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文档简介
作用于消化系统的药物作用于消化系统的药物消化系统疾病的治疗药物是目前临床最常用的药物之一,包括抗消化性溃疡药、助消化药、止吐药、泻药、止泻药和利胆药等。目录抗消化性溃疡药消化功能调节药抗消化性溃疡药消化性溃疡(pepticulcer)是一种常见病,发病率约10%~12%,其发病机制尚未完全阐明。目前认为该病是攻击因子(胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌)作用增强与防御因子(胃粘液、HCO3-的分泌、前列腺素的产生,胃粘膜屏障及胃粘膜血流)作用减弱,二者失去平衡所引起。抗消化性溃疡药物的主要作用是:①降低胃液中胃酸浓度,减少胃蛋白酶活性,从而减少“攻击因子”的作用;②增强胃肠粘膜的保护功能,修复或增强胃的“防御因子”。目前常用药物有抗酸药、胃酸分泌抑制药、粘膜保护药和抗幽门螺杆菌药等。一、抗酸药抗酸药(antacids)也称中和胃酸药,均为弱碱性物质。口服后在胃内直接中和胃酸,升高胃内容物的pH值。由于酸度下降,胃蛋白酶活性也下降,从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀及对溃疡面的刺激。抗酸药主要用于消化性溃疡和反流性食道炎。常用的药物有:氢氧化镁(magnesiumhydroxide)、三硅酸镁(magnesiumtrisilicate)、氢氧化铝(aluminumhydroxide)、碳酸钙(calciumcarbonate)、碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)。二、抑制胃酸分泌药(一)H2受体阻断药【药理作用与作用机制】H2受体阻断药可阻断壁细胞(parietalcells)上的H2受体,抑制基础胃酸和夜间胃酸分泌,同时对胃泌素(gastrin)及M受体激动药引起的胃酸分泌也有抑制作用。常用的H2受体阻断药抑制胃酸分泌作用较抗胆碱药强而持久,治疗溃疡病的疗程短,溃疡愈合率较高,不良反应较少,但是在突然停用H2受体阻断药时,会导致胃酸分泌反跳性增加。西咪替丁CimetidineCimetidine抑制基础胃酸,夜间胃酸和各种刺激引起的胃酸分泌,其作用可持续。胃蛋白酶分泌也减少,故对胃粘膜有保护作用。口服吸收迅速而完全,口服吸收率为59%~89%。一次服用后,有效血药浓度可维持3〜4h。体内分布广,可通过胎盘屏障内。血浆蛋白结合率约19%。体内部分代谢,代谢物及原型经肾排出,t1/2约1.9h,肾功能受损时延长。不良反应有头痛、头晕、乏力、腹泻、便秘、肌肉痛、皮疹、皮肤干燥、脱发。中枢神经系统反应可见睡眠、焦虑、定向力障碍、幻觉。对内分泌系统作用,可出现精子数减少,性功能减退,男性乳腺发育,女性溢乳等;偶见心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等。西咪替丁是肝药酶抑制剂,可抑制苯二氮卓类(benzodiazepines)、华法林(warfarin)、苯妥英(phenytoin)、普萘洛尔(propranolol)、茶碱(theophylline)、奎尼T(quinidine)等药物在体内转化,使上述药物血药浓度升高。雷尼替丁RanitidineRanitidine抑制胃酸分泌作用和胃粘膜保护作用与cimetidine相似,但抗酸作用较强,为cimetidine的4~10倍,对肝药酶的抑制作用较cimetidine弱。口服易吸收,口服吸收率为52%,一次服用150mg后,有效血药浓度100ng/ml,维持8〜12h,血浆蛋白结合率约15%。体内分布广,可通过胎盘屏障,乳汁内浓度高于血药浓度。