常用免疫抑制剂方案

常用免疫抑制治疗方案第一节常用免疫抑制药的临床应用A(CyclosporineA,CsA)临床用法口服用药临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者孢素A口服液为50ml100mg/m固定，以免影响药物吸取的稳定性。过去用的环孢素A是常用型环孢素，服用后吸取的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明〔Sandimmun,瑞士、赛斯平(Cyspin,杭州华东制药)，近年来，依据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环孢素A渐渐在临床广泛应用，主要有山地明(SandimmunNeoral,德国诺华公司)(Neocyspin,杭州华东制药)，与常用型环孢素A相比，微乳化环孢素A20～30％，具有更好的环孢素药物暴露(AUC0)和剂量的线性关系，吸取相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两种剂型的用法、用量是全都的，从常用型环孢素A转换为微乳化环孢素A时，起始剂量不4~7天内应开头监测环孢素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进展监测(每周一次)/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过根底值的20～30％，则必需准时调整剂量。同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。CsA的口服用量在各个肾移植中心有差异，国外用量较大，开头剂量多为 10～12mg/kg/1个月后为810mg/kg/1年后56mg/kg/3年后维持剂量为～5mg/kg/；国内用量较小开头剂量多为8～10mg/kg/d，1个月后6～8mg/kg/d，1年后3～4mg/kg/d，3年后维持剂量为2～3mg/kg/d。首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，连续开头剂量服用1～2周，以后依据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。静脉给药对于口服吸取极差或不能口服者，可承受静脉给药，静脉用药剂量一般为1/3~1/21天或当天，4～5mg/kg/d一次给药，术后连续给CsA5ml/瓶(50mg/ml)，按1:20~1:100的比例溶于生理盐水或5%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2～6小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反响，用药期长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环孢素的血药浓度。血药浓度的监测环孢素治疗的安全血药浓度(治疗窗)者不同给药时间对环孢素的吸取差异较大有效地应用环孢素，用药者应常规定时进展环孢素A血药浓度的测定，准时调整剂量。过去常承受测定全血环孢素的谷浓度(troughlevel,C)来指导临床用药，在患者服药前抽血测0定，承受全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为牢靠。测定的试验室方法有多种，(HPLC)结果最为牢靠，(C)范围一般为100～300ng/ml，0200ng/ml；特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAB-s)HPLC结果最接近，技术简洁，操作便利，临床应用较为广泛，但单克隆抗体可与CsA的代谢产物发生交叉反响从而影响检测的准确度，全血标本安全的C150～400ng/ml，血清/血浆050~125ng/m，不同时期全血C1350～400ng/ml，02-3250～350ng/ml，术后第3200～300ng/ml，第三个月以后为150～250ng/ml；荧光偏振放射免疫法(FPIA)特异性地测定CsA及其代谢产物，结果重复性好，方法简洁易行，临床也较为常用，全血C1350～450ng/ml，术02-3250～350ng/ml3250～300ng/ml，4150～250ng/ml；多克隆抗体放射免疫法(RIA-PAb)现在已经被非特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代，两者均未显示优于RIA/MAB-s。近年来，临床上已开头用C2(2小时的环孢素浓度)监测来指导环孢素A的应用，试验和临床争论都已证明，C2是一个反映环孢素吸取及其免疫抑制效果的敏感指标，也是预防急性排斥和慢性排斥的敏感指标。与C0相比，临床上C2的应用在保证安全的前提下，度急性排斥的发生。与C0为环孢素谷浓度不同的是，C2是环孢素的峰值浓度，C2的浓度值要高于C05～10倍。目前国外山地明C2的目标水平的推举值如下表：肾移植后时间 目标水平1月1.7μg/ml2月1.5μg/ml3月1.3μg/ml4～6月1.1μg/ml7～12月0.9μg/ml>12月0.8μg/ml推举C的浓度范围为上述表格中的数值±20％，上述推举值是用单克隆放射免疫分析2法(mRIA)测定的，酶放大免疫分析法(EMIT)测定的浓度值与mRIA测定的结果是可比的，但假设要转为单克隆荧光偏振放射免疫分析(mFPIA)的结果，则需除以0.8。由于常用环孢素的药代动力学特点与山地明完全不同，故上述的C监测只能在使用山地明的患者中2应用。为了到达最大的免疫抑制效果，宜在手术后3～5天到达Neoral的目标水平，表中推荐值是国外文献的结果，使用在国内时仅作为参考。临床可依据C指标调整山地明的剂2C2020％的山地明剂量，假设患者C指标需2 2要降低40％，则降低40％的山地明剂量。