李晔雄霍奇金淋巴瘤 课件

霍奇金淋巴瘤中国医学科学院中国协和医科大学李晔雄肿瘤医院放疗科霍奇金氏病(HD)流行病学与病因病理临床表现与临床分期治疗放射治疗技术HD:历史1832年ThomasHodgkin首次描述1865年SamuelWilks在显微镜下描述肿瘤细胞形态1898年和1902年Sternberg和Reed描述

HD肿瘤细胞形态，并命名为RS细胞。90年代认为HD来源于单一B细胞克隆1798-1866HD:流行病学美国:2021年有9190新病人中国:HD占全部恶性淋巴瘤的10.9%.发病率:开展中国家低于兴旺国家男性略多于女性,男:女=1.4:1HD:EB病毒LMP2在RS细胞及其变异型中的表达HD:病理HD定义在非肿瘤细胞性反响细胞的背景(炎症背景)上具有少量特征性的RS肿瘤细胞及其变异型RS细胞的恶性淋巴瘤,根据RS细胞形态、免疫表型及反响细胞组成的背景进行进一步分型。HD的病理分类

Lukes&Jackson副肉芽肿型肉芽肿型肉瘤

Butler结节性淋巴细胞或组织细胞型弥漫性淋巴细胞或组织细胞型结节硬化型混合细胞型弥漫性纤维化网状细胞Rye

淋巴细胞为主型

——结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型——

REAL结节性淋巴细胞 为主型 淋巴细胞富有经 典HD结节硬化型混合细胞型 淋巴细胞削减型

——

WHO

结节性淋巴细胞 为主型 淋巴细胞富有经 典HD

结节硬化型 混合细胞型淋巴细胞削减型未分类经典HD和NLPHD的病理和免疫学差异病理特征生长类型肿瘤细胞形态诊断性RS细胞背景纤维化CD15,CD30CD20,CD45RS细胞中EB病毒淋巴细胞背景CD57阳性T细胞结节性淋巴细胞为主型HD结节状，到少局部结节状爆米把戏细胞〔多倍型〕淋巴细胞和组织细胞常缺乏淋巴细胞、组织细胞罕见阴性阳性阴性B细胞>T细胞阳性经典HD弥漫、滤泡间或结节状诊断性RS细胞：单核细胞或陷窝细胞存在淋巴细胞、组织细胞、红细胞、浆细胞常见常阳性常阴性常阳性〔约50%〕T细胞>B细胞阴性HD的临床表现原发膈上淋巴结占80%，膈下10-20%纵隔受侵常见，占50-60%结外受侵少见，可出现肝、骨髓受侵年青发病，中位年龄30，男性略多无痛性淋巴结肿大，质软、中或硬B组病症较少见，约20%HD转移途径连续性向邻近淋巴结转移极少原发于结外器官90%原发于膈上淋巴结HD淋巴结转移途径(2)左颈淋巴结右颈淋巴结淋巴结转移途径(4)腋窝淋巴结腹股沟淋巴结AnnArbor分期临床分期必要检查血液生化:肝肾功能,ESR,LDH,微球蛋白胸正侧位片病史和体检

胸部、腹部和盆腔CT蛋白电泳和免疫球蛋白骨髓活检或穿刺AnnArbor分期原那么

或一个淋巴结外器官/部位受侵(IE)II期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II)； 或一个淋巴结外器官/部位伴横膈同侧区域淋巴结受侵(IIE).III期:横膈两侧淋巴结区域受侵(III),可合并局部结外器官/

部位受侵(IIIE)；或合并脾受侵(IIIs)；或结外器官和 脾受侵.IV期:同时伴有远处一个或多个结外器官受侵.

分期I期:

描述一个淋巴结区域或淋巴样结构受侵(I)；AnnArbor分期原那么以下定义适用于临床各期:A无B组病症B有B组病症E连续的结外部位受侵或淋巴结直接侵及临近器官或组织S脾受侵CS临床分期PS病理分期区域淋巴结的定义AnnArbor分期B组病症定义具有以下病症之一:连续3天不明原因发热超过38度;6个月内不明原因体重减轻>10%;盗汗Cotswolds分期建议大肿块定义肿块最大直径10cm纵膈肿块直径>T5-T6胸廓内径1/3大纵隔的定义纵隔肿块最大直径10cm纵隔肿块直径>T5-T6胸廓内径的1/3纵隔肿块直径>胸廓最大内径的1/3早期HD的主要预后因素年龄≥50岁≥4个淋巴结区域受侵大纵隔或大肿块B组病症HL预后分组的定义EORTC/GELA标准GHSG标准早期HL危险因素预后分组淋巴细胞为主型预后好早期HD预后不良早期HD晚期HDA大纵隔B年龄50岁C无B组病症但ESR>50; 或B组病症和ESR>30D4个部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,无危险因素膈上CSI-II期,无危险因素膈上CSI-II期,伴一个或多个危险因素临床III-IV期A大纵隔B结外受侵C无B组病症但ESR>50; 或B组病症和ESR>30D3个部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,无危险因素CSI-II期,无危险因素CSI-IIA伴一个或多,危险因素或CSIIB伴C/D,但无A/BCSIIB期伴A*/B*或CSIII-IV期HD的标准治疗原那么预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原那么单纯放疗2周期ABVD+IF20Gy或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)结节性淋巴细胞为主型HL的临床特征和治疗NLPHL和cHL的临床特点

