免疫细胞膜分子

免疫细胞膜分子第一页，共五十七页，2022年，8月28日第二页，共五十七页，2022年，8月28日

第七章免疫细胞膜分子—主要组织相容性复合体

第一节MHC的基因构成与功能

第二节HLA多态性的遗传特点第三节HLA在医学上的意义第四节移植免疫第五节其他免疫细胞膜分子第三页，共五十七页，2022年，8月28日概述组织相容性抗原：通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。代表同种特异性。主要组织相容性抗原系统MHS：能引起较强移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：表达于脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，紧密连锁的基因群。第四页，共五十七页，2022年，8月28日人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原。第五页，共五十七页，2022年，8月28日

第一节MHC的基因构成与功能一.小鼠H-2复合体定位：第17号染色体构成：K、I、S、D/L等位基因区I第六页，共五十七页，2022年，8月28日第七页，共五十七页，2022年，8月28日

根据编码分子不同分成三类：Ⅰ类基因：

K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链，各含20个以上的复等位基因，决定排斥反应是否发生。

Ⅱ类基因：

I位点I-A亚区---编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链

I-E亚区---编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链III类基因：

S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫应答基因，immuneresponsegene),位于Ⅰ区

Ia抗原（I区相关抗原，Iregionassociatedantigen),Ir基因编码产物第八页，共五十七页，2022年，8月28日二.人类HLA复合体

定位：第6号染色体短臂分成三类基因区：

Ⅰ类基因：经典—B、C、A位点非典型—E、F、G位点等产物能调节NK杀伤活性。

Ⅱ类基因：经典—DP、DQ、DR位点非典型—DN、DM、DO位点等

Ⅲ类基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等36

第九页，共五十七页，2022年，8月28日LMP巨大多功能蛋白酶基因largemultifunctionalprotease降解内源性抗原肽。

TAP抗原肽运载体基因transportersofantigenpeptides内源性抗原提呈，将抗原肽转运至内质网。第十页，共五十七页，2022年，8月28日Tapasin:TAP结合蛋白Cyp21:2l-羟化酶第十一页，共五十七页，2022年，8月28日

（一）HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能

1.分布：有核细胞、血小板和网织红细胞表面。

2.存在形式：膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子的量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏

(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。

疟原虫---红细胞第十二页，共五十七页，2022年，8月28日2.结构：

二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：

◆链（重链）：

340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。胞外区---1、2功能区，抗原结合部位；3功能区，CD8分子结合部位；跨膜区胞内区

◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，不是MHC编码的产物，由15号染色体基因编码。(小鼠12号）它以非共价键与重链的胞外部分相互作用，不插入细胞膜而游离于细胞外，以非共价键附着于α3功能区上。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持I类分子天然构型的稳定性及其分子表达十分重要。

第十三页，共五十七页，2022年，8月28日长2.5nm、宽lnm、深1.1nm的槽状结构，可与伸展的8肽或螺旋12肽组成的抗原多肽结合。第十四页，共五十七页，2022年，8月28日第十五页，共五十七页，2022年，8月28日

3.生物学功能：（1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；6种MHC-I

（2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）；（3）参与胸腺内T细胞的分化、发育；（4）参与NK细胞的活化或抑制；（5）诱导同种移植排斥反应。诱导宿主抗移植物第十六页，共五十七页，2022年，8月28日第十七页，共五十七页，2022年，8月28日

（二）HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能

1.分布：（1）APC---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；

（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。

第十八页，共五十七页，2022年，8月28日

2.结构：两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：各230Aa

链：1和2功能区

链：1和2功能区1和1---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子的多态性；

2---CD4分子结合部位。第十九页，共五十七页，2022年，8月28日MHC-Ⅱ类分子结合的抗原肽较大，可达14个氨基酸的肽链。

α1和β1

第二十页，共五十七页，2022年，8月28日第二十一页，共五十七页，2022年，8月28日

3.生物学功能：（1）参与外源性抗原的递呈；（2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）；（3）参与胸腺内T细胞的分化、发育；（4）参与免疫应答调节---Ir基因产物调节；(immuneresponsegene,免疫相关基因).其编码的抗原为Ia抗原(Iregionassociatedantigen),主要分布在B。（5）诱导同种移植排斥反应。移植物抗宿主同种异型抗原，可诱导同种反应的发生，典型的例子是体外的同种异型混合淋巴细胞反应和体内同种移植排斥反应。在这两种情况下，反应性T细胞对非已MHC抗原的识别不受自身MHC限制。第二十二页，共五十七页，2022年，8月28日免疫调节非T细胞（Mϕ