调整山地明的公式：的Neoral剂量＝旧的Neoral剂量×(C的目标水平/现在的C水平)2 2A血浓度的药物肾移植术后常需要同时应用多种药物，如抗生素、降压药等，这些药物中某些会影响环孢素的血药浓度，上升环孢素A血浓度的药物有：红霉素、硝苯地平、妥布霉素、万古霉素、诺氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睾酮、乙炔睾酮、亚安培南、达那唑、乙酰唑胺、雌二醇、霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低环孢素A血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、肝素、美托洛尔、奥曲肽、扑癫酮、丙戊酸钠、普罗布考、复方诺明、亚磺比拉宗、华法令等。在依据血药浓影响药物来提高血药浓度而不肯定要转变既定的给药剂量。毒副作用肾毒性是使用CsA生率约为34％，临床上大致上可分为四种类型：移植肾功能延迟恢复、急性可逆性移植肾与CsA导致的肾血管痉挛收缩、肾血流量削减、肾小球虑过率下降有关，发生气制未明。典型的病理变化主要为血管硬化、管腔狭窄、间质纤维化，肾小球、肾小管基底膜增厚。其区分在于：CsA125％，少尿少见，发热更少见；而移植肾急性排斥时，血肌苷快速上升，每日上升大于30µmol/L，500ml以上，体重增加0.5公斤以上，体温常超过37.5℃。环孢素的血药浓度大于200ng/ml时，预示着肾中毒的可能性较大，低于150ng/ml时，则移植肾排斥的可能性较要时需借助于病理活检，下表是鉴别的参考方法。诊断明确后，需要削减环孢素A的用量至3mg/kg/d维持治疗，多数血肌苷能下降。钙通道拮抗剂可避开钙在肾小管内沉积，削减其时需将CsA削减1/4。一些药物可通过干扰环孢素的代谢而增加CsA唑、红霉素、氨基甙类抗生素、二性霉素B、磺胺药、口服避孕药，CsA肾中毒时要尽量避开使用这些药物。急性排斥反响与CsA肾毒性的鉴别诊断急性排斥反响 CsA毒性血清肌酐尿量发热同位素肾扫描超声波穿刺活检CsA

↑↓+排斥间质水肿细胞浸润纤维样坏死间质栓塞↓

↑↓±－急性肾小管坏死正常无间质水肿少量细胞浸润肾小管内皮细胞玻璃状变性↑其它常见的毒副作用有：①肝功能损害，发生率约为49％，94％的肝中毒发生在使CsA3>200ng/ml表现为低蛋白血症、血转氨酶上升、血胆红素上升，有时可同时有碱性磷酸酶、乳酸脱氫酶的上升。肝毒性在削减用量后多数能改善，但也有局部病人可消灭严峻的并发症，尤其是原有慢性活动型肝炎的病人。②高尿酸血症，发生率约30％～84％，尿酸性关节炎的发生率约4％～11％酸重吸取及排泄削减有关，对这类患者用别嘌呤醇治疗时，要留意免疫抑制用药的量，尤其是合并应用硫唑嘌呤时；③高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高钙血症、胃肠道反响等并发症也较常见，可承受对症治疗；④多毛、痤疮、齿龈增生等可不予处理。二FK506(tacrolimus)FK506是由日本藤泽(Fujisawa)制药公司的争论人员从土壤中一种称为“筑波链霉菌”(streptomycestsukub-aensis)的酵解产物中提取的大环内酯物，虽然化学构造与环孢素完全不同，但其免疫抑制特性与环孢素相像，而且效应更强，其免疫抑制作用是CsA的10～100CsA相像，但较小。FK506产生免疫抑制作用的细胞内FK506(immunophilinsFK506(FKBPs)结合，FK506-FKBPs复合物可抑制钙调素(calcinenurin)活性，与环孢素一样，钙调素的抑胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-γ、TNF-α、GM-CSFIL-2、IL-7的受体都被FK506所抑制；FK506还有其它免疫抑制作用，在体外抑制T细胞增生、抑制原发性和继发性细胞TBBB1989年，美国匹兹堡医学中心的StarzlFK506于常规免疫抑制治疗无有资料证明它能提高肾移植器官的长期生存率(与环孢素相比)1995局(FDA)正式批准其注册进入市场，其商品名为Prograf(普乐可复)。现在国内已有很多器官移植病人在使用FK506植资料提示FK506的疗效优于成人，与环孢素不同的是，在承受FK506为根底的免疫抑制方案的儿童受者中，可停用糖皮质激素而不增加急性排斥的发生率。临床用药：依据治疗的目的和手段的不同，FK506治疗可分为两类，一类是将FK506CsA所致的毒性反响，称之FK506FK506的应用又分为三种：单用FK506、FK506加用小剂量激素的二联用药、FK506加用小剂量激素及硫唑嘌呤或酶酚酸酯的三联用药，一般很少单用FK506。用药途径可分为口服、静脉用药。静脉用药：静脉用药适用于不能口服者，首次用药开头于术后6小时内，初始量为0.05~0.1mg/kg/d，以0.004~0.1mg/ml的浓度稀释于5％葡萄糖水或生理盐水中，连续静脉滴7天。口服给药假设开头予静脉用药，一旦胃肠道功能恢复，就可口服给药，首次给药在停顿静脉用药后的8～12小时，一般用药剂量为0.15~0.3mg/kg/d，分两次服用。然后依据FK506的全血血药浓度调整用量，口服用药一般需数天～3周才能到达稳定的血药浓度，所以早期不能仅依据11.5~2倍。FK50612～24小时才可应用另外一种制剂。血药浓度的监测FK506口服后主要由小肠吸取，吸取状况因人而异，进食可显著影响FK50627％±18.2％。服药10～12小时测得的谷浓度范围为10～60μg/L，此浓度与全血药物浓度时间曲线(AUC)的相关性最好(0.94)FK506的全血谷浓度作为临床指导用药的参FK506的方法有5种：受体结合法、生物测定法、高压液相法、微粒子酶免疫测定法(MEIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)，常用于临床的方法是微粒子酶免疫测定法(MEIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)。监测频率为：1～22次，3～4月1次，5个月以上不定期测定。