NLPHL(N=394)

cHL(N=7904)中位年龄(岁)男性(%)B病症(%)早期(%)中期(%)晚期(%)3775 9631621335640223939资料来源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)NLPHL和cHL的治疗结果资料来源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)

NLPHL(N=394)

cHL(N=7904)进展(%)复发(%)第二原肿瘤(%)死亡(%)FFTF(%)OS(%)中位随访(月)0.03

8.1 2.5 4.3 88 96 48.8 82 92 48NLPHL和cHL的治疗结果

GHSG,(1988-2002)NLPHL分期FFTF OSNogovaL,etal.JCO,26:434-439,2021NLPHLNLPHL

cHL cHLNLPHL:FFTF早期NLPHL的治疗结果StageIStageI StageIIStageII ChenRC,etal.JCO,28:136-141,2021早期NLPHL转化为侵袭性淋巴瘤Al-MansourM,etal.JCO,28:793-799,202195例NLPHL13例转化为侵袭性淋巴瘤(14%)10年转化率7%20年转化率30%中位转化时间8年I-II期NLPHL治疗结果(选择)

结果例数随访治疗PFS(%)OS(%)结论Chen,etal.2021Nogova200511313111.3 3.6放疗82%CMT12% CHT6% RT69%CMT31%

局限RT,64

区域RT,84 EFRT,81单纯化疗,14 EFRT,100IFRT,92CMT,97100(10-y) 95(10-y) 95(10-y) 83(10-y) 100(2-y)照射野不影响生存率,综合不影响PFS但OS差包括IA无危险因素Feugier,2004Wirth,2005Svage,2021Shankar,2021Mauz,2007

42202 51 35 55 58

NA 15 5.718.6 3.3 3.6

CMT RTCHT±RT RT CHT

切除

80 82 9377.575.4 57

86(15-y) 83(15-y) 93(10-y) 85(10-y)100(3.3-y) 100(4.2)化疗+EFRT射野无影响儿童<18岁儿童<18岁Advani,etal.Blood,2021III-IV期NLPHL治疗结果(选择)

结果例数随访治疗FFTP(%)OS(%)Diehl,etal.1999446.8CHTorCMTIII,62(8-y)IV,24(8-y)III,94(DSS)IV,41(DSS)Nogova,2021Canellos,202183374.2NA

CMTABVD/EVA32%MOPP+ABVD68%77753296(4.2-y) NANAFanale,2021Xing,202112423.5 10RCHOP+IFRT ABVD83%957695(5-y) 86Advani,etal.Blood,2021HD的标准治疗原那么预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原那么单纯放疗2周期ABVD+IF20Gy或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)早期HL的治疗预后好早期HL的治疗预后不良早期HL的治疗预后好早期HD化疗+放疗随机对照研究

HGSGHD10:随机分组随机分组2ABVD+IF20Gy(n=299)2ABVD+IF30Gy(n=295)4ABVD+IF20Gy(n=298)4ABVD+IF30Gy(n=298) EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021预后好早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD10(2021)预后好I-II期2992952982982ABVD2ABVD4ABVD4ABVD+IF20Gy+IF30Gy+IF20Gy+IF30Gy91.690.893.293.996.696.697.396.9预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：化疗周期数比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021预后好早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD10：放疗剂量比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20214ABVD+IF2ABVD+IFP<0.0001≥1项III-IV级毒副作用脱发血液学毒性感染51.7%28.1%24.0% 5.1%33.2%15.2%15.0% 1.7%预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCT

GHSGHD10：毒副作用EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20214ABVD+IF2ABVD+IFP>0.05总数AML/血液疾病NHL实体瘤27(4.7) 2(0.3) 7(1.2)18(3.0)28(4.7) 0 8(1.3)20(3.0)预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCT

GHSGHD10：第二原发肿瘤EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后好早期HD的标准治疗原那么！放疗是早期HD的根治性治疗手段！HL连续性淋巴结转移,极少远处转移扩大野照射的10年DFS和OS在80%单纯放疗可治愈>80%的早期HD早期HD单纯放疗结果研究者Univ.ofMinnesotaUniv.ofChicagoUniv.ofRochesterJCRTStanfordUniv.ofFloridaCollegeofWisconsinSt.Bartholomew’sHRushPresbyterian时间198719881998198419821994199419901990例数2058728404431510912015390176分期PIA-BPIIAPIIBPIA-IIABPIAPIIAPIA,IIAPI,IIABCPI,IIABCPI-IICPIPIAPIIA10年DFS(%)(年)100(5)796783924882(14)777578(15)938410年OS(%)(年)92(5)925783918392(14)84777975(15)9489医科院肿瘤医院2001130CI-II94(5)80(5)综合治疗年代根治性放疗的临床意义对化疗抗拒的病人对化疗不能耐受的病人以下情况需要做根治性放疗!!HD治疗后的死亡原因1960-1995年StanfordUniv2498例HD死亡原因分析其它死因