代谢物及原型经肾排出,t1/2为1.6〜3.1h。可缓解溃疡病症状,促进溃疡愈合。常见的不良反应有胃肠道反应、头痛、头晕、幻觉、躁狂等。静注可致心动过缓,偶见白细胞、血小板减少、血转氨酶升高、男性乳房发育等,停药后恢复。法莫替丁FamotidineFamotidine作用与cimetidine相似,但抑制胃酸分泌作用较强,约为cimetidine的40〜50倍,为Ranitidine的7〜10倍,不抑制肝药酶,无抗雄激素作用,也不影响血催乳素浓度。尼扎替丁(nizatidine)和罗沙替丁(roxatidine)两药作用与雷尼替丁相似,均用于治疗溃疡病。(二)H+-K+-ATP酶抑制药H+-K+-ATP酶抑制药,又称质子泵抑制药(protonpumpinhibitor),是新型抗消化性溃疡药。由于疗效确切,不良反应少,近年来被广泛应用。临床常用的有奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)和雷贝拉唑(rabeprazole)。奥美拉唑OmeprazoleOmeprazole又称洛赛克(losec),是第一代质子泵抑制剂。【药理作用与作用机制】 胃H+-K+-ATP酶又称质子泵,由α和β两个亚单位组成。H+-K+-ATP酶主要在胞浆内的小管囊泡上,当壁细胞受到刺激后,H+-K+-ATP酶由胞浆移至壁细胞的分泌小管膜上并被激活,在有H+、Mg2+和ATP存在时,H+-K+-ATP酶被磷酸化,将H+转移至胞外,又与胞外K+结合,将K+转运至胞内。H+-K+-ATP酶抑制药与H+-K+-ATP酶的α亚单位结合,使酶失去活性,抑制H+的分泌。其抑酸作强而持久,可使胃内pH值升高至7,一次用药后大部分胃酸分泌被抑制24h以上,同时胃蛋白酶分泌也有减少。此外体内、外实验证明,H+-K+-ATP酶抑制药对幽门螺杆菌有抑制作用。【体内过程】 口服易吸收,在酸性环境中快速失活,故常用肠溶胶囊,反复用药的口服吸收率可达70%,达峰时间1〜3匕胃内食物充盈时,可减少吸收,故应餐前空腹口服。血浆蛋白结合率为95%,肝中代谢、肾排泄、t1/2为0.5~1.5h。【临床应用】 用于治疗:(1)反流性食管炎;(2)消化性溃疡;(3)上消化道出血;(4)幽门螺杆菌感染。兰索拉唑LansoprazoleLansoprazole是第二代质子泵抑制药。抑制胃酸分泌、升高血胃泌素、胃粘膜保护作用及抗幽门螺杆菌作用与奥美拉唑(omeprazole)相似,但抑制胃酸分泌作用及抗幽门螺杆菌作用较奥美拉唑(omeprazole)强。口服易吸收,但对胃酸不稳定,口服吸收率约85%。潘多拉唑PantoprazolePantoprazole(泮他拉唑,喷妥拉唑)与雷贝拉唑(rabeprazole)属第三代质子泵抑制药。Pantoprazole口服后吸收迅速,虽然半衰期短,然而一旦酸分泌抑制作用完成,可持续很长时间。两药的抗溃疡病作用与omeprazole相似,但pantoprazole在pH3.5~7.0条件下较稳定。研究显示,雷贝拉唑(rabeprazole)在抗胃酸分泌能力和缓解症状、治愈粘膜损害的临床效果方面远优于其他抗酸药物,Rabeprazole体外抗酸作用较强。Rabeprazole和pantoprazole对肝药酶系统的亲和力较omeprazole和lansoprazole弱,对其它药物代谢的影响小,不良反应轻微,发生率约2.5%。(三)M胆碱受体阻断药【药理作用与作用机制】 抗胆碱药物阻断胃壁细胞上的M3受体,抑制胃酸分泌;也阻断acetylcholine对胃粘膜中的嗜铬细胞、G细胞等上的M受体的激动作用,减少组胺(histamine)和胃泌素(gastrin)等物质释放,间接减少胃酸的分泌。此外,这类药尚有解痉作用。