达芙通在复发性流产中的应用

会计学1达芙通在复发性流产中的应用2主要内容复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法

第1页/共47页3妊娠是一种同种移植第2页/共47页4复发性流产

（recurrentspontaneousabortion，RSA)复发性流产：2次及2次以上连续的自发性流产大约5%的育龄夫妻会经历复发性流产复发性流产的风险随母亲年龄及先前流产次数的增加而升高第3页/共47页5复发性流产的病因免疫因素：药物遗传因素：产前遗传学咨询和诊断内分泌因素：药物解剖因素：手术感染因素：药物其它因素：其他第4页/共47页6主要内容复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法第5页/共47页7孕激素对妊娠重要性的作用环节子宫内膜为植入而做准备（分泌的变化）子宫内膜蜕膜化子宫平滑肌弛缓调节细胞免疫从Th1细胞向Th2细胞转换合成孕酮诱导阻断因子(PIBF)第6页/共47页8主要内容复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法第7页/共47页9SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.天然孕激素

人工合成孕激素

结构与孕酮或睾酮相关孕激素的分类17-羟基孕酮

19-去甲睾酮

醋酸甲羟孕酮(MPA)

醋酸甲地孕酮醋酸环丙氯地孕酮

甾烷

甲基炔诺酮诺孕酯孕二烯酮

19-去甲孕酮

曲美孕酮

雌烷炔诺酮

=

醋酸炔诺酮

(NETA)烯丙雌醇

孕酮逆转孕酮

地屈孕酮孕激素第8页/共47页10孕激素各不相同+有效–无效

±不确定/模棱两可equivocal*标准剂量性质地屈孕酮孕酮睾酮和19去甲睾酮衍生物孕酮衍生物抑制排卵–*+++雌激素的–±+–雄激素的––++胎儿男性化––++子宫组织松弛++–±肾上腺萎缩––++发热–+++凝血––++血脂––+–第9页/共47页11主要内容复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法第10页/共47页12地屈孕酮和黄体酮比较OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮黄体酮SchindleretalMaturitas46,Suppl.1,87,2003第11页/共47页13

地屈孕酮和黄体酮比较口服黄体酮仅在微粒化后才能被生物利用从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮

紫外线照射地屈孕酮口服低剂量生效地屈孕酮第12页/共47页14地屈孕酮和黄体酮比较黄体酮针剂：最有效的给药方式，血液浓度稳定；价格便宜。注射局部过敏、局部硬结、严重者发生感染、需要每日注射。黄体酮软胶囊：口服使用方便。肝脏的“首过效应”，生物利用率仅10%，必须大量的服用，副作用较大，耐受性较差；作用不稳定，种植率和妊娠率均低。黄体酮阴道栓剂：微粒化制剂可出现阴道排液现象或脱出，发生率10.5%。有出血者、阴道炎、宫颈炎不能用。阴道用药可能直接刺激子宫内膜产生类胰岛素生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），该因子可使胚胎着床延迟。

第13页/共47页15地屈孕酮和黄体酮比较地屈孕酮：口服低剂量生效；吸收快且完全,生物利用度高；单纯的孕激素作用（没有雌激素、雄激素和盐皮质激素的活性，不会生成有雌激素或雄激素活性的代谢物）；对肝脏无影响；不导致嗜睡；服用方便，患者依从性好。第14页/共47页16主要内容复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法第15页/共47页17地屈孕酮治疗复发性流产的机制补充黄体功能不足镇静子宫平滑肌，使子宫平滑肌松弛促发PIBF诱导的保护性免疫调节机制促进内皮细胞NO合成，增加子宫&胎儿-胎盘血流第16页/共47页18

地屈孕酮能诱导封闭因子(PIBF)的产生

PIBF是胚胎存活的关键

PIBF，ProgesteroneInducedBlockingFactor

第17页/共47页19

PIBF的生物学作用

诱导生成封闭抗体

支持Th2应答为主(妊娠-保护性)

降低NK细胞活性PIBF是胚胎存活的关键第18页/共47页20妊娠期淋巴细胞表面P-受体Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.dNK激活dNKPR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白质)滋养层蜕膜细胞第19页/共47页21孕酮PIBFTh2正常妊娠孕酮诱导的封闭因子（PIBF）是联系

内分泌系统和免疫系统的桥梁孕酮PIBFTh1流产Ru486孕酮PIBF+PIBF抗体Th1流产J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.第20页/共47页22地屈孕酮对PIBF的诱导作用PIBF阳性细胞(%)地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000J:Szekeres-BarthoJ.GynEndo2001;15(S5):43.第21页/共47页23地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050对照组应激组应激组15mg/kg