HDHoppeRTetal.AnnOncol,8(suppl1):116,1997理想的化疗方案有效而最少的化疗周期数最小的照射靶区和照射剂量

早期HD综合治疗保持高的生存率降低毒副作用降低毒副作用综合治疗降低远期死亡率早期HD的综合治疗Evidence-BasedMedicine综合治疗和单纯放疗比较综合治疗和单纯化疗比较综合治疗时射野大小和剂量比较综合治疗和单纯放疗比较Meta-analysis包括13组随机对照研究共治疗3888例病人包括预后好或预后不良因素多采用MOPP方案或MOPP类似方案SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998综合治疗和单纯放疗比较 Meta-analysis综合治疗单纯放疗P10年复发率(%)10年OS(%)15.879.432.876.50.00001 >0.1研究EORTC-H7F入组条件预后好IA和IIA例数168165治疗方案6EBVP+IFSTNI无病生存率(%)88(10y)78P=0.0113总生存率(%)9292P=0.79GHSG-HD7预后好IA-IIB3163112ABVD+EFSTNI(30Gy)+IF(10Gy)88(7-y)67P≤0.00019492P=0.43EORTC-H8-F预后好I-II期2702723MOPP/ABV+IFSTNI98(5-yEFS)74P<0.00197(10y)92P=0.001SWOG(Press2001)临床IA-IIA期1651613ABVD+STNISTNI(36-40Gy)94(3-yEFS)81P<0.0013例(死亡)7例EORTC-H5U预后不良I-II期3MOPP+Mantle+3MOPPTNI8465P<0.0016969P>0.05综合治疗和单纯放疗RCTEngertA,etal.JCO,25,2007

P<0.0001 0.437年FFTF(%)7年OS(%)复发(%)2ABVD+EF (N=316) 88 94 3

EF(N=311) 67 92 22RT早期HD单纯放疗和综合治疗比较 GHSG-HD7(favorable):结果 CMTNoordijkEM,etal.JCO,24:3128-35,2006IntJRadiatOncolBiolPhys,1997早期HD单纯放疗和综合治疗比较 EORTC-H7F(favorable):结果6EBVP+IF (N=168)

EF(N=165)P10年EFS(%)10年OS(%)88927892<0.0113 0.79EngertA,etal.JCO,25,2007

P<0.0001 0.437年FFTF(%)7年OS(%)复发(%)2ABVD+EF (N=316) 88 94 3

EF(N=311) 67 92 22RT早期HD单纯放疗和综合治疗比较 GHSG-HD7(favorable):结果 CMT早期HD单纯放疗和综合治疗比较 EORTC-H5UMOPP+STNISTNIP15年治疗失败率(%)15年OS(%)16693569<0.001 >0.05GHSG-HD7(favorable):结果早期HD单纯放疗和综合治疗比较EngertA,etal.JCO,25,2007复发后生存率RTCMTHD单纯放疗后复发挽救性化疗作者和单位Healey,JCRTRoach,StanfordVinciguerra,CALGBMendenhall,Florida时间

1993 1990 1986 1991例数

110 109 113 37

化疗方案

MOPP MOPP±RTCVPP/ABOS MOPP±RT无复发生存 率(%)

58(10年) 57%(10年) 49%(5年) 48%(10年)单纯放疗和综合治疗结果综合治疗改善10年DFS10-15%综合治疗未改善总生存率

放疗后复发更易被化疗挽救综合治疗优于单纯放疗综合治疗优于单纯化疗可否做单纯化疗？预后好早期HD的治疗预后好早期HD能否做单纯化疗？早期HD综合治疗是否优于单纯化疗？综合治疗和单纯化疗比较预后好早期HL能不能做单纯化疗？没有I类证据!!预后不良早期HL能不能做单纯化疗？不能!!儿童HL能不能做单纯化疗？没有I类证据!!预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者GATLA/GLATHEM(PavlovskyS,1988)入组条件预后好或不良临床I-II期例数

277治疗方案3CVPP+IF+3CVPP6CVPPDFS(%)71(7-y)62P=0.01OS(%)8981P=0.3NCI/ECOGHD6(Meyer2021)>16岁,非大纵隔或非大肿块I-IIA期(包括预后不良因素)203196STNI或2ABVD+STNI4-6ABVD92(12-y)87P=0.058794P=0.04MSKCC(Straus2004)非大肿块I-IIIA期化疗后达CR76766ABVD+EF/IF6ABVD86(PFS)81P=0.619790P=0.08EORTCH9FASCO2005(Noordijk)预后好临床I-II期化疗后达CR6196EBVP+IF36Gy6EBVP+IF20Gy6EBVP87(4EFS)8470P<0.001989898P>0.05儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者CCG5942[Nachman2002]入组条件年龄<21岁,I-IV期化疗后CR例数

