加替沙星的生产工艺研究

加替沙星的生产工艺研究一、化学结构与临床应用化学名称：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧-3-喹啉羧酸

临床用途：加替沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，具有抗菌作用强，抗菌广谱，毒性低的特点，口服给药，每天给药一次（400mg)，易于使用。加替沙星的化学结构二、工艺原理及合成路线采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料的路线合成路线为：采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料的路线，起始原料易得，费用比较低廉，产生的废物少，操作简单，收率高。

三、工艺过程与控制

1、制备3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯

将3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸，氯化亚砜投入反应罐，80℃反应5h。常压后减压20mmHg蒸除氯化亚砜，得甲氧酰氯，为油状物，HPLC检测90%以上。加入甲苯混匀备用。2、制备3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸乙酯将镁条、无水乙醇、四氯化碳投入反应罐，升温至50℃。滴加丙二酸二乙酯和甲苯的混合液，控温60℃左右。滴完后于60~70℃，保温4h，然后降温冷却至0℃。滴加上步反应所得甲氧酰氯和甲苯混合液，滴完后于0℃搅拌30min,然后然后撤去冰盐水。加入硫酸溶液搅拌，静置分层，收集甲苯层。水层和甲苯各提取一次，合并甲苯层，水洗两次，减压蒸除甲苯，得油状物。罐中加入水和对甲苯磺酸，搅拌溶解，加入上述油状物。加热回流9h，然后分出油层，水层用二氯乙烷提取，合并油层和二氯乙烷层，以碳酸氢钠溶液洗一次，饱和食盐水洗一次。减压30mmHg蒸除二氯乙烷，得醋酸酯，HPLC检测90%以上。3、制备2-（3-甲氧基-2,4,5三氟苯甲酰基）1-环丙氨基丙烯酸乙酯将上述反应中所得醋酸酯及原甲酸三乙酯，醋酸加入反应罐，升温110℃回流5h。常压蒸馏除去溶剂，得油状物，冷至室温。加入二氯甲烷，降温至10℃以下。滴加环丙胺，放去冷水，搅拌4h，减压蒸馏除去二氯甲烷。加入乙醇，析出结晶48h以上，过滤，得丙胺酯。HPLC检测95%以上，熔点55℃。4、制备环合酯

丙胺酯、无水碳酸钾、二甲基甲酰胺放入反应罐回流150℃反应1h。然后降温，结晶24h，过滤，得换合酯。5、制备替沙星粗品将醋酸、硼酸，放入反应罐中，升温至80℃。滴加醋酐，控温110℃以下。滴加后于110℃、保温至80℃，加入上步反应中所得的环合酯，然后升温至110℃，保温2h。反应完后降温，加冷水约19h，过滤。水洗至中性，干燥得硼酯。HPLC含量93%。

将硼酯、乙晴、3-甲基哌嗪，加入反应罐，室温20℃

搅拌12h。减压蒸除溶剂，加入10%NaOH溶液于90℃，加热1h。活性炭脱色，过滤，浓盐酸调pH1，冷至室温，放置结晶4h，过滤，得加替沙星盐酸盐（精品）。

上述盐酸盐加入反应罐，加入蒸馏水，微热使溶解，加入蒸馏水，微热溶解，加入活性炭，搅拌30min。过滤，用10%NaOH调节Ph7,室温结晶4h以上。过滤，适量蒸馏水洗，甩干。100℃烘干，得家替沙星粗品，HPLC检测97%。6、精制加替沙星反应罐加入上述所得的加替沙星粗品，无水乙醇，加入活性炭，搅拌，加热80℃回流30min。压滤，放置结晶12h，甩滤。烘干，得加替沙星成品，HPLC检测99%以上。四、三废的处理1、废气的处理方案酰氯化反应中会产生HCl和SO2气体,用碱液将其吸收后，吸收后的废液送废水处理厂。2、废液的处理方案有机废液：主要为回收溶剂时生产的高、低沸点馏分以及含有机物较多的水溶液浓缩后的残渣，它们含有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷，乙晴和乙醇等，数量比较少。采用焚烧处理工艺流程。废水处理：合成过程中产生