儿童复发性喘息的诊治策略

儿童复发性喘息的诊治策略第一页，共四十八页，2022年，8月28日

喘息是5岁以下儿童最常见的一个呼吸道症状，1/3儿童至少有过一次喘息史。而且具有一定异质性，且多数与病毒感染有关，所以鉴别病毒感染后喘息与哮喘首次或反复发作仍然很困难。喘息的儿童求诊是为了两方面的原因:

寻求潜在的病因

制定合理的治疗计划第二页，共四十八页，2022年，8月28日常见喘息原因气管狭窄气道分泌物阻塞气道粘膜充血水肿气道平滑肌痉挛先天气道畸形气管支气管软化异常物质机械阻塞气管外因素：气管食管瘘，胃食管返流，喉软化，声带麻痹、血管环第三页，共四十八页，2022年，8月28日过敏：仍是哮喘的最主要病因；各种过敏原刺激引起气道慢性过敏性炎症。室内过敏原：螨虫、真菌、蟑螂、居家装修、宠物、玩具等；室外过敏原：各种花粉、大气污染；食物过敏：海鲜、牛奶、鸡蛋、水果等。第四页，共四十八页，2022年，8月28日病毒感染：以呼吸道合抱病毒（RSV）最常见，占引起喘息性疾病病毒的78.2%；其他还有腺病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒。新发现一种人类偏肺病毒（hMPV）也可引起喘息，与RSV有类似特点，是一种单链RNA病毒；CoxaV.B可引起急性哮吼性气管支气管炎；轮状病毒感染也可以引起喘息。第五页，共四十八页，2022年，8月28日胞内菌感染：也是引起喘息的常见病因。CP感染——小婴儿、老年人喘息MP感染——学龄前、学龄儿喘息；MP感染还可引起痉咳，称类百日咳样综合征。支气管肺发育不良、肺功能低下是婴幼儿期暂时性喘息的主要原因。合并感染时更易喘息。其他：先天性喉喘鸣、支气管异物、胃食道反流也可引起喘息。第六页，共四十八页，2022年，8月28日5岁以下儿童喘息性疾病的临床表型中华医学会儿科学会分会呼吸学组,等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志，2008,46(10):745-753.喘息只是症状，是哪一型喘息？其实早期很难界定第七页，共四十八页，2022年，8月28日高度提示哮喘诊断的喘息儿童临床症状多于每月1次的频繁发作性喘息活动诱发的咳嗽或喘息非病毒感染导致的夜间咳嗽喘息症状持续至3岁以后中华医学会儿科学会分会呼吸学组,等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志，2008,46(10):745-753.第八页，共四十八页，2022年，8月28日主要标准－下列中的1项：父母有哮喘史经医生诊断为特应性皮炎有吸入变应原过敏的依据次要标准－下列中的2项：有食物变应原致敏的依据外周血嗜酸性粒细胞≥4%与感冒无关的喘息哮喘预测指数的意义哮喘预测指数能有效地预测3岁内喘息儿意发展为持续性哮喘的危险性1在过去1年喘息≥4次，具有1项主要危险因素或2项次要危险因素(严格指标)患儿3岁以内出现喘息发作，具有1项主要危险因素或2项次要危险因素（宽松指标）21中华医学会儿科学会分会呼吸学组,等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志，2008,46(10):745-753.2CASTRO-RODRÍGUEZJA,etal.AClinicalIndextoDefineRiskofAsthmainYoungChildrenwithRecurrentWheezing.AmJRespirCritCareMed,2000,162:1403–1406.第九页，共四十八页，2022年，8月28日API可合理、准确地预测3岁内

喘息患儿发展为哮喘的风险喘息患儿年龄OR*灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值到6岁9.827.5%96.3%47.5%91.6%到8岁5.816.3%96.7%43.6%88.2%到11岁4.315.0%96.1%42.0%85.6%到13岁5.714.8%97.0%51.5%84.2%CASTRO-RODRÍGUEZJA,etal.AClinicalIndextoDefineRiskofAsthmainYoungChildrenwithRecurrentWheezing.AmJRespirCritCareMed,2000,162:1403–1406.哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-13岁发生哮喘的风险增加倍哮喘预测指数严格指标特异度均高于95%，即95%的严格指标阴性患儿在6-13岁不发生哮喘第十页，共四十八页，2022年，8月28日儿童复发性喘息的预测儿童复发性喘息治疗的研究进展第十一页，共四十八页，2022年，8月28日儿童复发性喘息治疗的治疗策略1儿童复发性喘息治疗方案的选择？2足剂量治疗方案开始时间？3足剂量治疗方案的有效性？4足剂量治疗方案的具体实施？第十二页，共四十八页，2022年，8月28日EPR-3推荐ICS用于哮喘的长期控制对于5岁以下的儿童，如果过去一年内至少有4次气喘发作，而且改良哮喘预测指数（API）为正数（表明未来发生持续性哮喘的可能性升高）1，美国哮喘教育与预防项目专家组报告3(EPR-3)推荐吸入糖皮质激素可作为哮喘的长期控制药物2第十三页，共四十八页，2022年，8月28日GINA2009推荐对于5岁以下的间隙性喘息儿童，如果有哮喘的风险（过去一年内至少有3次喘息发作），应该给予每日控制治疗，包括吸入糖皮质激素（能达到控制的最低剂量）。第十四页，共四十八页，2022年，8月28日儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2008)中指出：中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2008;46:745-53.