251 251治疗方案COPP/ABV等+IFCOPP/ABVDFS(%)93(3-yEFS)85P=0.0024OS(%)9899P>0.05India-Mumbay[Laskar2004]I-IV期,化疗后CR(47%<15岁)95846ABVD+EF/IF6ABVD88(8-yEFS)76P=0.0110089P=0.002POG8625[Kung2006]年龄<21岁,I-IIIA期,化疗后达CR/PR81784MOPP/ABVD+IF4MOPP/ABVD91(8-yEFS)82P=0.1519894P=0.785预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:入组条件405例IA或IIA期除外低危病人

单个淋巴引受侵IA

肿块<3cm,ESR<50

除外高危病人

大肿块或大纵隔

腹腔受侵1994-2002 方案入组450例 提前终止研究： EORTC数据显示 化疗加IF-RT优于 扩大野照射 MeyerRM,etal.JCO,23:4634,2005 MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021分层

随机分组

放疗化疗组(n=203)

预后好:STNI(n=64)

预后不良:2ABVD+STNI(n=139)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好vs预后不良预后不良因素：≥40岁ESR≥50mm/h除外低危病人单个LN受侵IA加以下因素:肿块<3cmESR<50mm/h病理LP或NS上颈或滑车LN受侵除外高危病人:肿块>10cm或>1/3胸廓内径腹腔内LN受侵

病理MC或LD ≥4个部位受侵单纯化疗组4-6ABVD(n=196)预后好或不良:ABVDx2如果CR/CRu:+ABVDx2如果<CR/CRu:+ABVDx4预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:入组和随机

临床I-IIA期、非大纵隔、<10cm(n=405)

EFSMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005OS

预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:结果

RTCT RTCT RTCTFFPABVD alone

STNI±ABVDP全组低危组高危组OS(%)FFPS(%)EFS(%)OS(%)FFPS(%)EFS(%)OS(%)FFPS(%)EFS(%)948785988989928683879280988786819478

0.04 0.05 0.60 0.95 0.82 0.64 0.040.006 0.74预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:长期结果MeyerRM,etal.NEJM,366:399,202112年OS94%vs87%

OS12年FFFS87%vs92%

FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:长期结果

RTCT RTCTMeyerRM,etal.NEJM,366:399,202112年OS92%vs81%

OS12年OS86%vs94%

FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:长期结果-亚组分析MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021全组死于HL第二肿瘤心脏疾病感染其他*ABVD alone 12 6 4 2 0 0

STNI±ABVD 24 4 10 2 3 5其他死因

自杀

呼衰

溺水

老年痴呆

不明预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:死因MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021ABVD alone

STNI±ABVD全组心血管疾病 死亡 冠状动脉疾病 房颤 心包炎或心肌炎1016 212 1 0预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:并发症 23 26 2 15 3 3MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021研究目的：预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射扩大野和高剂量照射已不再是标准治疗化疗+扩大野照射可以产生更多心血管疾病和第二原发肿瘤延长化疗周期数或增加化疗强度同样增加第二原发肿瘤发生。不是比较单纯化疗和综合治疗的疗效预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOGHD6:结论和思考MeyerRM,etal.JCO,23:4634,2005MeyerRM,etal.NEJM,2021MacdonaldDA,etal.AnnOncol,18:1690-1684,2007RTABVD (n=10)ABVD(n=23)EF分析IF分析(假设)野内野外野内+野外野内野外野内+野外33426220 0 316 2 5预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:失败原因

放疗降低复发!预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT非大肿块I-II,IIIA≤10cm,纵隔肿块与胸廓内径0.336ABVD化疗后1990-2000:152例(原方案入组400例)接受EF或IFMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005MSKCC:入组条件MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

MSKCC:临床特点ABVD+RT (n=76)ABVD(n=76)P性别病理<0.05<0.05男性(例数)NSMCLP未分类38(50%)59(78%) 7(9%) 8(11%) 2(3%)49(64%)56(74%)14(18%) 6(8%) 0(0%)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

MSKCC:临床分期ABVD+RT (n=76)ABVD(n=76)P临床分期<0.05IAIIAIIBIIIA

9(12%)51(67%) 7(9%) 9(12%)19(25%)37(49%) 9(12%)11(14%)预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

MSKCC:结果ABVD+RT

ABVD+RTMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT单中心入组缓慢:10年152例,每年15例例数少,不能检测<20%的差异两组可比性差,化疗组分期更早包括了局部IIIA期76例应接受放疗中,11例(14%)未接受MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005MSKCC:缺陷儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者CCG5942[Nachman2002]入组条件年龄<21岁,I-IV期化疗后CR例数