FK5066个级别：4～7μg/L8～10μg/L10～15μg/L15～20μg/L，Ⅴ级20～30μg/L30～40μg/L；1240～5μg/L，Ⅱ6～10μg/L10～15μg/L15～20μg/L21药应使血药浓度维持在Ⅳ级，渐渐减量，至6060～90Ⅱ级，310～20μg/L，谷浓度<10μg/L25％；谷浓度>20μg/L25治疗方案(FK506+MMF+Pred)的观看结果多数认为，FK506的抱负血药浓度在术后1月内为15～20μg/L210～15μg/L37～12μg/L45～10μg/L，第5～8μg/LFK506的临床验证。FK506血浓度的药物FK506主要经肝脏P-450P-450FK506FK506血药浓度的药物有：FK506血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、利福布丁等。与调整环孢素一样，在调整FK506剂量时，也要考虑到这些药物对环孢素血药浓度的影响。毒副作用FK506与环孢素的毒副作用相像，也有肯定的肾毒性，其发生率在17％～20％，低于环孢素A，环孢素和FK506的肾毒性可严峻影响肾移植受者的生活质量和生存上不易与其它缘由所致的肾功能损害相鉴别，诊断较为困难，肾移植术后FK506肾毒性的早期诊断标准为：血肌苷明显上升，但随着FK506的减量，血肌苷也随之下降，而移植肾的B超和活检可能无特别觉察。有些学者认为需把肾小管损伤的早期指标包含其中，这方降和滤过钠分数增加等。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的上升，也有利于FK506的早期诊断，也有人认为FK506的肾毒性的诊断仍依靠病理学检查。肾毒性发FK50620μg/LFK50620μg/L使用如氨基糖甙类抗生素、两性霉素BFK50629％～47%消灭血糖上升，其中局部患者甚至需胰岛素治疗；其它常见的副作用主要有震颤、头痛、腹泻、高血压、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症，一般经调整剂量和对症处理后可缓解。三硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza)硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤(6-MP)(Imuran)Aza6-MP20多年的时间中，是器官移植后免疫抑制的主要药物。抗代谢类药物的化学构造与核酸前身物相像，能干扰核酸尤其是DNA的合成，从而阻挡细胞分裂生殖，主要作用于S期，属于周期性特异性药物。由于选择性6-MP为嘌呤拮抗剂，在体内可转变为巰基嘌呤核苷酸，阻挡次黄嘌呤核苷酸变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，从而影响核酸的合成，作为免疫抑制剂，主要作用于效应T、B淋巴细胞的增殖期，也可阻挡IL-2的产生。临床应用：Aza在各个移植中心的用法和用量并不统一，Aza一般的用药方法为手术当日3～5mg/kg2～3天开头给药。此后通常承受维持剂量，依据临床需要和血液系统的耐受状况赐予1～4mg/kg/d，一次服药后，药效维持12～24小时，故每日只要一次给药。只在不能口服时才静脉维持，常用维持用量为1～1.25mg/kg/d。当Aza与别嘌呤醇合用时，要留意：别嘌呤醇是治疗痛风的一种常用药物，是一种强效的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可削减6-MP的分解代谢。肾移植患者服用环孢素的一个常见并发症就是高尿酸血症，假设需要用别嘌呤醇治疗，硫唑嘌呤的剂量应减至原用剂量的1/4，以防止消灭严峻的骨髓抑制。或并发感染，临床上常用血白细胞的变化作为调整用药的参考标准，如白细胞计数下降到5×109时，可将硫唑嘌呤减至半量，如连续下降至3×109时，则必需停药，假设同时有血白细胞、血小板的急剧下降，则常预示着因Aza过度骨髓抑制引起的巨细胞病毒感染，就需要实行乐观措施防治感染。Aza发生严峻的肝损害时需减量或者换用酶酚酸酯；另外，长期应用Aza的患者，肿瘤的发生率增高，寻常要留意监测；Aza还有肯定的致畸、致突变作用。四酶酚酸酯(Mycophenolatemofetil,MMF)(CellCeptSyntexpenicillinglaucum酵解产物中分别的酶酚酸(Mycophenolateacid,MPA)的半合成衍生物，在体内分解代谢为活性产物MPA，MPA是一种高选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氫酶(IMPDHA)的可逆性抑制剂，IMPDHA是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中一种关键酶，抑制IMPDHA可导致鸟嘌呤核苷酸的耗竭，从而发挥其对淋巴细胞的免疫抑制效应，T、B淋巴细胞均受显著影响。早期MMF主要用于银屑病的治疗，80年月末开头用于动物同种异体心脏移植的抗排1992FDA于1995年批准其正式注册。临床应用现在骁悉已成为临床免疫抑制方案的常用药物，与CsA/FK506及激素合用，具有协同的免疫抑制作用，而不增加毒副作用的发生，由于与Aza同为抗代谢药物，一般不与Aza合用，其副作用小于Aza，常用作免疫抑制方案中后者的替代用药。现有的动物试验和临床存活率，且可逆转已经发生的排斥发应，对于难治性排斥也有肯定的治疗作用，由于MMF能抑制血管平滑肌细胞及移植物动脉内膜的增生疗作用，另外，应用硫唑嘌呤的患者需同时应用别嘌呤醇时，可用MMF替代硫唑嘌呤，现在临床有取代硫唑嘌呤的趋势。骁悉为口服制剂，应于术后72小时内开头应用，作为预防排斥的剂量一般为1～3g/d，分两次口服，国外的常用剂量为2～3g/d，但国内使用这一剂量并不再显著增加疗效而感染率上升，故不提倡剂量使用大于2g/d，国内的一般的推举剂量为1.0～2.0g/d，依据体重现0.75～1.5g/d(<60kg体重)、1.0～2.0g/d(≥60kg体重)。儿童患者使用察。