阿托品(atropine)和溴化丙胺太林(propanthelinebromide)可减少胃酸分泌,解除胃肠痉挛,但不良反应较多。哌仑西平(pirenzepine)主要阻断M1受体,同时也有M2受体阻断作用。能显著抑制胃酸分泌,对唾液腺、平滑肌和心房片受体亲和力低。能明显缓解溃疡病人的症状,用于治疗胃、十二指肠溃疡。不良反应以消化道症状为多见,主要是口干,此外可能有:视物模糊、头痛、眩晕、嗜睡等。替仑西平(telenzepine)与pirenzepine相似,作用较强,作用持续时间较长,t1/2约14h,主要用于治疗溃疡病。不良反应较少而轻。(四)胃泌素受体阻断药丙谷胺(proglumide)Proglumide与gastrin竞争胃泌素受体,有抑制胃酸分泌作用;同时也促进胃粘膜粘液合成,增强胃粘膜的粘液HCO3-屏障,从而发挥抗溃疡病作用。【不良反应】常见的副作用有恶心、腹痛等胃肠道症状。少见神经系统反应如头痛、头晕、失眠、外周神经炎。偶见皮疹、白细胞减少、血清转氨酶和胆红素升高【药物相互作用】对肝药酶有抑制作用,可延长苯妥英(phenytoin)、华法林(warfarin)、苯二氮卓类(benzodiazepines)等药物在体内的代谢。三、胃粘膜保护药胃粘膜屏障包括细胞屏障和粘液HCO3-屏障。能防止胃酸、胃蛋白酶损伤胃粘膜细胞。当胃粘膜屏障功能受损时,可导致溃疡发作。胃粘膜保护药,就是通过增强胃粘膜的细胞屏障和粘液HCO3-屏障,而发挥抗溃疡病作用。米索前列醇MisoprostolMisoprostol为前列腺素E1(prostaglandinE1,PGE1)的衍生物。对基础胃酸分泌、食物、组胺和胃泌素等引起的胃酸分泌均有抑制作用,胃蛋白酶分泌也减少。Misoprostol有提高粘液和HCO3-的分泌、促进胃粘膜受损上皮细胞的重建和增殖、增加胃粘膜血流等作用,从而提高胃粘液屏障和粘膜屏障功能。本品性质稳定,口服吸收良好,t1/2为1.6〜1.8h。单次给药后0.5h起效,1-1.5h达高峰,持续3h。临床用于治疗胃和十二指肠溃疡,并有预防复发作用。对长期应用非甾体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血,作为细胞保护药有特效。因能引起子宫收缩,尚可用于产后止血。常见的不良反应为腹泻、头痛、头晕等。孕妇及前列腺素过敏者禁用。硫糖铝SucralfateSucralfate是蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。口服后在胃酸中解离为氢氧化铝和硫酸蔗糖复合物。前者有抗酸作用,后者为粘稠多聚体,与病灶表面带正电荷蛋白质结合形成保护膜,牢固地粘附于上皮细胞和溃疡基底部,防止胃酸和消化酶的侵蚀,促进胃、十二肠粘膜合成前列腺素E2,从而增强胃、十二指肠粘膜的细胞屏障和粘液HCO3-屏障。增强表皮生长因子、碱性或纤维细胞生长因子的作用,使之聚集于溃疡区,促进溃疡愈合,并能与胃酸和胆汁酸结合,有利于粘膜上皮再生和溃疡愈合。抑制幽门螺杆菌的繁殖,使粘膜中的幽门螺杆菌密度降低,阻止幽门螺杆菌的蛋白酶、脂酶对粘膜的破坏。本药可用于治疗消化性溃疡、反流性食道炎、慢性糜烂性胃炎。Sucralfate在酸性环境中才能发挥作用,应在饭前1h空腹服用,并且服药后30min内禁用抗酸药、胃酸分泌抑制药。本品不良反应轻,约有2%患者可有便秘。少量A13+可被吸收,肾衰病人应特别谨慎。偶有口干、恶心、皮疹及头晕。因在胃中形成粘液层,影响苯妥英(phenytoin)、地高辛(digoxin)、西咪替T(cimetidine)和酮康唑(ketoconazole)等药的口服吸收率,故应在服用这些药2h后再服用硫糖铝(sucralfate)。