5岁以下喘息的儿童：“如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗”第十五页，共四十八页，2022年，8月28日学龄前儿童复发性喘息的治疗是复杂的!哮喘的诊断很难被确认；绝大多数儿童症状是非持续性的；依从性差。NEnglJMed2011;365:1990-2001.第十六页，共四十八页，2022年，8月28日哮喘患者并未依据指南的

推荐意见得合理的治疗国外研究发现，仅15%患者在急诊或住院后的30天内接受了医生给予的ICS治疗有相当比例的患者（40%）在急诊或住院后的30天内未使用任何哮喘药物治疗McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.第十七页，共四十八页，2022年，8月28日长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状药物持有率均值（%）0.160.12雾化吸入布地奈德组非雾化吸入糖皮质激素组吸入糖皮质激素的一年内药物持有率**药物持有率：用药天数与随访天数的比值一项来自佛罗里达Medicaid系统中10976例年龄≤8岁的儿童（平均年龄3.8岁）的研究发现，患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率平均值仅为12%-16%CamargoC,etal.AmJHealth-SystPharm.2007;64:1054-1061.第十八页，共四十八页，2022年，8月28日

怎么办？能否找到一个替代方案（alternativestrategies）？在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！第十九页，共四十八页，2022年，8月28日儿童复发性喘息治疗的研究进展1儿童复发性喘息治疗方案的选择？2足剂量治疗方案开始时间？3足剂量治疗方案的有效性？4足剂量治疗方案的具体实施？第二十页，共四十八页，2022年，8月28日复发性喘息治疗足剂量方案开始时间根据预先定义的症状体征，先于喘息发作提早开始治疗足剂量治疗方案开始时间个体化调查每一位入组患者家长，预先定义喘息发作前的呼吸道疾病早期症状体征1-2常见先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？1BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.2ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第二十一页，共四十八页，2022年，8月28日第二十二页，共四十八页，2022年，8月28日研究对象在238例12-59月的持续性喘息的患儿中调查先于喘息发作的症状和体征，由患儿的父母填写调查表，并记录患儿1年内的情况入组标准：过去1年内在上呼吸道感染期间，出现过两次及以上的中重度喘息发作，但发作间期状况良好，不具备持续性哮喘的特征Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十三页，共四十八页，2022年，8月28日调查问卷问题：1您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？2您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？3为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？症状总体分类特定的症状和体征外表的改变黑眼圈、目光呆滞、眼睛流泪食欲的改变进食少/不进食、有痰/呕吐行为问题尿床、挑食/胡思乱想/烦躁、多动、活动少（不愿意玩）

呼吸问题呼吸差、无法呼吸、鼻翼煽动、没有呼吸、拉肋骨/颈部，呼吸急促、呼吸困难、气色不好、情绪低落睡眠改变觉醒、白天犯困/昏昏欲睡轻度咳嗽咳嗽次数少、程度轻、不需关注重度咳嗽反复、持续的咳嗽、活动受限、睡眠受到影响、“哮喘样咳嗽

发热任何发热、高热、皮肤触摸起来热呼吸道杂音声音嘶哑、打呼噜胸部杂音气过水声、水泡音、干啰音鼻部症状鼻塞、流涕、打喷嚏调查中包括的症状：Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十四页，共四十八页，2022年，8月28日