口服骁悉后，很快代谢为MPA，在血液中几乎测不出MMF，所以临床一般不用测定MMF的血药浓度来指导用药，国外有用测定外周血中MPA的血药浓度、MPA的浓度时间曲线下面积(AUC)、IMPDHA活性、全血细胞WBC裂解物等作为评价MMF免疫抑制应的参考指标。调整剂量一般依据外周血白细胞计数，计数为3～4×109/L时，减量1/4～1/3，<2×109/L时，应停顿使用骁悉。影响骁悉胃肠道吸取的主要药物有：与制酸药和氫氧化镁、氫氧化铝同时应用，MMF的吸取削减，服用消胆胺后，MPA的曲线下面积削减40％，临床应用时应尽量避开与上述药物同时应用。由于MMF为可复性细胞增殖抑制剂，致突变、致畸的作用较小。如其它免疫抑制药一应、出血性胃炎、白细胞削减、贫血、血小板削减，这些不良反响可通过削减骁悉的用量而缓解，减量的同时宜联合使用其它免疫抑制药来弥补MPA血浓度的下降。五环磷酰胺(cyclophosphoramide)环磷酰胺，又癌得星，安道生(endoxan,cytoxan,CTX)，是一种烷化剂，在体内其代谢产物与DNA链有交联作用，阻挡DNA链的分别、合成的DNA，阻断淋巴母细胞的生长发育，阻挡T、BCTX常用于恶性肿瘤的化疗、白血病骨髓移植前预处理，肾移植病人应用环磷酰胺取代Aza后，能起到预防排斥的作用，由于CTX能抑制抗体的产生，大剂量的CTX(50~75mg/d)可预防慢性排斥反响，但常需与强的松和抗淋巴细胞球蛋白合用。但由于CTX的毒副作用较大，在肾移植免疫抑制治疗中与Aza或有其它硫唑嘌呤禁忌(如过敏)时，可选用CTX替代硫唑嘌呤，有时也用于急性排斥的治疗。CTX50～100mg/d或1～3mg/kg/d，也可按末梢血中白细胞计数来调整用药量。CTXCTX6mg/kg/d400mg/d2～3天。膀胱炎、间质性肺纤维化，承受小剂量、短程疗法、小剂量多种免疫抑制药并用疗法，可避开或减轻不良反响。与Aza一样，当与别嘌呤醇合用时，其骨髓抑制作用会加重。六皮质类固醇内代谢，但凡可诱导肝P-450酶系统的药物如巴比妥类药物，均可缩短其半衰期。糖皮质激进一步的验证。下表所列：药物类别 抗炎作用水代谢等效剂量血浆半衰期作用持续时间(比值)(比值)(mg)(分钟)(小时)氫化考的松1.0120908~12考的松0.80.825908~12强的松3.50.65>20012~36强的松龙4.00.65>20012~36甲基强的松龙5.00.54>20012~36地塞米松3000.75>30036～54临床应用肾移植术后免疫抑制最常用的是甲基强的松龙、氫化考的松、强的松、强的松龙四种，80剂，一般用于早期诱导及抗急性排斥治疗。皮质类固醇的应用方案因其使用目的不同而有所不同各个移植中心的剂量和用法也不一样，在环孢素消灭以前一般用量较大，随着环孢素和其它型免疫抑制药在临床的应用，剂量较早期有明显削减在和其它免疫抑制药一起作为预防治疗用时常在手术当日开头静脉滴注甲基强的松龙250mg~1000mg，术后渐渐减量，术后第三日改口服强的松，起始剂量80~140mg/d，渐渐减量，术后7～10天减量至20～30mg/d维持至术后1月，1月后视病情始渐渐减量，术后3个月内是急性排斥的最危急期，减量要慢，一般术后 3月减量至10~20mg/d，术后6月5mg/d~15mg/d，术后1年5~12.5mg/d维持；也可一开头用地塞米松诱导术中60m术后2天40mg/术后第三天改口服强的松1月内30mg/2月25mg/，3月时20mg/d，4月时15mg/d，6月时10mg/d维持。由于长期应用激素的副作用较大，停用激素已成为临床的热门话题，现在还没有定论，一般说来，HLA完全相符，病程平稳6月以上，MLR呈低反响性，可考虑渐渐撤除激素，撤激素开头时，从每日服用改为隔日服用，稳定一个月后再于3月内渐渐削减总量，直至完全停用同时应用其它毒副作用相对少的免疫抑制药维持治疗。500～1000mg/d，连用37天，对激素敏感者往往48～963天后重改为口服大剂量强的松，渐渐减量，1月左右减为20～30mg/d，然后渐渐减至原维持量。也可应用琥珀酸氫1500~3000mg/340mg/d加2％葡萄糖(ALG/ATG)或单克隆抗体(OKT3)等治疗。与使用大剂量的激素有关，因此，合理使用激素就显得尤为重要，要避开致死的毒副作用，钾性碱中毒、充血性心力衰竭，消化性溃疡，伤口愈合延迟，中枢神经系统转变〔躁狂或抑郁、失眠，诱发癫痫，这些病症一般通过对症治疗或在削减剂量后可缓解，其它还有骨质疏松、骨折，库兴氏综合症，儿童发育障碍，诱发或加重糖尿病，青光眼、白内障，颜面部痤疮、多毛，感染等。一般慎用于甲状腺功能低下、肝硬化、充血性心力衰竭、高血压、单纯疱疹、精神病患者，真菌感染者禁用。七雷公藤多甙就已作为药用，最早记载于《神农本草经1969年有人首次报道用于治疗类风湿关节炎取得良好的效果，此后雷公藤的进一步争论日趋迷人，至今已从中分别取得70多种成分，主要为生物碱、二萜类、三萜类、倍半萜类及糖类。雷公藤多甙(TII)是一种雷公藤的水-氯仿提取物，去除了某些毒性成分，保存了生药的免疫抑制作用，与雷公藤相比，药效好，副作用少，开头主要用于治疗自身免疫性疾病，疗效明显。作为一种中药制剂，TII成分简单，经柱层层析可分别出8T18，其中24TI1具有抗炎作用，TII58个组分都有抗生精作用。90年月初，有人开头将TII用于同种异体肾移植，用其取代Aza与CsATIICsA有协同的免疫抑制作用，与Aza相比，移植肾功能恢复较早，排斥反响的发生率无明显下降，移植肾的存活率较高。TII对细胞免疫具有明显的抑制作用，可作用于免疫应答感应阶段的T细胞，抑制被激TG/GSG/M期转化，从而抑制IL-2IL-2受体的表达，0 1 2其抑制TT还II能抑制巨噬细胞、NK细胞的功能，对体液免疫也有抑制作用，主要是通过抑制关心性T细胞而实现抑制免疫球蛋白的产生。临床上T1~1.5mg/kg/d，口服给药。T的毒副作用主要是肝功能损害、II II白细胞削减及胃肠道反响，经对症处理一般都能治愈，5％的女性消灭月经特别，而男性消灭精子削减或消逝，停药后均能恢复。八冬虫夏草与人工虫草核(寄生的枯燥虫体)。近年来，人们广泛地争论了其药理作用，并进展了人工培植，生产出人工虫草。青海的沈南英分离培育出的冬虫夏草菌定名为中华束丝孢(SynnematiumSinense/yinet-ShenSp.nov)，把这种菌种经生物工程方法精制而成的发酵虫草菌粉，与自然呼吸系统、血液系统有保护作用，无明显的毒副作用。