思密达SmectiteSmectite是八面体氧化铝组成的多层结构,对消化道粘膜有较强的覆盖能力,增加胃粘液合成,使胃中磷脂含量增加,提高粘液层的疏水性,增强粘液屏障作用,促进上皮修复,并有抗幽门螺杆菌作用。适用于胃和十二指肠溃疡、胃炎、食道炎、结肠炎、急慢性腹泻等。枸橼酸铋钾BismuthpotassiumcitrateBismuthpotassiumcitrate又称三钾二枸橼酸铋(tripotassiumdicitratobismuthate),是胶体铋的一种。本品能吸附胃蛋白酶并降低其活性,覆盖于溃疡表面形成保护层,以减少胃酸、胃蛋白酶等对溃疡面的刺激,促进溃疡愈合。胶体铋能引起幽门螺杆菌与胃上皮分离,随后细菌溶解。抗消化性溃疡作用与H2受体拮抗药相似。也可用于慢性浅表性及萎缩性胃炎等。本品口服吸收较少,但肾功能不良者仍禁用,以免血铋过高出现脑病和骨营养不良。替普瑞酮(teprenone) 萜烯类衍生物,增加胃粘液合成、分泌,使粘液层中的脂类含量增加,疏水性增强,防止胃液中的H+回渗作用于粘膜细胞。不良反应轻微,个别病人有胃道反应,皮肤瘙痒。麦滋林(marzulene)由99%的谷氨酰胺(glutamine)和0.3%的水溶性奥林(azulene)组成,前者增加胃粘膜前列腺素E2合成,促进粘膜细胞增殖,增加粘液合成,增强粘膜屏障;后者有抑制致炎物质,有抗炎作用,抑制胃蛋白酶活性。可减轻溃疡病症状,促进溃疡愈合。不良反应发生率在0.55%以下,可能有恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛,个别患者有面部潮红。四、抗幽门螺杆菌药幽门螺杆菌(helicobacterpylori,HP)为革兰阴性厌氧菌,在胃十二指肠的粘液层与粘膜细胞之间生长,可产生多种酶及细胞毒素,使粘膜损伤。是慢性胃炎、消化性溃疡和胃腺癌等胃部疾患发生发展中的一个重要致病因子。抗幽门螺杆菌感染,除了抗溃疡药中的铋制剂、硫糖铝、H+-K+-ATP酶抑制药有弱的作用外,临床常用的抗菌药物有庆大霉素(gentamicin)、阿莫替林(amotriptyline)、克拉霉素(clarithromycin)、四环素(tetracycline)和甲硝唑(metronidazole)等。临床常采用omeprazole、amotriptyline和metronidazole三药联合,也可采用omeprazole、amotriptyline、clarithromycin或tetracycline、metronidazole、铋制剂(bismuthpreparation)联合治疗。消化功能调节药一、助消化药助消化药多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物。能促进食物的消化,用于消化道功能减弱、消化不良等。.胃蛋白酶(pepsin),来源于动物的胃粘膜。常与稀盐酸合用,辅助治疗胃酸、消化酶分泌不足引起的消化不良和胃蛋白酶缺乏症。.胰酶(pancreatin),含有胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶。口服用于治疗消化不良。.乳酶生(lactasin),又称表飞鸣,为干燥的活乳酸杆菌制剂。能分解糖类产生乳酸,提高肠内酸性,抑制腐败菌繁殖,减少发酵和产气。主要用于小儿消化不良,腹泻。不宜与抗菌药或吸附药同时服用。二、止吐药与胃肠促动药恶心、呕吐可由多种因素引起,如恶性肿瘤的化学治疗、晕动病、胃肠疾病、怀孕早期及外科手术等均可引起。呕吐是呕吐中枢的一种极其复杂的反射过程。延脑催吐化学感受区(CTZ)、前庭器官、内脏等传入冲动作用于延脑呕吐中枢,使呕吐中枢发出传出冲动到达效应部位引起呕吐。已知CTZ5-HT3受体、多巴胺(D2)受体、胆碱能M1受体和组胺H1受体的阻断剂均有不同程度的抗吐作用。