达芙通®应激组50mg/kg

达芙通®应激组200mg/kg

达芙通®**p<0,05*第22页/共47页24血浆PIBF(ng/ml)对照组应激组应激/地屈孕酮组204060*地屈孕酮上调应激诱导流产模型的PIBF水平第23页/共47页25%封闭抗体对照组应激组应激/地屈孕酮组204060**地屈孕酮上调应激诱导流产模型封闭抗体水平第24页/共47页260369对照组应激组应激/地屈孕酮组%TNF-α

细胞*******7.59.510.5妊娠天数**0246%IL-4

细胞*****

****地屈孕酮降调应激诱导的Th1

升调Th2细胞因子水平

7.59.510.5妊娠天数第25页/共47页27地屈孕酮对Th1细胞因子水平的影响Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.PHAPHA+黄体酮PHA+地屈孕酮地屈孕酮

浓度.:1=1.5µg/ml2=15µg/ml3=150µg/ml12312350000400003000020000100000IFN(pg/ml)第26页/共47页28地屈孕酮对Th2细胞因子水平的影响IL-6(pg/ml)Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.地屈孕酮

浓度.:1=1.5µg/ml2=15µg/ml3=150µg/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素+黄体酮分裂素+地屈孕酮第27页/共47页29地屈孕酮对一氧化氮合成的影响促进内皮细胞NO合成，增加子宫&胎儿-胎盘血流

第28页/共47页30一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一种“内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)作用舒张母亲-胎盘循环血管增加子宫&胎儿-胎盘血流使子宫在分娩前处于静止状态MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态第29页/共47页31地屈孕酮对NO合成的影响Simoncini等的研究.评价地屈孕酮及双脱氢地屈孕酮(DHD)对人内皮细胞NO合成的影响20α双脱氢地屈孕酮是地屈孕酮的活性代谢产物DHD,促进人内皮细胞NO合成.SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42第30页/共47页32主要内容复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法第31页/共47页33地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性约旦一项研究方法：前瞻性的随机、对照研究孕妇(＜35岁)：与同一配偶有过至少3次连续发生的流产史仅纳入不明原因的复发性流产妇女

El-Zibdeh2005第32页/共47页34地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性治疗：纳入妇女被随机分为:–口服地屈孕酮

10mgb.i.d.–肌肉注射的人绒毛膜促性腺激素(hCG)

5000IU每4天–除支持护理外无其他的治疗根据一周内就诊的日期数进行随机分组一旦确认妊娠，就尽早开始治疗并持续至妊娠第12周所有的妇女都接受标准的支持护理：复合维生素和建议卧床休息El-Zibdeh2005第33页/共47页35地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性治疗：180名妇女:–82名接受地屈孕酮治疗–50名接受人绒毛膜促性腺激素(hCG)治疗–48名未接受除支持护理以外的治疗(对照组)大多数妇女(＞90%)接受了7或8周的治疗El-Zibdeh2005第34页/共47页36El-Zibdeh2005人口学特征地屈孕酮（n=82）人绒毛膜促性腺激素（n=50）未治疗的对照组（n=48）年龄变化范围（n）20-24岁18131025-29岁30182330-34岁341915先前的流产次数（n）34328284301614≥5966平均值地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性人口学特征第35页/共47页37地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性13.4%11/8218.0%9/5029.2%14/48第36页/共47页38El-Zibdeh2005地屈孕酮（n=71）hCG人绒毛膜促性腺激素（n=41）未治疗的对照组（n=34）P值子痫前症5(7%)2(4.8%)2(5.8%)NS宫内发育迟缓3(4.2%)2(4.8%)3(8.8%)NS产前出血4(5.6%)4(9.7%)3(8.8%)NS早产5(7.0%)4(9.7%)3(8.8%)NS先天性异常2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NSt检验地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性

产科并发症第37页/共47页39El-Zibdeh2005地屈孕酮（n=71）hCG人绒毛膜促性腺激素（n=41）未治疗的对照组（n=34）P值胎儿窘迫3(4.2%)2(4.8%)2(5.8%)NS剖腹产10(14%)7(17%)6(15%)NS产后出血2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NS围产期死亡2(2.8%)2(4.8%)1(2.9%)NSt检验地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性分娩特征第38页/共47页40地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性结论：地屈孕酮降低有复发性流产史的妇女自发性流产的发生率地屈孕酮耐受性良好，并对分娩或妊娠结局没有不良影响El-Zibdeh2005第39页/共47页41地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性自1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-LuftA）方法：通过随访孕期使用地屈孕酮的母亲，系统性的收集关于先天缺陷的数据数据收集的时间段:1977-2005年数据来源:–医务人员的报告，自愿报告系统的报告–临床研究–通过Medline™,Embase™andReactions™进行搜索，根据制药质量体系（ICH）临床安全数据管理指南:E2A（速报制度的定义和标准）和E2C（已上市药品的周期性安全数据更新报告）进行处理第40页/共47页42地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-LuftA）药物接触记录1977-2005年间大约38,000,000名用地屈孕酮治疗的妇女超过10,000,000名孕妇使用，胎儿在子宫内有地屈孕酮接触史