、B细胞等）在体外能诱导自身T细胞发生增殖反应，称为自身混合淋巴细胞反应（auto—logousmixedlymphocytereaction，AMLR）。在AMLR中非T细胞表面的刺激决定簇是HLA—DQ抗原。自身反应性T细胞激活后可表达HLA—DR抗原，后者又可作为刺激决定簇激活某些T细胞。一般认为，AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制，有助于维持免疫自稳，第二十三页，共五十七页，2022年，8月28日受者第二十四页，共五十七页，2022年，8月28日环孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生第二十五页，共五十七页，2022年，8月28日第二节HLA多态性的遗传特点一、单倍型遗传

HLA复合体是紧密连锁的，连锁在一条染色体上的等位基因的特殊组合称为一个单倍型（haplotype）。当亲代的遗传信息传给子代的时候，HLA单倍型作为一个单位遗传下去，子女的HLA染色体中，其中一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。

第二十六页，共五十七页，2022年，8月28日在兄弟姐妹之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性：①两个单体型完全相同的机率为25％。②两个单体型完全不同的机率为25％。③有一个单体型相同的机率为50％。这一遗传特点可应用于器官移植中供者的选择和法医中的亲子鉴定。

第二十七页，共五十七页，2022年，8月28日

二、多态性：指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编码基因，原因——复等位基因（基因型可达108之多）数目2991

共显性表达（表型的多样化，达到107数量级）共有224个基因座位,其中128个为功能性基因,96个为假基因

A基因---约55种；

B基因---约50种；

C基因---约10种；

DR基因---约23种；

DQ基因---约9种；

DP基因---约6种。第二十八页，共五十七页，2022年，8月28日三、连锁不平衡性（linkagedisequilibrium）

HLA复合体上各等位基因都有各自的基因频率。实际上，连锁的基因不是随机组合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。

PA2=0.30，PB46=0.05，理论PA2B46=0.015，实际P=0.04多态性与连锁不平衡以一对矛盾形式在群体中存在。多态性使群体中的个体保持其个体特异性以相互区别，连锁不平衡则造成某些个体间的相似甚至完全相同。

第二十九页，共五十七页，2022年，8月28日

第三节HLA在医学上的意义

一.器官移植移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。

HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。HLA-II相匹配比I重要，DP对移植物长期存活有重要意义。例：肾移植---HLA－DR

、B、A。

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二.HLA与疾病的关系R.R(relativerisk，相对危险率)=R.R值越大相关性越强。>3有意义具有疾病相关HLA抗原的个体与缺乏这种抗原的个体相比发生该种疾病的机会。举例：（1）91%以上的北美白人强直性脊柱炎与B27

（2）胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4

某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。(P+具有某种抗原的病人数，P-不带此抗原的病人数

C+带正常，C-不带）。美国患该病的高加索人种90%具有HLA-B27，美国高加索人种对照者的具有率接近9%。HLA-B27见于48%的患强直性脊椎炎的美国黑人，只见于2%美国黑人对照者，则RR=45。P+×C-P-×C+第三十一页，共五十七页，2022年，8月28日余60种疾病第三十二页，共五十七页，2022年，8月28日第三十三页，共五十七页，2022年，8月28日强直性脊柱炎腰段强直性脊柱炎。椎体呈方形，小关节间隙狭窄或消失，关节面模糊不清。椎旁韧带骨花练成竹节样第三十四页，共五十七页，2022年，8月28日第三十五页，共五十七页，2022年，8月28日

三.HLA与肿瘤的关系

1.恶性肿瘤细胞---HLA-Ⅰ类分子表达减少或缺乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。实际应用：INF-

促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。

2.自身免疫病：Graves病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、I型糖尿病患者的胰岛β细胞等均可发现HLA-II类抗原异常表达。其机制可能是局部感染诱生IFN-γ,后者诱导II类抗原表达。

ThMHC与信号传递第三十六页，共五十七页，2022年，8月28日

四.HLA检测在法医学上的应用在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。

在中国人中,单独使用HLAＡ,Ｂ,Ｃ分型排除亲子关系的概率可达90%左右,超过ABO,MN,P,Rh,Lewis等11个红细胞血型系统及Gm,Km,Bf,HP等8个血清型系统的总排除概率80%。1876年,Lombroso某些人具有犯罪本质,但并非所有该本质的都犯罪。实验组HLAA3抗原频率比正常对照组明显增高,推测具有HLAA3基因座的人可能较对照组的人具有暴力倾向。HLAB15抗原频率低于正常对照组的抗原频率,即携有该抗原的人群可能不易犯罪。第三十七页，共五十七页，2022年，8月28日五.HLA分型在人类学研究方面的应用

HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。如：中国人和日本人中A1极少;白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27。第三十八页，共五十七页，2022年，8月28日一、器官移植排斥的类型