胃肠促动药是增加胃肠蠕动力和胃肠物质转运的药物。常用的止吐药分述如下:(一)H1受体阻断药H1受体阻断药如苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate,乘晕宁)、异丙嗪(promethazine)、美克洛嗪(meclozine)和桂利嗪(cinnarizine)等有中枢镇静作用和止吐作用,可以用于治疗晕动病、内耳眩晕症等。(二)M胆碱受体阻断药最常用的M胆碱受体拮抗药是东莨菪碱(scopolamine)。通过降低迷路感受器的敏感性和抑制前庭小脑通路的传导,产生抗晕动病作用,用于预防和治疗恶心、呕吐。(三)多巴胺(D2)受体阻断药具有阻断中枢化学感受区(CTZ)的多巴胺(D2)受体作用,降低呕吐中枢的神经活动。有些多巴胺受体阻断药还能阻断外周胃肠道的多巴胺受体,促进胃肠排空,常作为胃肠促动药(prokinetics)用于临床。甲氧氯普胺Metoclopramide又称灭吐灵、胃复安。【药理作用与机制】①主要作用于延脑CTZ,阻断多巴胺D2受体,较高剂量也作用于5-HT3受体,发挥止吐作用;②阻断胃肠多巴胺受体,增加胃肠运动,可提高从食道至近段小肠平滑肌的运动;增加贲门括约肌张力,松弛幽门,加速胃的排空;促进肠内容物从十二指肠向回盲部推进。【临床应用】主要用于治疗胃轻瘫及慢性消化不良引起的恶心、呕吐。口服可预防各种原因包括妊娠引起的呕吐。由于静脉注射高剂量也能耐受,常用于肿瘤放疗和高致吐化疗药如顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)等引起的呕吐。【不良反应】大剂量静脉或长期应用可引起明显的锥体外系症状,也可出现疲劳、精神抑郁。偶见溢乳,男性乳房发育。孕妇慎用。可降低digoxin的口服吸收率,合用时需注意多潘立酮Domperidone又称吗丁啉(motilium)为苯咪唑类衍生物。【药理作用和临床应用】可拮抗CTZ和上消化道的多巴胺D2受体加强胃肠蠕动,促进胃肠排空,防止食物反流。具有促进胃肠运动和抗吐特性。对胃肠运动障碍性疾病有效;对偏头痛、颅外伤、放射治疗引起的恶心、呕吐也有效;对左旋多巴、溴隐亭治疗帕金森病引起的恶心、呕吐有特效。【体内过程】 口服吸收迅速,但口服吸收率仅15%,15min〜30min血药浓度达峰值。t1/2为7h〜8h。全部经肝脏代谢,主要由肠道排出。【不良反应】 不良反应轻,也可引起溢乳、男性乳房发育。本品不易通过血脑屏障,罕见锥体外系反应。西沙必利CisaprideCisapride为苯甲酰类药物,无多巴胺受体阻断作用。有前动药特性,加速食道、胃、小肠直至结肠的运动,可能与促使肠壁肌层内在神经丛释放ACh有关。用于治疗慢性功能性消化不良、反流性食道炎、胃轻瘫等。不引起锥体外系和催乳素释放的不良反应。莫沙必利(mosapride)也属于此类药物。(四)5-HT3受体阻断药5-HT3受体阻断药是新型止吐药,5-HT3受体广泛分布于脑内孤束核、CTZ和外周组织中,5-HT3受体阻断药对肿瘤化疗药物治疗或放射治疗引起的呕吐具有很好的止吐作用。昂丹司琼OndansetronOndansetron为咔唑衍生物。选择性阻断中枢及迷走神经传入纤维5-HT3受体,产生明显止吐作用。口服迅速吸收,口服吸收率为60%,用后0.5〜1h达有效血药浓度,血浆蛋白结合率为70%〜75%,血浆t1/2约3.5h。主要在肝脏羟化代谢,约10%以原形经肾脏排出。对抗肿瘤药顺铂、环磷酰胺、阿霉素等引起的呕吐,作用迅速、强大、持久。还可用于外科手术后呕吐。但对晕动病及多巴胺受体激动药去水吗啡引起的呕吐无效。不良反应少,仅有短时和轻度头痛、头晕、便秘、腹泻等。由于锥体外系反应少,更适用于30岁以下的年轻患者。三、泻药泻药是刺激肠蠕动、增加肠内容物、软化粪便、润滑肠道促进排便的药物。