仿制药研发中配方开发part

Best主要导致的剂量倾（dosedum)测3，4种介质0.1NHClpH4.5pH6.8和必须相（f250或两者都非常快溶出，相似无需3，4种介质0.1NHCl,pH4.5pH6.8和试（IR，DRER）3，4种介质0.1NHClpH4.5pH6.8和QC试（IR，DRER）3或4种介质0.1NHClpH4.5pH6.8和案例一：防制药125mg500mg1000生物等效测试在最高剂量，1000防制药1000mg与原研药1000mgQC方法：App1@100rpm900mL最高剂量的漏槽条件在pH1.2-6.8案例1：溶出度的测试目的：两个不同产品的如何仿制药1000mgvs原研药1000mgpH1.2pH4.5,pH6.8和水)n=12仿制药125mgvs原研药125mg水500mgvs500mg水案例1：溶出度的测试目的：获得低剂量药的生物生物豁免的条线形在生理pH条件下的相如何比125mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,250mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,是否需要相似：是不能在所有pH条件下满足防制药1000mg与原研药1000mgQC方法：App1@100rpm900mL0.1N溶解度在pH6.8下很低，最高剂量的漏槽条件在6.8不满仿制药1000mgvs原研药1000mgpH1.2pH4.5,pH6.8)n=12仿制药125mgvs原研药125mg(QC500mgvs500mgQC案例二：溶出度的测试与比目的：获得低剂量药的生物生物豁免的条在生理pH条件下的相如何比较125mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,500mgvs1000mg(pH1.2,pH4.5,pH6.8,8x125mgvs1000mg(pH2x500mgvs1000mg(pH案例二：溶出度的测NHCl pH所有pH条件下满足pH pH均为12方法确定并被测产品应是正式的申请递交所有的结果，单个单位数据，平均值，范围证明方法的区分力，测试不同的研发阶工艺优化IVIVCTheestablishmentofarelationshipbetweenabiologicalpropertyoraparameterderivedfromabiologicalpropertyproducedbyadosageform,andphysicochemicalcharacteristicofthesamedoseform.IVIVCApredictivemathematicalmodeldescribingtherelationshipbetweenaninvitroproperty(usuallytheextentorrateofdrugrelease),andarelevantinvivoresponse(e.g.plasmaconcentrationoramountofdrugabsorbed)（例如，血药浓度或药物被吸收的数量建立IVIVC配方的改工艺的批量LevelA:一个全部的体外溶出与时间过程和全部的体内响应与时间过程的关系的预测数学模型。体LevelB:表征体外和体内时间过程的总结参数的关系的预测数学模型。比如：平均体外溶出时间与数（CmaxandAUC）之间的关系的预测数学多重LevelC：多时LevelA是最有用的，是代表体外溶出与体内多重LevelC也很有用。代表体外溶出曲线与生LevelC在早期药物研发中一定的作用，但它不LevelB是利用统计矩分析的原理。是在申请VIVCexpectationsforimmediatereleaseproductsbasedon溶解是否具有I高高低高药物的溶出和是的高低低低Caseby适用ＩＶＩＶＣ应用的药物BCS2缓释药剂：溶出慢Ｌｅｖｅｌ获得不同配方的体外释放曲线和体内血药浓度与第一步：建立吸收(absorption)与收已知：Cpvs量（吸收百分数）vs获得药物吸收率WagnerNelsonLoo-Riegelman反卷积Wagner-NelsonMethod:质量Onecompartmentmodel（一室模型药物在中没有被 A=D-

Ka是吸收速率Wagner-NelsonMethod:质量Ａ－被吸收的总量，未 g－没有被吸收的药A=Dose-Xg,未知Dose－剂量，已知Vvolumeofdistribution分配容积，已知Cp血药浓度Kel排出速度常数，eliminationrateconstant，已知Wagner-NelsonMethod:质量举例(Amax345[Col2kel21-∞-Deconvolution(反卷积法C(tresponsefunctionDeconvolutionMethod(反卷积法吸收(absorption)与单位冲击函数

输入输出Laplace利用软件做反卷积，例如 第二步IVIVC在仿制药中的理想应适用于非离子BCS2缓释药仿制药与原研药的释放机理应该得到原研药的血药浓度与时间的曲线（文献或失败通过反卷积法得到原研药的吸收与时间的曲的曲（IVIVC/IVIVR？）调整仿制药配方，用同样的溶出方法测用建立好的IVIVC来预测仿制药的吸收(卷积导致的剂量不是药物与的反与缓释导致的剂量倾测试只适用于modifiedrelease(改性容易被和上瘾的药（oxycodone,现在越来越多的缓释药剂被要求作测防止剂量倾的FDA对导致剂量倾的测App1@100rpmorApp2@50900mLof0.1NHCl（或没有乙855mL0.1NHCl)20%的体积被USP乙醇代替（混合酒40%的体积被USP乙醇代替（烈酒2小时测试，每15分钟取N=12，仿制药所有剂量，原研药所有剂一个剂量，就是16组溶出试其他药检部门允许n=6和药,或没有剂量倾0.1NHCl无乙 0.1NHCl＋５％乙制药与原研药的比0.1NHCl＋２０％乙 0.1NHCl＋40％乙仿制 原研 结论2。仿制药和原研药一样，溶出度 案例２：非最制药与原研药的比0.1N 0.1NHCl5%乙案例２：非最0.1NHCl+20%乙 0.1NHCl+40%乙案例２：非最仿制 原研 怎么办仿制药和原研药都不用于治原研药的label上提到不能量也是１０mgOverdose的可能性药物的副作用很明胶胶囊（gelatincapsule)什么是食物化妆品什么是导致胶囊角联的热光交联的的pellicle阻滞了药物的释放交联胶囊的溶出USP<7112015Tier2测试：对硬胶囊或软胶囊和明胶包衣的片介质的pH小于6.8（pepsin（活性750,000单位介质的pH6.8(pancreatin)（活性1750单位2015年以前<711>胃蛋白酶最佳活性的pH是2；到pH4,胰蛋白酶最佳活性的pH是6.8没有好的酶活性在4-6.8SDS可以使酶是2015年以后的Papain(木瓜蛋白酶Bromelain(菠萝蛋白酶新版 USP新版：什么时候使用观察法（凝胶物质，pellicles,壳膨胀但没有破裂仪器技(C13NMR,FTIR,MRI如果在Ｓ１就观察到交联，并不Ｓ１符合质量标准，你不需要继续做到Ｓ３。可以直接Tier2.新版：引入取分解明胶最佳pH粉末在２－８C000单位

最佳pH5-粉末在２－８Cunits,GDU)/L菠萝蛋白酶（USPreagentspecification,新版：酶的胃蛋白酶：pH4胰蛋白酶：pH白酶：pH4-6.8交联胶囊在不同pH介质含有不同酶很多表面活性剂，如SDSTier2化１５分钟测试条件和质量标准应与Tier1案例：CapsulesAPIApp2@75rpmwith900mL4.5醋酸缓冲液2SDSQ=75%in45需要Tier2案例：CapsulesTier溶出容器中加入700mL0.05M醋酸缓冲液加入被测胶囊，孵化15加入200mL含9%SDS的0.05M醋酸缓冲液孵化时间是包括在45分钟18月测试时，可以直接Tier<711>dissolution<1094>Capsule-