251 251治疗方案COPP/ABV等+IFCOPP/ABVDFS(%)93(3-yEFS)85P=0.0024OS(%)9899P>0.05India[Laskar2004]I-IV期,化疗后CR(47%<15岁)95846ABVD+EF/IF6ABVD88(8-yEFS)76P=0.0110089P=0.002POG8625[Kung2006]年龄<21岁,I-IIIA期,化疗后达CR/PR81784MOPP/ABVD+IF4MOPP/ABVD91(8-yEFS)82P=0.1519894P=0.785NachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002单纯化疗和综合治疗随机对照

CCG-5942:随机分组

GroupI:COPP/ABVx4 GroupII:COPP/ABVx6 GroupIII:Ara-C/Vp-16,COPP/ABV,CHOPx4

疗效评价

PRLD-IFRT

失败其它治疗21GyLD-IFRT

CR随机分组

LD-IFRTNoNachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002单纯化疗和综合治疗随机对照

CCG-5942:结果化疗+放疗化疗P按方案治疗3年EFS(%)92870.057按实际治疗3年EFS(%)3年OS(%)939885990.002 0.9EFSNachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002单纯化疗和综合治疗随机对照

CCG-5942:结果CT+RTnoRTPEFS(3years)0.002全组低危组中危组高危组93%100%88%91%85%89%83%79%India:入组条件单纯化疗和综合治疗随机对照Laskars,etal.JCO,22:62-68,2004首程治疗HDI-IV期55%为I-II期年龄<70岁,47%<15岁WHO评分:0-3分单纯化疗和综合治疗随机对照

India:随机分组Laskars,etal.JCO,22:62-68,2004随机分组6ABVDCR(251例)(179例)未做放疗放疗20Gy单纯化疗和综合治疗随机对照

India:结果Event-freeSurvival

OverallSurvivalLaskars,etal.JCO,22:62-68,2004儿童HL化疗后的放射治疗DorffelW,etal.JCO,31:1562,2021GPOG-HD95:治疗方案儿童HL化疗后的放射治疗DorffelW,etal.JCO,31:1562,2021GPOG-HD95:PFS预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT没有充分证据证明预后好早期HL可以单纯化疗3项随机研究都证明,化疗+放疗提高了EFS或DFS!2项RCT:儿童I-IV期化疗达CR后放疗同样提高了EFS或DFS!(2/3)NCIC-HD6在综合治疗组中照射野不适当(EF),远期死亡两组相同MSKCC的研究例数少,两组无可比性结论预后好早期HD正在进行的研究GHSGHD16早期HL的治疗预后好早期HL的治疗预后不良早期HL的治疗预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年FFTF(%)5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2021)I和II期,预后不良预后不良I-II期3363333273563473413516MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI4ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)84(5年) 88 87 85.3 81.1* 87.0 86.8P<0.0588(10年) 85 84 94.3 93.8 94.6 95.1P>0.05GHSG-HD14(2021)预后不良I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF(30Gy)

87.7 94.8P<0.001

96.8 97.2P=0.73预后不良早期HD综合治疗随机对照研究

HGSGHD11:随机分组随机分组4ABVD+IF30Gy(n=356)4ABVD+IF20Gy(n=347)4BACOPP+IF30Gy(n=341)4BACOPP+IF20Gy(n=351) EichHT,etal.JCO,28:4199-4206,2021预后不良早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD11(2021)预后不良I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)

85.381.1* 87.0 86.8P<0.0594.393.894.695.1P>0.05预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD11:不同化疗方案和照射剂量比较EichHT,etal.JCO,28:4199,2021预后不良早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者GATLA/GLATHEM[PavlovskyS,1988]入组条件预后好或不良临床I-II期预后不良亚组例数

亚组 分析治疗方案3CVPP+IF+3CVPP6CVPPDFS(%)84(7年)66P<0.001OS(%)7534P<0.001加拿大NCIHD6[Meyer2005]>16岁,非大纵隔或非大肿块I-IIA期预后不良亚组2031962ABVD+STNI/STNI4-6ABVD95(PFS)88P=0.0049295P=0.4Mexico[Aviles,1988]大肿块I-II期3073ABVD+IF+3ABVD6ABVD76(12年)48P<0.018859P<0.01大纵隔早期HD的治疗结果单纯放疗单纯化疗综合治疗P值Stanford10-yFFR10-yOS45%74%81%84%0.030.09NCI10-yFFR10-yOS49%44%89%80%0.0530.055短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后不良早期HD的标准治疗原那么！早期HD的综合治疗化疗方案和周期放射治疗缩小放疗靶区减少照射剂量有效和毒副作用少的化疗方案最正确化疗周期数最正确化疗方案早期HD的综合治疗预后不良早期HD化疗方案RCT