临床主要用于治疗功能性便秘。按作用机制分为渗透性泻药、刺激性泻药和润滑性泻药。(一)渗透性泻药也称容积性泻药,口服后肠道很少吸收,增加肠容积而促进肠道推进性蠕动,产生导泻作用。没有严重不良反应,可用于防治功能性便秘。.硫酸镁(magnesiumsulfate)和硫酸钠(sodiumsulfate),又称盐类泻药。大量口服后其硫酸根离子、镁离子在肠道难被吸收,产生的肠内容物高渗又可抑制肠内水分的吸收,增加肠腔容积,扩张肠道,刺激肠道蠕动。此外,magnesiumsulfate还有利胆作用。主要用于外科术前或结肠镜检查前排空肠内物;辅助排除一些肠道寄生虫或肠内毒物。通常用10g〜15g加25ml温水服用,1〜4h发生较剧烈的腹泻。大约20%镁离子可能被肠道吸收,肾功能障碍病人或中枢抑制的病人可能发生毒性反应。妊娠妇女,月经期妇女、体弱和老年人慎用。.乳果糖(lactulose),口服不吸收,到结肠后被细菌分解成乳酸,刺激结肠局部渗出,引起粪便容积增加,致肠蠕动而促进排便。乳酸还可抑制结肠对氨的吸收,所以有降低血氨作用。.甘油(glycerol)和山梨醇(sorbitol),有轻度刺激性导泻作用,直肠内给药后,很快起作用,适用于老年体弱的小儿便秘患者。Glycerin制成栓剂或将50%的甘油(开塞露)注入肛门,由于高渗透压刺激肠壁引起排便反应,并有局部润滑作用,数分钟内引起排便。.纤维素类(celluloses)如植物纤维素、甲基纤维素(methylcellulose)等,口服后不被肠道吸收,增加肠腔内容积,保持粪便湿度,产生良好的通便作用。(二)刺激性泻药又称接触性泻药。这些药物或其代谢产物刺激结肠推进性蠕动,降低电解质和水的净吸收。.酚酞(phenolphthalein),又称果导,口服后与碱性肠液相遇,形成可溶性钠盐,具有刺激肠壁的作用,同时也抑制水分的吸收。导泻作用温和,用药后6〜8h排出软便。口服后约15%被吸收,主要由肾排出,尿液为碱性时呈红色。酚酞有肝肠循环,一次给药可以维持3〜4日,适用于习惯性便秘,临床治疗效果个体差异较大。偶致过敏反应,肠绞痛,心、肺、肾损害及出血倾向等。.比沙可啶(bisacodyl),与酚酞同属二苯甲烷类刺激性泻药,口服或直肠给药后,转换成有活性的代谢物,在结肠产生较强刺激作用。一般口服6h内,直肠给药后15〜60min起效,排软便。该药有较强刺激性,可致胃肠痉挛、直肠炎等。.蒽醌类(anthraquinones):大黄(rhubarb)、番泻叶(senna)等中药含有蒽醌苷类物质,它在肠道内分解出蒽醌,刺激结肠推进性蠕动,4〜8h可排软便或引起腹泻。丹蒽醌(danthron)是游离的蒽醌,口服后6〜12h排便。(三)润滑性泻药通过局部润滑作用并软化大便而发挥作用。适用于老人、痔疮及肛门手术者。液体石蜡(liquidparaffin)为矿物油,不被肠道消化吸收,同时妨碍水分的吸收,起到润滑肠壁和软化大便作用。适用于老人、幼儿便秘。长期应用影响脂溶性维生素及Ca2+、磷吸收,故不宜久用。适用于老人及儿童。四、止泻药腹泻是多种疾病的症状,治疗时应主要针对其病因。剧烈而持久的腹泻,可引起水、电解质紊乱,应在对因治疗的同时,适当给予止泻药。这些药物的主要功效是减少肠道运动,缓解腹泻症状。.阿片制剂(opiumpreparation),如复方樟脑酊(tincturecamphorcompound)和阿片酊(opiumtincture),为有效的止泻药而被广泛应用。多用于较严重的非细菌感染性腹泻。.地芬诺酯(diphenoxylate),又称苯乙哌啶,是哌替啶同类物。对胃肠道的影响类似于阿片类,具有收敛及减少肠蠕动作用
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