百令胶囊口服给药，3.0~6.0g/天，分三次口服，儿童减半。其免疫抑制作用主要表现在对胸腺细胞有明显的抑制作用，抑制T细胞的活化，能延长大鼠皮肤、心脏、肾脏同种移植物的存活。与环孢素合用，能减轻环孢素的毒副作用，在同的免疫抑制作用，同时有利于白细胞的上升。领域的应用。九生物制剂的临床应用多克隆抗淋巴细胞球蛋白的临床应用(ALS)或抗胸腺细胞抗体血清(ATS)，假设测定抗淋巴细胞的活性到达可使用的水平，收集动物血清，经过提纯、去除抗血小板、抗红细胞抗体，分别出免疫球蛋白，就可制成抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)。一般来说，ATG/ALG临床多承受静脉给药，多克隆抗淋巴细胞球蛋白应用后，能快速引起淋巴细胞数量的显著削减，淋巴细胞的增殖功能显著下降，当停顿治疗后，循环T细胞数量渐渐增加，而其增殖功能却持续保持低下。由于ATG/ALG是异种血清，所以使用前需做皮肤或结膜过敏试验(0.1ml,1:1000生理盐水稀释(开头三次)预防性地应用抗组10～25mg/kg/d1～3ATG制剂通常可承受小剂量，100mg/d，1～2周。一250～500ml生理盐水中，经中心静脉或动静脉瘘管缓慢滴注。60年月末，ALG开头用于临床，70年月开头用于耐激素型排斥反响(steroidresistantrejection,SRR)的治疗。80年月初，有人开头在肾移植术后应用ALG预防排斥反响，主要目A，以降低急性肾小管坏死(acutetudenecrosis,ATN)的发生率，从而提高移植肾的存活率。现在ALG/ATG的临床应用可有以下3一局部，用作对抗急性排斥反响的冲击治疗。预防性应用25％HLA不相符的活体(livingrelateddonor,LRD)20％的尸体肾移植受者使用激素和硫唑嘌呤二联免疫抑制用药就能有效地预防排斥应，假设加用环孢素A或FK506，这个比例就更高了，但移植前很难筛选出这局部病人，假设为了预防排斥不加选择地在常规免疫抑制药根底上加用ALG/ATG，则会对上述20％～25防性使用ALG/ATG>24小时、PRA>50％、组织配型不佳、屡次输血、反复妊娠、再次肾移植。目前已实行在ALG/ATG治疗期间削减Aza、CsA、激素的剂量，预防性ATG的治疗方案：2～5mg/kg/d，连用10～14天，然后隔日一次，直到移植肾恢复功能，活体肾移植受者的ATG治疗一般不超过2周。在欧洲一些治疗中心承受ATG-FreseninusS(德国)大剂量“冲击疗法推举的治疗方案是ATG(9mg/kg/d在中心静脉置管后马上给药一般在血管吻合完成、血液再灌注移植肾前，大局部的ATG应已进入患者体内，药物注射时间应小于2小时。术后依据患者免疫状态的不同，承受两种不同的方案，免疫低危患者，不用ATG，承受常规的三联免疫用药〔如 CsA/FK506+Aza/MMF+Pred；免疫高危患者，连续使用ATG(3mg/kg/d连续4天同时服用Aza/MMF+Pre疗程完毕前1天开头使用CsA/FK506与ATG重叠1天，或者依据肾功能状况，可以较早期使用CsA/FK50。通过5击疗法”可明显提高移植肾存活。现在CsA、FK506、MMF的广泛应用，ALG/ATG原则上只在整个连续免疫抑制治疗方5～7ALG/ATGAza/MMFCsA，延迟应用CsA主要是为了在进一步的肾中毒发生前允许由于取肾和保存肾等因素引起缺血性损伤的移植肾功能恢复。治疗急性排斥反响1979年，ShieldATG和大剂量类固醇对急性肾移植排斥反响治疗效果的比较，急性排斥时单用类固醇治疗的病人，15％因排斥不行逆而失去移植肾，而用ATG关心治疗的受者，移植肾功能全部恢复正常，同时觉察随后的急性排斥发生率，ATG治疗的病人(25％)较比照组(58％)ATG治疗后移植肾功能恢复ATG3～5mg/kg/d，连续使用10～14天，或取决于移植器官的排斥程度，有人建议在排斥反响消灭的最初1～2天承受高剂量治疗：4～5mg/kg/d，继而用3mg/kg/d，可以缩短疗程1～2天。临床显示此剂量可增加疗效和削减副作用。当用ALG/ATG资料，典型的急性细胞性排斥用ALG/ATG治疗最为有效，而血管性排斥极少与细胞浸润有关，主要表现为内皮和肾小球的损害，该型用ALG/ATG治疗效果不满足。此种类型的排ALG/ATG预防性治疗期间极少消灭急性排斥，如消灭排斥，病理活检常提示为血管性排斥，ALG/ATG对该型排斥的治疗效果较差。外周血淋巴细胞的T细胞亚群的免疫学检测有助于指导ALG/ATGT淋巴细胞水平在50～200/μl，可以说已取得满足的免疫抑制效果，开头治疗后的4～5天，淋巴细胞计数可轻度反弹，并非是效果不良之兆，特别是CD8＋淋巴细胞增加，是改善移植肾耐受的信号。另外，应用ALG/ATG一段时间后，局部患者可能产生人抗ALG/ATG抗体，这种抗体的存在，会影响到ALG/ATG的疗效，条件许可的状况下，要监测这种抗体的存在。在常规应用抗淋巴细胞多克隆抗体时，还应可虑如下状况：ALGNK细胞、B细胞结合，ATGCD2、CD3、CD4、HLA-DR功能性抗原-1(LFA-1)结合的抗体；可能引起移植受者的血清病。多克隆抗淋巴细胞球蛋白的不良反响与并发症高，可用退热剂和抗组织胺药掌握，减慢输液速度，病症可减轻。⑵过敏反响：发生率约15％～18素，大多数过敏反响较轻，用抗组织胺药易掌握。间或有关节肿胀、苦痛的血清反响病症，停药后病症消逝。⑶大约10％的受者白细胞削减〔低于×19/、血小板削减〔低于0.11012/ALG等受者病死率和感染、肿瘤的发生率与承受其它免疫抑制剂者相像，常见的感染是CMV感染及其它时机致病因子所致的感染，为了削减CMV等感染的发生率，在使用ALG、ATG等时宜同时削减激素和其它免疫抑制药的用量。单克隆抗淋巴细胞抗体的临床应用1979T细胞悬液免疫的小鼠脾脏抗体生成细胞与小鼠骨髓瘤细胞在体外融合〔杂交瘤技术，获得了针对人类各种T淋巴细胞亚群外表抗原打算簇的单克隆抗体Mca的免疫抑制的特异性。1981CosimiOKT单克隆抗体用于临床治疗移植肾急性排斥反响，获得了良3ALG的0.5％～1%。随后，各种单克隆抗体应用争论极为快速，其中争论得最广泛、深入、临床应用最多的是OKT，OKT