二、移植排斥的机制第四节移植免疫1954年，JosephE.Murray成功地进行第一例肾移植，NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988Elion(1/3),GeorgeH.Hitchings(1/3)免疫抑制剂的发现azathioprine。第三十九页，共五十七页，2022年，8月28日一、器官移植排斥的类型（一）宿主抗移植反应（hostversusgraftreaction，HVGR）受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应。根据移植与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。第四十页，共五十七页，2022年，8月28日1.超急排斥（hyperacuterejection）(1)一般在移植后24小时发生。(2)主要由于ABO血型抗体或抗MHC-I类抗体引起的。受者反复多次接受输血，妊娠或既往曾做过某种同种移植，其体内就有可能存在这类抗体。(3)超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。第四十一页，共五十七页，2022年，8月28日2.急性排斥（acuterejection）是排斥反应中最常见的一种类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速。细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）细胞和CD8+Tc细胞是主要的效应细胞。第四十二页，共五十七页，2022年，8月28日3.慢性排斥（chronicrejection）一般在器官移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致上述组织病理变化的主要原因。第四十三页，共五十七页，2022年，8月28日第四十四页，共五十七页，2022年，8月28日(二)移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）GVHR的发生需要一些特定的条件：宿主与移植物之间的组织相容性不合；移植物中必需含有足够数量的免疫细胞；宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。GVHR主要见于骨髓移植后。此外，脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血时，均可发生不同程度的GVHR。第四十五页，共五十七页，2022年，8月28日二、移植排斥的机制（一）移植排斥的遗传学基础主要组织相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的动物中有不同的命名。人为人类白细胞抗原，即HLA抗原。小鼠为H-2抗原。狗为DL-A，鸡为B系统。黑猩猩为ChLA等。引起移植免疫应答的抗原称为移植抗原，又称组织相容性抗原。根据抗原性的强弱及引起移植排斥反应的强度，组织相容性抗原又可分为主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原。第四十六页，共五十七页，2022年，8月28日其他同种异型抗原人类ABO血型抗原某些组织特异性抗原移植排斥反应强度:皮肤＞肾＞心＞胰＞肝血管内皮细胞（VEC）特异性抗原皮肤的SK抗原:SK抗原常与自身MHC抗原结合，以复合物的形式存在，可通过直接识别的方式激发受者T细胞介导的免疫应答，导致移植排斥反应的发生。第四十七页，共五十七页，2022年，8月28日1.HLA及HLA抗原与移植排斥有关的主要是HLA-I类、II类基因编码的HLA-I、II类抗原，这些分子都是糖蛋白。

HLA-I类抗原广泛分布于白细胞等所有的有核细胞表面。HLA-II类抗原分布较局限，主要存在于B细胞、单核巨噬细胞系统的细胞，上皮细胞及内皮细胞表面。第四十八页，共五十七页，2022年，8月28日2.H-2和H-2抗原I类分子是Tc细胞识别的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一样，小鼠H-2类抗原广泛分布于各种组织、细胞的膜表面，不同的是小鼠成熟红细胞表面也有H-2抗原，而人红细胞表面不存在HLA抗原。H-2II类抗原也是选择性地存在于B细胞和抗原呈递细胞上。其它少数细胞，如内皮细胞、精子和激活的T细胞上也有H-2II类抗原的表达。II类抗原与处理过的外源性抗原肽结合，对激活TH细胞具有重要作用。因此也是移植排斥的重要抗原。第四十九页，共五十七页，2022年，8月28日3.次要组织相容性抗原某些纯系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或从雌鼠移植到雄鼠的移植物不会受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相当高的排斥发生率。所以对这种不相容性的最简单的解释就是，Y染色体可以编码一种决定组织相容性的抗原，即H-Y抗原，属次要组织相容性抗原。次要组织相容性抗原可引起程度不同的，较弱的移植排斥反应，因此除同卵双生子之间的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相当比例的排斥反应发生。第五十页，共五十七页，2022年，8月28日(二)、移植排斥的免疫学基础同种异基因器官移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，它们可以刺激相互的免疫系统，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。第五十一页，共五十七页，2022年，8月28日1.细胞在移植排斥中的作用细胞免疫应答是移植排斥的主要机制；CD4+的TD细胞和CD8+的Tc细胞是主要的效应细胞。2.抗体在移植排斥中的作用抗体激活补体参与移植排斥抗体通过ADCC作用参与移植排斥增强抗体与移植排斥抗体参与排斥反应，但在某些条件下可保护移植物不被排斥，这种抗体称为增强抗体。可与移植物上的抗原结合，但不激活补体，也不产生细胞毒，并可阻断其它抗体或免疫效应细胞对移植物的攻击，从而可防止或延缓排斥反应的发生，此类抗体又称为封闭抗体.抗体还可与移植物释放的大量可溶性抗原结合，形成免疫复合物，可封闭移植物抗原，从而阻止受者免疫细胞对移植物抗原的识别和攻击，使移植排斥减弱或不产生，这种作用称为免疫增强作用

第五十二页，共五十七页，2022年，8月28日

第五节