第6章时间药理学与临床合理用药

第6章时间药理学与临床合理用药第一节

时间药理学的研究对象和内容时间药理学的定义(chronopharmacology)是研究药物与生物周期之间相互关系的一门科学。生物周期性：从单细胞生物到人类的各种机能活动、生长、繁殖，乃至某些微细的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律的反复改变，这就是生物周期性。生物周期性以日为周期的叫近日节律性，以年为周期的叫近年节律性。近日节律性研究得最多，又称昼夜节律。人体三大生物节律体力节律情绪节律智力节律28天23天33天德国生理学家在研究中发现：人谈话时约3秒钟就要停顿一次，此节律固定不变，受民族、性别、年龄及教育程度的制约，与呼吸无关。火车稳定行驶时，车轮与铁轨接合处的撞击节奏呈现约每持续3秒钟即重复的音乐节拍。电影拍摄中，每拍摄一个镜头的持续时间，一般也接近3秒或其倍数。裁判向选手发出“各就各位—预备”号令的持续时间，也是3秒。电视广告画面持续时间3秒或其倍数的效果最佳。

有趣的3秒钟生命节律有趣的7日周期现代医学认为，手术后伤口愈合就体现着七日周期。多数伤口愈合的最佳拆线时间是术后7天；在器官移植中，排异现象也发生在术后7、14、28天；人的年龄也和7有关，婴儿期到7岁止，儿童时代14岁止，青年时代到28岁止，中年时代到49岁止，更年期到63岁止，均是7的倍数；大多数人的生理、心理变化，也是7年一个周期。在每一周期内，人的健康、精力、才智都要经历从旺盛到衰减的过程，可分为“健康稳定年龄”和“健康衰减年龄”两个阶段，其衰减年龄分别为1、7、14、28、……77、84、91等，即7的倍数。机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响药物对机体昼夜节律的影响时间药理学的主要研究内容反映机体节律性影响的公式：E=kF（a,C,S）E：药物用于机体所产生的药效与毒性的强度；a：药物的内在活性；k：比例常数；C：药物在作用部位的浓度；S：机体对药物的反应性。如耐受性、抗药性、成瘾性等，因人因时而异。口服给药的过程药剂学相药动学相

由有形制剂崩解，溶解成溶液；被吸收入血，分布到作用部位；药效学相药物治疗学相与受体结合，出现药理作用；与其他因素相互影响，产生临床效果。在设计给药方案时，研究药物的药效和毒性等作用的节律性是在药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相的哪个阶段产生的，以了解药效及毒性昼夜节律性的机制，根据每个患者的各种生理学特性，对药物的剂量（D）和给药时间间隔（T）即给药速度（D/T）进行调节，才可能最大限度提高疗效，使不良反应降至最小。研究时间药理学的意义时间药动学（chronopharmacokinetics）：研究药物动态周期变化的学科领域。时间药效学（chronopharmacodynamics）：研究机体对药物反应性的周期变化的学科领域。时间治疗学（chronotherapeutics）：在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，这个研究领域称为时间治疗学。时辰生物学（chonobiology）:研究昼夜节律与生物体内功能变化关系的学科。

