免疫应答之三适应性免疫应答的特点极其机制

免疫应答之三适应性免疫应答的特点极其机制第一页，共六十四页，2022年，8月28日*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容第二页，共六十四页，2022年，8月28日矛盾对立与统一千千万万的抗原特异性千千万万不同的淋巴细胞第三页，共六十四页，2022年，8月28日Burnet提出克隆选择学说MacFarlaneBurnet（1899-1985）TopVirologist;TopEpidemiologistTopImmunologist;1960Nobelprizewinner第四页，共六十四页，2022年，8月28日克隆选择学说淋巴细胞与抗体的多样性免疫应答的特异性免疫耐受第五页，共六十四页，2022年，8月28日第六页，共六十四页，2022年，8月28日大千世界万物都可以是抗原那机体要预先准备好那么多的TCR、BCR、抗体需要多少基因HOW？多样性与特异性第七页，共六十四页，2022年，8月28日一种神奇的机制可以用少量的基因给无数多的TCR、抗体编码第八页，共六十四页，2022年，8月28日基因的多样性连接的多样性第九页，共六十四页，2022年，8月28日BCR、TCR基因结构、重排及多样性形成机制免疫应答的特异性第十页，共六十四页，2022年，8月28日

组成TCR和BCR的每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）组成，分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码。*BCR胚系基因结构及其多样性*TCR基因结构及其多样性BCR、TCR基因结构第十一页，共六十四页，2022年，8月28日重链轻链可变区恒定区V、D、J基因C基因Ig的结构及编码基因第十二页，共六十四页，2022年，8月28日Ig的编码基因数量第十三页，共六十四页，2022年，8月28日（30）（50）第十四页，共六十四页，2022年，8月28日BCR多样性产生的机制1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

总计1014第十五页，共六十四页，2022年，8月28日2.连接多样性：发生于胚系基因

CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。BCR多样性产生的机制第十六页，共六十四页，2022年，8月28日V、J基因V、D、J基因TCR的结构及编码基因第十七页，共六十四页，2022年，8月28日人类TCR胚系基因通过数目众多的编码基因经过不同组合重排使TCR理论多样性达到1018之多第十八页，共六十四页，2022年，8月28日TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。第十九页，共六十四页，2022年，8月28日多样性机制abgdV7052107D0202J611322V区基因数5.8x1066x102连接多样性2x10111013总计10181015TCR多样性产生机制第二十页，共六十四页，2022年，8月28日

*组合多样性*连接多样性*体细胞高频突变（B细胞）

BCR、TCR多样性的机制第二十一页，共六十四页，2022年，8月28日*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容第二十二页，共六十四页，2022年，8月28日免疫应答的记忆性

概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。第二十三页，共六十四页，2022年，8月28日记忆T细胞的产生第二十四页，共六十四页，2022年，8月28日第二十五页，共六十四页，2022年，8月28日

T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；

Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2，CK(IL-15)维持其生存；记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。第二十六页，共六十四页，2022年，8月28日B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE;抗原递呈能力增强：

Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。第二十七页，共六十四页，2022年，8月28日*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容第二十八页，共六十四页，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性第二十九页，共六十四页，2022年，8月28日天然免疫耐受Owen（1945）第三十页，共六十四页，2022年，8月28日Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)处于发育阶段的免疫细胞若接触抗原可诱导免疫耐受！第三十一页，共六十四页，2022年，8月28日克隆选择学说

胚胎期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除。第三十二页，共六十四页，2022年，8月28日第三十三页，共六十四页，2022年，8月28日免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。

*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。第三十四页，共六十四页，2022年，8月28日T细胞耐受与B细胞耐受的比较T细胞耐受B细胞耐受耐受形成较易较难耐受诱导期较短（1~2天）较长（约70天）耐受维持时间较长（~150天）较短（~50天）耐受原种类TD抗原TD抗原、TI抗原TD抗原高剂量低剂量可耐受可耐受可耐受不耐受TI抗原高剂量低剂量不耐受不耐受可耐受不耐受主要耐受机制：中枢外周克隆清除缺乏共刺激分子致克隆失能克隆流产抑制SIgM表达致克隆失能第三十五页，共六十四页，2022年，8月28日免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细胞被排除或不能被活化免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍发生机制免疫系统未成熟、免疫力减弱、抗原性状改变而诱生先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物特异性针对特异性抗原无第三十六页，共六十四页，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性第三十七页，共六十四页，2022年，8月28日（1）抗原方面第三十八页，共六十四页，2022年，8月28日（1）抗原方面1）抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2）抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）

低剂量T细胞耐受（低带耐受）第三十九页，共六十四页，2022年，8月28日牛血清白蛋白第四十页，共六十四页，2022年，8月28日T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(1-2周)持续时间较长(数月)较短(数周)耐受的形成较易较难耐受的完全性多为完全耐受多为部分耐受第四十一页，共六十四页，2022年，8月28日（1）抗原方面3）抗原免疫途径

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4）其他因素是否用佐剂等第四十二页，共六十四页，2022年，8月28日（2）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）

胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。第四十三页，共六十四页，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性第四十四页，共六十四页，2022年，8月28日*中枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。2.免疫耐受的机制第四十五页，共六十四页，2022年，8月28日

胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成分，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）第四十六页，共六十四页，2022年，8月28日中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。克隆清除、克隆流产、BCR抑制学说第四十七页，共六十四页，2022年，8月28日T细胞中枢耐受第四十八页，共六十四页，2022年，8月28日问题：为什么胸腺会表达众多的来自其他组织的自身抗原呢?第四十九页，共六十四页，2022年，8月28日B细胞中枢耐受Nossal于1974年提出B细胞克隆流产学说：前B细胞在发育为B细胞之前接触抗原，则B细胞发育中止；Vitetta于1975年提出mIgM抑制学说：未成熟B细胞表面mIgM接触抗原可启动胞内抑制信号，导致抗原特异性B细胞无能。第五十页，共六十四页，2022年，8月28日B细胞阴性选择阴性选择（骨髓）未成熟B(mIgM)+自身抗原

克隆清除或无能

自身耐受第五十一页，共六十四页，2022年，8月28日B细胞阴性选择

未成熟B细胞在骨髓内的凋亡第五十二页，共六十四页，2022年，8月28日外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。第五十三页，共六十四