含阿霉素方案优于不含方案(1)研究时间例数研究方案10年EFS(%)10年OS(%)EORTCH6U1982-19881511653ABVD+斗蓬+3ABVD3MOPP+斗蓬+3MOPP90(FFTF)68P<0.00018787P=0.52EORTCH7U1988-19921951946MOPP/ABVD+IF6EBVP+IF8868P<0.0018779P=0.017H90-NM(LeMaignan,2004)1990-19961862003ABVD+EF3EBVM+EF91(FFP)80P=0.00290.490.3P>0.0510年OS(%)研究Milan时间1974-1982例数

3633研究方案3ABVD+IF+3ABVD3MOPP+IF+3MOPP10年EFS(%)72(5FFP)66P=0.2GATLA1986-199292843CVPP+IF+3CVPP3AOPE+IF+3AOPE85(5年)66P<0.0099587P=0.16IIL(Pavone,2021)1997-202192894ABVD+IF3EVE+IF95(5RFS)78P=0.0059696P=0.426预后不良早期HD化疗方案RCT

含阿霉素方案优于不含方案(2)预后不良早期HD化疗方案RCT

ABVDvsBEACOPP(3)研究EORTCH9U时间1988-1992入组条件

预后不良,

临床I-II期例数

336 333327研究方案6ABVD+IF(36Gy)4ABVD+IF4BEACOPP+IF10年EFS (%)

84(5年) 888710年OS (%)

88(10年) 8584GHSGHD11(Eich,2021)1998-2003预后不良,临床I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)85.3(5) 81.1*

87.0 86.8*P<0.0594.3(5) 93.8

94.6 95.1P>0.05GHSGHD14(vonTresckow,2021)2003-2021预后不良,临床I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF87.7(5) 94.8P<0.00197.0(5) 97.0P=0.73NoordijkEM,etal.JCO,24:3128-35,2006IntJRadiatOncolBiolPhys,1997早期HD综合治疗不同化疗方案比较 EORTC-H7U(unfavorable):结果6EBVP+IF (N=194)MOPP/ABV+IF (N=195)P10年EFS(%)10年OS(%)68798887<0.0010.0175预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14VonTresckow,etal.JCO,30:907,2021预后不良早期HD综合治疗不同化疗方案比较 GHSG-HD14(unfavorable):结果4ABVD+IF (N=727)

2ABVD+2BEACOPP+IF (N=704)P5年FFTF(%)5年PFS(%)5年OS(%)87.789.196.894.895.497.2<0.001<0.0010.7308预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14VonTresckow,etal.JCO,30:907,2021最少最有效化疗周期数早期HD的综合治疗研究GHSG-HD10入组条件预后好早期IA-IIB例数596594治疗方案4ABVD+IF20-30Gy2ABVD+IF20-30Gy5年DFS(%)93.0(FFTF)91.1P>0.055年OS(%)97.196.6P>0.05GHSG-HD7IA和IIA,无大肿块3163112ABVD+EFSTNI(30Gy)+IF(10Gy)88(7-y)67P≤0.00019492P=0.43SWOG-9133NCIC-ECOGEORTC-H8FIA和IIA,无大肿块IA和IIA,无大肿块预后好的IA-IIB期3ADM+VCR+STNISTNI2ABVD+STNI4-6ABVD+STNI3MOPP/ABV+IFSTNI9481正进行正进行预后好早期HD综合治疗化疗周期数预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：化疗周期数比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年FFTF(%)5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2021)I和II期,预后不良预后不良I-II期3363333273563473413516MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI4ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)84(5年) 88 87 85.3 81.1* 87.0 86.8P<0.0588(10年) 85 84 94.3 93.8 94.6 95.1P>0.05GHSG-HD14(2021)预后不良I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF(30Gy)

87.7 94.8P<0.001

96.8 97.2P=0.73预后不良早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD11：化疗周期数比较EichHT,etal.JCO,28:4199,2021预后不良早期HD化疗周期数

EORTCH8U:结果无事件生存率

总生存率FermeC,etal.NEJM,357:1916-27,2007最小照射野(IF)早期HD的综合治疗

扩大野

(EFRT)根治性放疗

受累野

(IFRT)综合治疗受累淋巴结

(INRT)

综合治疗研究入组条件例数治疗方案5年无病生存率(%)5年总生存率(%)French-CopItalian-MilanGHSG-HD8EORTC-H8UI和II期,预后不良所有临床I和II期预后不良IA/IIA和IIIA期I和II期,预后不良829168655325323363333273MOPP+IF+3MOPP3MOPP+EF+3MOPP4ABVD+IF4ABVD+STNI4COPP/ABVD+IF4COPP/ABVD+EF6MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI879394(TTP)9784.285.884(EFS)88879291949392.490.888(10)8584早期HD综合治疗的照射野大小GHSGHD8：入组条件临床IIIA期无预后不良因素临床I-II期有预后不良因素大纵隔脾受侵或结外受侵3个部位受侵ESR50但无B病症或ESR30和有B病症预后不良早期HD照射野大小年龄16-75岁，KPS>70EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003预后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:随机分组随机分组4COPP/ABVD+EFEF30Gy+IF10Gy(大肿块)4COPP/ABVD+IFIF30Gy+IF10Gy(大肿块)

EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003预后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:近期疗效EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003

EF(n=532)

IF(n=532)PCR率(%)病变进展(%)复发率(%)死亡率(%)98.5 0.8 6.4 8.197.2 1.9 7.7 6.4>0.05>0.05>0.05>0.05预后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:结果EFIFP5年无进展生存率(%)5年总生存率(%)85.8 0.884.2 1.9>0.05>0.05EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003EngertA,etal.JCO,21,2003预后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:近期毒副作用EF(%)n=532IF(%)N=532PWHO分级恶心或呕吐白细胞减少血小板减少胃肠道毒性<0.001<0.001<0.001<0.0011-23-41-23-41-23-41-23-454.97.744.54.515.31.316.60.927.91.4预后不良早期HD照射野大小

EORTCH8U:结果无事件生存率

总生存率FermeC,etal.NEJM,357:1916-27,2007GHSGHD8U:长期结果预后不良早期HD照射野大小化疗+EF化疗+IFP10年无进展生存率(%)10年总生存率(%)79.886.480.087.3>0.05>0.05SasseS,etal.AnnOncol,2021第二原发肿瘤发生率SasseS,etal.AnnOncol,23:2953,2021

化疗+EF(n=532,%)

化疗+IF(n=532,%)P

0.2<0.05第二原发肿瘤

AML/MDS NHL

实体瘤 其他58,10.9% 11,2.1% 9,1.7% 37,7.0% 1,0.2%45,8.5% 4,0.8%10,1.9%31,5.8% 0,0%AML/MDS发生率受累野照射降低了第二原发肿瘤的发生

GHSGHD8U：EFvsIFI-II期HL综合治疗照射野大小病理证实的I-II期HL综合治疗化疗:ABVD或ABVD/MOPP受累野照射或扩大野照射2000-2002年:88例王维虎,李晔雄等.中华肿瘤杂志,28:218-222,2006中国医学科学院肿瘤医院王维虎,李晔雄等.中华肿瘤杂志,28:218-222,2006扩大野受累野P例数46423年OS3年PFS总复发例数LN复发例数I-II度WBC减少

95.8% 93.2% 3例1例(野内) 19.5%

97.1% 91.7% 3例1例(邻近部位) 7.2%

0.86 0.650.089I-II期HL综合治疗照射野大小

中国医学科学院肿瘤医院CampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)局限期HLIA或IIA,无局部结外受侵,<10cm全部接受化疗+放疗(综合治疗)化疗:ABVD或类似方案,95%为2周期年龄>16岁1989-2005年:325例加拿大:入组条件CampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)EFRT:1989-1995IFRT:1996-2000受侵淋巴区域:化疗前受侵淋巴结和相邻区域INRT:2001-2005化疗前受侵淋巴结≤5cmCampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化疗后的受野淋巴结照射(INRT)加拿大:结果CampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化疗后的受野淋巴结照射

(INRT)

加拿大:结果

EFRT(n=127)

IFRT(n=97)

INRT(n=102)P0.9复发局部区域复发4(3%) 35(5%) 23(3%) 0最小照射剂量早期HD的综合治疗研究入组条件例数治疗方案5年FFTF(%)5年OS(%)GHSG-HD10(2021)预后好IA-IIB2882872882872ABVD2ABVD4ABVD4ABVD+IF20Gy+IF30Gy+IF20Gy+IF20Gy91.290.993.192.8P>0.0596.696.697.396.9P>0.05GHSG-HD10(2021)预后好IA-IIB5755882-4ABVD+IF30Gy2-4ABVD+IF20Gy93.492.9P>0.0597.797.5P>0.05GHSG-HD11(2021)预后不良I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)

85.381.1* 87.0 86.8P<0.0594.393.894.695.1P>0.05早期HD综合治疗照射剂量RCT预后好早期HD综合治疗照射剂量RCTGHSGHD10：放疗剂量比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD11：放疗剂量比较EichHT,etal.JCO,28:4199,2021例数研究EORTC-H9F入组条件预后好I-II期治疗方案6EBVP+IF(20Gy)6EBVP+IF(30Gy)6EBVP无病生存率(%)单纯化疗组复发率高总生存率(%)提前中止了单纯化疗组早期HD综合治疗照射剂量RCT早期HD单纯放疗剂量GHSG:HD4,入组条件DuhmkeE.IntJRadiatOncolBiolPhys,36:305-310,1996376例PSIA-PSIIB不包括以下预后不良因素大纵隔脾受侵或结外受侵3个部位受侵ESR50，无B病症ESR30，有B病症早期HD照射剂量随机研究随机分组早期HD照射剂量随机研究

GHSG:HD4

EF40Gy EF30Gy +IF10GyDuhmkeE.IJROBP,36:305-310,1996DuhmkeE.JCO,19:2905-2914,2001照射剂量随机研究