呼吸道疾病初发症状呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽（第一次呼吸道疾病期间比例分别为41%、29%和13%）患者比例（%）轻度咳嗽重度咳嗽鼻部症状行为改变胸部杂音呼吸问题随机分组阶段第一次呼吸道疾病期间第二次呼吸道疾病期间Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十五页，共四十八页，2022年，8月28日呼吸道疾病期间确定药物治疗开始时间的症状对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽（患者比例在三个不同阶段分别为42%、46%和51%）Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.轻度咳嗽重度咳嗽鼻部症状胸部杂音呼吸问题患者比例（%）随机分组阶段第一次呼吸道疾病期间第二次呼吸道疾病期间第二十六页，共四十八页，2022年，8月28日研究结论根据患儿父母的调查，可判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状重度咳嗽是呼吸道疾病常见的早期症状，且可作为喘息发作的先兆症状根据先于喘息发作的呼吸道疾病症状，提前给予药物治疗，而不是等到喘息发作Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十七页，共四十八页，2022年，8月28日儿童复发性喘息治疗的研究进展1儿童复发性喘息治疗方案的选择？2足剂量治疗方案开始时间？3足剂量治疗方案的有效性？4足剂量治疗方案的具体实施？第二十八页，共四十八页，2022年，8月28日第二十九页，共四十八页，2022年，8月28日研究设计在持续性喘息发作的患儿中，足剂量应用ICS的有效性研究终点：疾病严重程度的改变BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十页，共四十八页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德（1mg，bid，7d）-足剂量安慰剂雾化吸入布地奈德组（n=96）安慰剂组（n=47）研究方法238例12-59月龄中重度喘息发作患儿呼吸道疾病期间均给予沙丁胺醇治疗BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十一页，共四十八页，2022年，8月28日研究对象的基线资料特征布地奈德组（n=96例）常规治疗组（n=47例）年龄（月）35.4±12.435.7±13.7男性比例（%）65.348.9身高（cm）95.2±8.094.4±10.2每年因喘息到急诊的次数1.1±2.91.1±1.5去年使用控制药物比例（%）36.827.7去年使用吸入糖皮质激素比例（%）34.719.2BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十二页，共四十八页，2022年，8月28日研究结果与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（P=0.003）呼吸困难评分布地奈德组常规治疗组平均分值天数布地奈德组常规治疗组呼吸困难评分曲线下面积4.2（3.1,5.2）6.7（5.2,8.1）与常规治疗组相比的P值0.003-BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十三页，共四十八页，2022年，8月28日研究结果布地奈德组常规治疗组平均分值活动受限评分与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（P=0.01）天数布地奈德组常规治疗组活动受限评分曲线下面积4.8（3.7,5.9）7.0（5.5,8.6）与常规治疗组相比的P值0.01-BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十四页，共四十八页，2022年，8月28日研究结果总症状评分平均值布地奈德组常规治疗组平均分值天数与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（P=0.01）布地奈德组常规治疗组总症状评分均值曲线下面积5.8（4.8,6.7）7.6（6.3,9.0）与常规治疗组相比的P值0.01-BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十五页，共四十八页，2022年，8月28日研究结论足剂量雾化吸入布地奈德治疗可显著降低喘息患儿严重程度BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十六页，共四十八页，2022年，8月28日2012-2011年影响因子：53.298第三十七页，共四十八页，2022年，8月28日入选标准过去一年至少有4次喘息发作（或喘息发作3次，控制药应用≥3个月）mAPI阳性至少有1次发作需要应用全身激素者或至少有1次急性发作需急诊或住院者在2周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于3天,夜间觉醒少于2晚者排除标准过去一年中因喘息曾接受6个疗程以上口服糖皮质激素治疗者过去一年中因喘息曾住院超过2次者MIST研究对象（12～53月龄儿童）ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第三十八页，共四十八页，2022年，8月28日MIST研究设计在反复气喘发作、哮喘预测指数阳性的患儿中，间断足剂量应用ICS的有效性主要终点：急性发作的频率，即12个月的治疗期内，使用口服糖皮质激素治疗喘息急性发作的疗程数ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第三十九页，共四十八页，2022年，8月28日足剂量布地奈德组用药方案导入期：2周治疗期：52周除呼吸道疾病期间*呼吸道疾病期间*安慰剂每晚一次，沙丁胺醇按需用药安慰剂每晚一次布地奈德（1.0mg）a.m.布地奈德（1.0mg）p.m.仅用7天*根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给患儿使用7天疗程的足剂量布地奈德治疗ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第四十页，共四十八页，2022年，8月28日研究结果患者比例（%）53.47.66.11.56.121.53.9根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主要有咳嗽、鼻部症状等咳嗽胸部杂音呼吸问题呼吸杂音外表、食欲、行为、活动或睡眠改变鼻部症状发热ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.患儿呼吸道疾病症状调查结果第四十一页，共四十八页，2022年，8月28日研究结果过去1年内和随访期间接受全身激素干预治疗的患者比例过去1年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为100%，而足剂量布地奈德治疗患者不需全身激素干预比例为54%ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.过去1年内曾接受全身激素干预治疗口服泼尼松龙疗程01234561009080706050403020100患者（%）第四十二页，共四十八页，2022年，8月28日研究结果7.03.27患者一年内的急性发作次数*治疗后急性发作次数参照呼吸道疾病的治疗次数足剂量布地奈德组治疗前1年内和治疗后1年后急性发作次数的比较足剂量布地奈德组治疗前1年内患者平均急性发作