的靶分子是T细胞CD3ε链,后者是3 3T细胞受体(Tcellreceptorcomplex,TCR)复合物的组成局部，通过对CD受体的掩盖而封3T细胞，以防止淋巴细胞承受或传递抗原刺激，使T细胞失去识别抗原的功能。OKT的3作用主要是逆转细胞介导的免疫反响，对移植肾急性排斥的逆转率可达90％～95％，比激素比照组高20％，但对以体液免疫为主的血管性排斥反响无效，对合并有体液免疫为主的慢性排斥反响，效果也不好。OKT3对于常规抗排斥治疗无效的难治性排斥反响也有较好的OK3的逆转率到达7CsALG未逆转的排斥反响，OKT360％，OKT3也可用于ATG治疗期间产生抗兔或马血清抗体的病人。儿童患者使用OKT3的有效性及安全性尚未确定，故不推举使用。继单克隆抗体OKT3T细胞或关心细单克隆抗体特异性球蛋白类型靶细胞OKT单克隆抗体特异性球蛋白类型靶细胞OKTWu3383CD3IgG2a成熟T细胞WT32CD3IgG2a成熟T细胞BMA031CD3人/IgG2b成熟T细胞T10B9.IA-31CD3IgM成熟T细胞T12CD3IgM成熟T细胞OKTWu1674CD4人/IgG1关心性T细胞SDZCHH380或RFTCD7人/IgG1成熟T细胞OKTLeu-28CD8IgG1细胞毒性T细胞Anti-TacCD25IgG2a活化T细胞33B3.1CD25IgG2a活化T细胞BT563CD25IgG1活化T细胞BIRR1CD54IgG2aICAM-1LFA-1CD11α/CD18IgG2aLFA-12现在临床主要应用的单克隆抗体是OKT，故下面主要介绍OKT的临床应用。3 33OKT的应用指征：⑴难治性耐激素的急性排斥：急性排斥确诊后，用MP1.0g/3天冲击治疗后无效，如体温上升不退、尿量削减、血肌苷上升、移植肾区肿胀、压痛B超示RI、PI上升，血流和皮质显像特别，外周血CD4/CD8比值上升等。⑵ATG/ALG治疗无效的急性排斥。⑶预防性应用：移植后肝肾功能不全、环孢素A中毒、DGF(含ATN)、免疫高危人群。3应用方法预防性应用：5mg/5～10天治疗性应用：5～10mg/日，连续7～14天，具体用量由医生酌情把握。12～24小时，先用利尿剂或透析脱水。首次应用前30－60分钟，赐予NS100ml＋OKT35mg10mg静脉快速滴注，30～60分钟内滴完，滴完后半小时，静脉注射氫化考100mg。3OKT治疗急性排斥3CsACsA3次附加甲基强的松龙治疗后，约有6030％～40％的肾移植受者的血浆肌苷水平持续上升，48～72小时内的病人可进一步行移植肾B鉴别急性排斥和环孢素中毒，当明确为急性排斥，则可赐予OKT治疗。30.5mg/kg.d，Aza25～50mg/d，CsACsACsAOKT3治疗期间，赐予小剂量的CsA(5mg/kg)是安全的，避开了移植肾进一步损害的危急和短期感染的时机，另外，小剂量的CsA和Aza可以削减移植受者抗OKT抗体的形成。3疗效的评定通常是在OKT3

治疗开头的4浆肌苷恢复到基线水平通常是在完成OKT73晚些，评定该治疗方法的疗效必需在疗程完毕的数周内。外周血的CD＋细胞确实定计数估3OKT5～7天进展，如病人承受其次个疗程，3则该测定可提前，如觉察CD＋细胞数上升，可加倍OKT的每日剂量。OKT的半衰期约3 3 3180T细胞的CD抗原消耗，在开头治疗后的第12～14天，OKT3 3血浆浓度下降可由抗OKT3

T淋巴细胞从移植肾中去除效果可以影延迟性反响的处理穿刺活检，并监测CsA/FK506的血药浓度，排解药物性肾中毒。这些排斥已逆转、表现为20～30天左右可恢复肾功能。OKT3预防急性排斥用于预防排斥，首次注射应在手术中松开镊子前30分钟，OKT3常需和其它常规免疫抑制药一起应用，以推迟抗OKT3抗体的形成，如单独应用，这些病人常快速被鼠的免疫球蛋白致敏，在开头使用OKT39天内，外周血中渐渐消灭抗OKT3抗体，这些抗体能使OKT14天的疗程完毕以前，外周血中的反响细胞又可消灭。同样，3在应用OKT时，常规免疫抑制药须减量。3OKT预防排斥反响的疗效是确定的，但也存在一些不利的因素，其中最主要的一种是3使承受OKT治疗者消灭抗OKT抗体而失去以后再消灭急性排斥时承受OKT治疗的时机。3 3 3另外，首次OKT剂量后消灭细胞因子的释放，有可能引起肾毒性。因此，绝大多数的移植3中心预防性应用只限于局部有选择的高危病人。3OKT治疗的副作用及并发症3OKT的副作用主要发生在第一次、其次次给药时，此后的连续给药中不再消灭，首次3用药约90％以上的病人可消灭淋巴因子释放综合症，又成为首次综合症，表现为发热、畏寒、寒战、胸闷、腹泻、呼吸困难、哮喘，以及恶心、呕吐等，这可能与被OKT激活的T3细胞释放淋巴因子如IL-6、TNF-α、INF-γ、IL-2进入血循环所致，为削减发生这种状况，OKT前要用MP或地塞米松，一旦消灭病症，轻者对症处理，重者如体温达39－40℃，35mg100mg25mg。肺水肿是一种少见但格外严峻的不良反响时易于发生，首次给药时，必需强调掌握体重，尿量<1000ml/d，体重超过干体重2公斤以上或一周内体重增加超过3％的移植受者，赐予利尿剂或进展充分的血液透析，使患者处于48小时压吸氧，使血氧饱和度90％，强心、利尿，静脉赐予氨茶碱，做好急救预备，肾上腺素是抢救的必备药。应用时，感染的发生率增加，与ALG/ATG一样，所以也要乐观地防治感染。3OKT重复治疗3成功地承受OKT40％－60％的病人通常在完成OKT治疗后3 31－3周内再次发生移植肾排斥，复发性排斥首先可以用甲基强的松龙治疗，以及另一种抗淋巴细胞球蛋白，例如ALG/ATG，假设受者血中没有检测到高滴度的抗OKT3

抗体，可以进展其次个疗程的OKT3

治疗，OKT3

的用量常需要加倍(10mg/天)，各种病毒或其它时机性感染随其次个抗排斥治疗的进展而大幅度地增加。外周血CD3细胞计数和抗OK3抗体的监测对OKT3的治疗具有参考价值OKT3后消灭抗鼠OKT3抗体的几率在30％～80％之间，在OKT3两个疗程之间，抗鼠OKT3抗体的滴定度和特异性对于推测重复治疗的OKT31:1000，则其次个疗程使移植肾功能恢复的期望很小，应用前最好行血浆置换。固然，假设两个疗程间隔3－6OKTOKT的其它鼠单克隆抗3 3体治疗，不影响随后OKT3