GHSG:HD4结果DuhmkeE.IntJRadiatOncolBiolPhys,36:305-310,1996DuhmkeE.JCO,19:2905-2914,200130Gy+ 10Gy40GyP5年DFS(%)5年OS(%)7年DFS(%)7年OS(%)81988396709378910.0260.0670.0930.160照射剂量的随机研究

GHSG:HD4结论单纯放疗时，30Gy可很好地控制亚临床病灶

DuhmkeE.IntJRadiatOncolBiolPhys,36:305-310,1996 DuhmkeE.JCO,19:2905-2914,2001HD的标准治疗原那么预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原那么单纯放疗2周期ABVD+受累野照射(20Gy)或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+受累野照射(30Gy)6-8周期ABVD±放疗c(大肿块或残存肿瘤时做放疗)靶区大

剂量均匀性

正常组织剂量纵隔受侵早期HD的IMRT临床问题

优于常规照射？

正常组织耐受剂量？

远期毒性？疗效纵隔受侵早期HD的IMRT入组条件纵隔受侵I-II期HLABVD4-6周期IF-RTIMRT2005-2021:52例LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021中国医学科学院肿瘤医院放疗科纵隔受侵早期HD的IMRTLuNN,etal.IJROBP84:210,2021中国医学科学院肿瘤医院放疗科LocalControl(%)Survival(%)纵隔受侵早期HD的IMRT

中国医学科学院肿瘤医院放疗科01224364860720604020100 80A01224364860720604020100 80B Time(months)LuNN,etal.IJROBP,84:210,20213年LC:97.9%3年OS:100%3年PFS:96%

OS PFS

Time(months)中位随诊3年纵隔受侵早期HD的IMRT

中国医学科学院肿瘤医院放疗科靶区体积中位平均剂量中位最大剂量中位最小剂量<90%处方剂量体积<95%处方剂量体积

PTV11555ml37.5Gy44.8Gy21.2Gy 0.4% 1.3% PTV2(补量区) 351ml 42.1Gy 45.9Gy 32.2Gy 0.1% 0.5%LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021纵隔受侵早期HD的IMRT

中国医学科学院肿瘤医院放疗科正常组织平均剂量(Gy)V5(%)V10(%)V15(%)V20(%)V30(%)D50(Gy)D80(Gy)双肺13.875.155.839.025.911.4 — —食管27.2 — —76.572.761.433.010.0心脏16.8 — — — —23.515.8 2.5左心室

10.6 — — — — — 7.5 2.0纵隔受侵早期HD的IMRT

中国医学科学院肿瘤医院放疗科正常组织平均接受50%体积照射剂量(Gy)接受80%体积照射剂量(Gy)腮腺

左 右甲状腺喉气管

12.3(0.2-30.8) 15.7(0.5-40.2)33.0(22.4-44.7) 22.9(0.8-37.8)34.6(21.3-44.1)

9.8(0.5-36.1) 15.6(0.6-42.8)32.6(22.4-44.8) 23.3(3.7-38.7)37.1(22.5-44.4)

5.1(0.3-21.7) 7.0(0.5-37.5) 31.0(0.8-44.0) 17.0(1.4-35.4)30.5(10.2-43.4)乳腺左右6.9(1.2-19.2)4.9(1.8-19.5)3.4(0.5-18.6)2.8(0.6-19.8)1.0(0.3-12.0)0.9(0.3-15.7)LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021纵隔受侵早期HD的IMRT

中国医学科学院肿瘤医院放疗科急性反响Grade,n(%)CTCAEv3.0粘膜炎皮肤反响口干肺炎食欲减退心包积液骨髓抑制

023(44.2)25(48.1)44(84.6)27(51.9)38(73.1)50(96.2)29(55.8)

123(44.2)24(46.2) 5(9.6)25(48.1) 8(15.4) 2(3.8)11(21.2)

2

5(9.6) 3(5.8) 3(5.8) 0 6(11.5) 011(21.2)

31(1.9) 0 0 0 0 01(1.9)LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021纵隔受侵早期HD的IMRT

中国医学科学院肿瘤医院放疗科远期毒性Grade,n(%)RTOG口干肺炎心包积液

049(94.4)26(50.0)49(94.2)

1 2(3.8)26(50.0) 3(5.8)

21(1.9) 0 03000LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021SEER:结果KoshyM,etal.IJROBP,82:619-625,2021NCI数据库：26%美国人口，17个癌症登记中心I-II期HL:1988-2006年龄≥20岁LPHL和III-IV期除外12467例病人,51.5%接受放疗早期HD单纯化疗应用对预后的影响KoshyM,etal.IJROBP,82:619-625,2021早期HD单纯化疗应用对预后的影响

SEER:接受放疗的比例1988-1991 62.9%2004-2006 43.7%接受放疗病人有更多预后不良因素:II期、结外受侵、B病症、淋巴细胞富有或结节硬化型。早期HD单纯化疗应用对预后的影响

SEER:生存率5年OS:87%5年CSS:94%5年CSS:88% 5年