离和富集痕量物质的一种有效方法。第三十页，共五十二页，2022年，8月28日Fig1.SchematicdepictionofpreparationofMIPsnext“将一颗黄豆嵌入一块泥巴，然后把黄豆取下，泥巴上就留下了黄豆的痕迹，这个痕迹只有黄豆填充进去才最合适，不会有太大空隙，也不会把痕迹挤压变形。”这就是在宏观意义对分子印迹技术的生动解释。第三十一页，共五十二页，2022年，8月28日back第三十二页，共五十二页，2022年，8月28日蚕蛾醇沙海葵毒素back

例如：从50万只蚕蛾中得到12mg有效成分蚕蛾醇.

又如:从500kg蚕蛹中才分离出25mg结晶的蜕皮激素.

结构鉴定水平空前提高沙海葵毒素，平均分子量达2680，分子式为C129H223N3O54，其中有64个C*

第三十三页，共五十二页，2022年，8月28日ephedrinepseudoephedrineback第三十四页，共五十二页，2022年，8月28日普鲁卡因procaine(合成品)局麻药可卡因Cocaine（古柯树叶中成分）back第三十五页，共五十二页，2022年，8月28日木犀草素（luteolin），具有抗菌作用

back第三十六页，共五十二页，2022年，8月28日back第三十七页，共五十二页，2022年，8月28日back第三十八页，共五十二页，2022年，8月28日LC-MS液相色谱/四极杆串联质谱联用仪(1200L)Varian公司原产地：美国LC-MS液相色谱/四极杆串联质谱联用仪菲尼根公司原产地：美国back第三十九页，共五十二页，2022年，8月28日Nicolet380智能傅立叶红外光谱仪

美国热电尼高力仪器公司原产地：美国傅立叶变换红外光谱仪北京北分瑞利分析仪器（集团）有限责任公司产地：北京

傅里叶变换红外光谱仪FTIR-8400S岛津公司产地：日本

第四十页，共五十二页，2022年，8月28日minispec磁共振分析仪原产地：德国Varian

公司原产地：美国北京大学AVANCE800兆全数字化核磁共振波谱仪

瑞士布鲁克（Bruker）公司世界上最大的NMR生产厂家AVANCE900兆核磁共振波谱仪backNMR:1953,30MHZ的连续波核磁共振仪

70年代,脉冲傅立叶变换核磁共振仪

1DNMR——2DNMR

30—60—100—300MHz

400—500—600—800—900MHz第四十一页，共五十二页，2022年，8月28日ARLX‘TRAX射线衍射仪产地：瑞士back第四十二页，共五十二页，2022年，8月28日

发达国家大都不承认我国的中成药是药物，以至于造成中药出口长期以药材和飲片为主，出口量虽大，却由于科技含量低、附加值小而造成出额不高。

据世界卫生组织统计，目前，国际市场上中药销售额每年约有160亿美元，其中日本、韩国等生产的“洋中药”所占份额达80％－90％，而他们所用中药原材料有70％－80％是从中国进口的；中药专利被国外抢注也多达1000项。目前我国出口中药多以原料药材廉价卖出，成药比例不足30％。2000年，海关“洋中药”进口额已超出同期我国中成药的出口额，我国已成为中药的“净进口国”。这是为什么next第四十三页，共五十二页，2022年，8月28日back

举例说，中国的活心丹，在日本叫救心丸，内含成分都属同一类的芳香开窍中药，大部分具有挥发性，如包装不好，就有可能挥发掉。日本人采用先进技术解决了包装问题，使药物成分得到了有效保护；而我们的生产手段比较落后，所产中成药滞后于世界发达国家。其次，由于重金属含量、农药残留量超标，中药材质量一天不如一天，中药出口越来越受到发达国家的限制。再次，由于国内一些假冒伪劣中药的泛滥，在国内、国际上都造成了很坏影响，给我们的一些名牌中药带来了冲击。这些都影响了中成药在国际市场的竞争力。第四十四页，共五十二页，2022年，8月28日

21世纪(高龄化社会)，作用缓和、具有适应多样性的中药制剂将是对慢性病、特别是多脏器疾病的老年患者最理想的药物，其重要性将会与日俱增。这为中药发展带来了良好的机遇。在这个意义上可以说21世纪将是中药制剂的时代。

据了解，目前，世