的治疗急性排斥。慢性排斥反响主要是体液免疫参与，OKTATG/ALG3一样，OKT治疗慢性排斥无效。OKTOKT和环孢素A3 3 3之间还可能存在免疫拮抗作用，另外，OKT是一种鼠源性的单克隆抗体，具有肯定的免疫3原性，这限制了它的效果和应用。CD25单克隆抗体IL-2是移植免疫反响最为重要的细胞因子之一，它可以与T细胞、BIL-2受体(IL-2R)结合，从而发动了细胞免疫反响和抗体的形成，IL-2R有三个亚单位，多数T细胞、B细胞、NKIL-2Rβ、IL-2Rγ亚单位，T细胞的激活可引起IL-2R第三个亚单位IL-2RαT细胞激活抗原(Tcellactivationantigen,Tac)或CD25CD25的表达对于激活T淋巴细胞格外重要，它本身与IL-2的亲和力不大，但CD25IL-2Rβ、IL-2RγIL-2有很高的亲和力。CD25仅表达于激活的淋巴细胞上，使CD25抗体仅破坏激活的淋巴细胞，特异性要好于OKT，其毒副作用明显削减，由于3OKT的靶分子CD3可表达于静止和激活的T淋巴细胞。3临床已经试验性应用的鼠抗人CD25单克隆抗体主要有anti-Ta〔1991年33B.〔1990年、BT56〔1995年，对预防急性排斥取得了肯定的效果，但这些单克隆抗体与OKT3一样，也存在受者产生人抗鼠抗体(humananti-murine,HAMA)反响。为了抑制对单克隆抗体制剂产生抗体的问题，人们对这些制剂进展了修饰使之更接近于人类。用人IgG的恒定区替代小鼠的相应片断，同时保存了小鼠的抗体结合区，从而产生了一种嵌合式单克隆抗体Simulect(basiliximab，诺华制药公司)；另外一种方法是，小鼠的互补打算区被保存下来以形成人源化单克隆抗体Zenapax(daclizumab，罗氏制药公司)。人源化的或者嵌合的单克隆抗体不会刺激中和抗体的产生，根本消退了HAMA反响，不会受到宿主抗体反响的限制。临床用药方法：Zenapax211mg/kg5次，就能供给33床验证安全、有效的，能将急性排斥发生率降低13－19个百分点，这种作用能持续到移植12Zenapax674％，能提高二联(CsA＋Pred)免疫抑制用药病人的1年移植肾存活率。在与三联免疫抑制用药(CsA＋Aza＋Pred或CsA＋MMF＋Pred)6月时急性排斥的发生率，但一年移植肾存活率的提高不明显。Zenapax治疗后12月时移植肾急性排斥的发生无反弹，说明Zenapax能够抑制急性排斥的发生，而不是简洁地延迟急性排斥的发生，因此有确实的预防作用。24Zenapax50ml0.9%生理盐水中，通过四周静脉或中心静脉注射，15分钟内用完。相对于Zenapax而言，SimulectSimulect0.2μg/mlIL-2RαSimulect40mg2次输注，首20mg220mg4天。40mgSimulect就30－40天的免疫抑制作用。临床争论结果显示，预防性应用Simulect能削减移植术6291年，并且没有反弹。SimulectZenapax最好与CsAFK506IL-2RαIL-2的合成，就能最大程度地抑制了IL-2促发的细胞性免疫排斥反响。与常规根底免疫抑制药Simulect、Zenapax与CsA、Aza、Pred、酶相互影响药代动力学特征，与普乐可复、OKT3、ATG、ALG等一起应用的临床阅历还很少。适应症：主要用于预防肾移植受者的急性排斥，在承受CsA＋Pred二联免疫抑制用药时，可作为治疗方案的一局部。Simulect、Zenapax是现在成熟的免疫抑制方案的安全有效的关心治疗，主要用于移植后早期，也可在移植后期应用。对Simulec、Zenapax65安全性和耐受性Simulect、Zenapax是人源化的鼠抗人单克隆抗体，应用后还没有观看到类过敏性反响，但应用蛋白类制剂就有时机发生，一旦发生，可承受处理一般严峻过敏发应的方法；也没有觉察细胞因子释放综合症；由于其作用的高度特异性，与移植领域的其它抗体相比，具有更高的安全性。更为重要的是，在传统的二联或三联免疫治疗方案中参加Simulect或Zenapax，不会增加副作用、并发症的发生率，真正发生的并发症、副作用如感染、恶性肿瘤、高脂血症等，主要与移植手术本身、根底免疫抑制药相关，应用Simulect或ZenapaxSimulectZenapax削减急性排斥的发生不是以增加与高度免疫抑制相关的副作用的发生率为代价的，它们特异性地作用于激活的T淋巴细胞，有重要的临床应用价值。免疫原性尽管在动物试验中已经证明，Simulect、Zenapax的免疫原性很低，临床应用时仍要监测病人血清中抗抗体的产生，常用敏感的酶联免疫吸附分析〔ELISA〕的方法。临床监测觉察8.4%Zenapax治疗的病人的血清中检测到抗Zenapax抗体的存在，Simulect0.4%。其次节型免疫抑制药雷帕霉素(Sirolimus,Rapamycin,RPM)(Streptomyceshygroscopicus)FK506的化学构造相像。在20世纪70FK506的消灭及两者间的构造相像性被生疏后，才被用于器官移植的抗排斥争论。虽然与FK506RPM也能与FK506结合蛋白(FKBPs)抑制钙神经蛋白(calcinenurin)的活性，RPM-FKBP复合物与“哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mammalianargetofrapamycin,mTOR)IL-2受体后的信号传递，可抑制T细胞IL-2及其它细胞因子的反响，即抑制多种细胞因子信号的传递过程，主要作用于T细胞G1期，阻挡这些细胞进入S期，RPMTIL-2的产生RPM还能抑制B细胞免疫球蛋白的合成和坑体依靠的细胞毒性作用。临床应用两种药物的剂量获得的免疫抑制作用比单味用药所期盼的更强，与CsA或FK506合用可CsAFK506RPM用药方案主要是：RPM＋CsA/FK506(小剂量)＋Pred。在与环孢素合用时，在移植术后24～486mg1～3mg/dRPM的全血谷浓度调整剂量，RPM230左右，210～20。环孢素的剂量要明显削减，全血谷浓度一般维持在：1200～400μg/L，2～3200～300μg/L，4～6月150～250μg/L100～200μg/LRPM＋CsA(小剂量)＋PredIII果显示，与欧美人相比，国人更不耐受雷帕霉素，RPM、CsA的应用剂量要进一步削减。RPM的主要毒副作用主要有高脂血症、高血糖、一过性高血压、感染、头痛、头晕、血小板削减、白细胞削减等。二咪唑立宾(Mizoribine,MZR)咪唑立宾是一种咪唑核苷，是1971年由Mizuno从霉菌Eupenicilliunbrefeldianum培育液中提取的，1984年在日本获准应用于于肾移植，商品名为布雷迪宁(Bredinin)。在日本此药已取代了硫唑嘌呤，成为肾移植术后的常规免疫抑制药。MZR是一种前体药物，在细胞5’-磷酸MZR，后者是次黄嘌呤脱氫酶(IMPDH)和鸟苷酸合成酶(GMPs)的竞争分，因此，与硫唑嘌呤、MMF相像，MZRGMP的合成，从而阻碍DNAT淋巴细胞增殖和T淋巴细胞外表活性分子的表达MZR临床试验资料显示，MZR与环孢素、糖皮质激素联合应用的效果优于硫唑嘌呤与后两者合用的效果，急性排斥率下降(MZR2065％)，白细胞削减的发生率下降(MZR1045％)。国内应用MZR替代Azade临床试验也证明白它的安全性、有效性和较好的耐受性，还没有证明其临床效果优于MMF。在国内，由于MMF的广泛应用，应用MZR治疗的临床病例相对较少，一般用于不能耐受硫唑嘌呤(如白细胞明显下降、严峻的肝毒性)、MMF(如明显的骨髓抑制)的患者。一般2～3mg/kg/d1～3mg/kg/d，用药方法与硫唑嘌呤一样。试验室检查，假设消灭严峻的血液系统障碍、肝毒性，应停药并赐予适当的处理；有局部病人生率为(0.04%)MZR感染、过敏、高血糖、脱发、头痛、眩晕、麻木四肢感觉特别等。三15-脱氧精胍素(15-Deoxyspergualin,DSG)15-脱氧精胍素是由日本Kayaku公司研制的，DSG是从侧胞杆菌(Bacilluslaterosporus)培育液中分别出来的一种抗癌药－胡瓜素类似物，1985年觉察它有抗淋巴细胞的免疫抑制作用。DSG的免疫抑制作用的机制未完全明确，体外试验显示，DSG可作用于单核细胞，阻断抗原特异性的T细胞增殖反响，对混合淋巴细胞反响及体液免疫反响均有抑制作用，还有较广泛的非特异性的免疫抑制作用，包括抑制多种水解酶类的释放、氧自由基的生成II类抗原的表达及阻断核转位基因NF-κB的转座从而抑制依靠NF-κB的细胞因子产生。DSG和环孢素或FK506具有协同增效的免疫抑制作用，对逆转多种器官移植动物模型中正在发生的排斥反响特别有效，能明显延长移植物的存活率。有关DSG的临床试验已间续报道，先导争论说明，DSG用于逆转能有效预防加速性排斥反响的发生，预防、逆转急性排斥反响，在与环孢素或FK50联合应用时可削减环孢素或FK50的用量，可避开环孢素所致的肾毒性、肝毒性，甚至在血型不符的肾移植、术前已致敏PRA较高的病人中应用DSG也能取得较好的疗效。DSG(<5%)，因此只适合注射给药，限制了它在临床的应用。由于DSG具有良好的预防和治疗排斥反响的作用，与CsA相比，其免疫抑制作用相像或更强，且无肝毒性、肾毒性，与CsA、甲基强的松龙有协同作用，目前临床上主要与CsA、MP联用，以削减CsA的肾毒性，还可以有效地对抗急性或加速性排斥，故仍认为是一个格外有期望的型免疫抑制药。DSG在临床的用药剂量为：5mg/kg/d40~220mg/m2/d100～200ml生理盐水中缓慢静脉滴注，3小时内用完，连用5～14天，假设效果不佳或再次发生排斥反响，可重复再用。DSG的主要副作用有骨髓抑制、白细胞削减、血小板削减，但较轻，其它副反响有胃肠道不适、可逆性低血压、临时的口周麻木，无致糖尿病特性，无肝、肾毒性。四来氟米特(Leflunomide)来氟米特是目前为器官移植研制的一类型免疫抑制药，是一种合成的异恶唑衍生物，由德国Hoechst公司研制而成。Leflunomide的免疫抑制作用已经在动物移植模型上进展了大量的试验观看，目前该药的临床争论主要限于自身免疫性疾病的应用。Leflunomide在体内经肠道和肝脏的代谢转化成其活性形式：malononitriloamideA771726，这种代谢物具有药理活性，可抑制酪氨酸蛋白激酶(信号传递途径中的关键酶)和二氫乳清酸脱氫酶(DHODH，嘌呤合成的关键酶)的活性，从而抑制诸如IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、GM-CSF等细胞因子的TB淋巴细胞的增殖。动物试验模型结果显示，能有效预防急性排斥的发生，并能有效掌握已经发生的急性排斥，在慢性排斥治疗方面，Leflunomide可抑制心主动脉、股静脉移植物发生血管病变，可阻挡已发生的血管病变的进展。5～25mg/kg，用6周。目前尚无临床用于器官移植牢靠资料。主要的毒副作用有胃炎、贫血、致畸。(BrequinarSodium,BQR)BQR是由美国DupontMerck公司首先开发研制的抗代谢药，最初用作抗癌药物，经二期临床试验觉察其抗肿瘤作用较低，继而转向免疫抑制作用的争论。BQR是喹啉羧酸的一类型制剂，是一种可逆的、非竞争性的二氫乳清酸脱氫酶(DHODH)抑制剂，后者是嘧啶经典合成途径的关键酶，通过阻断RNA、DNA合成的经典途径，可使淋巴细胞的增殖相对选择性地抑制。体内争论说明，BQR可延长大鼠同种异系心脏、肝脏、肾脏及小肠移植物地存活时间，可抑制受体体内抗体的形成，可与FK506或CsA合用，且呈现出协同作用。BQR具有较长的生物半衰期，一般是隔日口服给药一次即可。同种异体肾移植受者的临床试验说明，该药的治疗窗较窄，与硫唑嘌呤相比，当剂量为隔日100mg时，其急性排斥发生率无明显削减，当剂量为隔日200mg时，排斥反响发生削减，但临床消灭明显的毒副反响饰以提高其治疗指数来保证进一步临床试验疗效。E1体外试验显示，前列腺素E(PGE)可活化腺苷酸环化酶，使淋巴细胞内的cAMP上升，1 1从而抑制植物血凝素和抗原诱导的TIL-1IL-2的产生以及抑制细胞毒性T细胞的效应功能，并可