一、机体昼夜节律性对药物吸收的影响有些口服药，早晨服用的最高血药浓度（Cmax）要比晚上服用的高，且服药后达到Cmax的时间tmax比晚上服药相对要短。说明这些药物在消化道吸收速度早晨要比晚上快。例：健康男子口服氨茶碱早上Cmax明显升高，tmax显著缩短，但是半衰期（t1/2）和浓度时间曲线下面积（AUC）没有差别。说明口服茶碱因给药时间不同而引起动态差别原因为消化道吸收速度的差异。分别于9时和21时给药，其引起的镇静作用和唾液分泌量减少等末梢抗胆碱作用表现为9时较强，同样消除相半衰期（t1/2）及AUC完全没有差异。由于三环类抗抑郁药的消除半衰期较长，故推荐一日一次睡前服药方法，可相对减轻其镇静及抗胆碱副作用，较常用的一日三次给药方法合理。三环类抗抑郁药阿米替林二、机体节律性对药物分布、蛋白结合的影响因血浆中蛋白具有昼夜节律性，故对于血浆蛋白结合率较高的药物，其药物动态、药效产生昼夜节律性的可能性亦高。口服地西泮，9时给药比21时给药Cmax明显升高，tmax明显缩短，但t1/2及AUC完全无差别。绝食或胃内几乎没有食物的状态下，注射5mg地西泮，9时给药组血中药物总浓度较21时给药组明显增高，且可一直持续至给药后4h，同样血浆蛋白结合率9时给药组亦明显高于21时。表明地西泮Cmax的变化与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。抗癫痫药地西泮三、机体节律性对药物代谢的影响动物实验报告：药物代谢酶具有昼夜节律性。例：在肝脏代谢酶活性最低时段，环己巴比妥（依维本）引起的睡眠持续时间最长，在酶活性最高时段，持续时间最短。例：抗肿瘤药5-Fu（白消安），因其主要代谢部位在肝脏，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响因尿液PH值有昼夜节律性，故一些依赖尿的PH值从尿中排泄的药物，如水杨酸、阿司匹林等，其排泄存在明显的昼夜节律性。庆大霉素：99%以上从尿中排泄，肌内注射AUC、t1/2、清除率（Cl）与给药时间明显相关。0点、8点、16点不同给药时间比较，Cl显著降低，t1/2显著延长，AUC明显增大，主要表现在0点清除率低下，可延长0点给药时间以避免血药浓度过高。机体节律性对庆大霉素的药物动态影响，与活动和休息时机体机能的昼夜节律性相关联，并伴随年龄增长而波动逐渐变小最后趋于消失。五、机体节律性对反复给药时药物动态的影响机体节律性对药物动态的影响不仅表现在一次给药上，也表现在反复给药、血药浓度已达坪浓度时。在测定药物血药浓度时，考虑其反复给药存在的药物动态差异，可提高其预测准确度。传统实验通常利用早晨和中午测试获取药动学参数，对血药浓度有昼夜变化的药物，在设计其给药方案时，重视给药时间差异，所得参数将对提高血药浓度预测准确度、药物治疗的有效率和安全性起到重要作用。第二节机体节律性对药效学的影响降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A（HNG-CoA）还原酶抑制剂：

他汀类抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，增强肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-受体）活性，最终降低血清胆固醇。而胆固醇合成受机体节律性影响，夜间合成增加，故应在晚饭后服药，以增强降低血清胆固醇作用。茶碱：支气管患者多属黎明前加重的夜间发作型，因为黎明前（晨4点钟左右）血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低下，而组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。故使用茶碱缓释剂，一天一次，晚饭后给药，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。降压药和利尿药应在白天给药，避免睡前给药，因患者活动和血压具有节律性。第三节时间药理学的实际应用一、心血管药物（一）硝苯地平对心肌缺血昼夜节律影响：日平均剂量80mg的硝苯地平对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午6-12时发生的心肌缺血高峰。对下午21-24时的心肌缺血也有一定作用，但强度明显不如前者。心血管药物（二）阿司匹林对心肌梗死昼夜节律影响：小剂量阿司匹林在预防心梗、心源性猝死方面有着积极的作用。隔日口服阿司匹林325mg，可以明显抑制上午6-9时心肌梗死的发作高峰，使之降低达59.3%，对其他时段发作的心肌梗死可降低34.1%.在24h的任意时刻，阿司匹林均可降低血小板聚集。心血管药物（三）抗高血压药对血压昼夜节律影响：正常人和高血压患者的血压在24h内有两个高峰：上午9时-11时及下午18时-19时之间。α受体阻滞剂与β受体阻滞剂对血压昼夜节律无明显影响。兼有α、β受体阻滞作用的拉贝洛尔，早晨6时给药，可使血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强，但不影响心率的昼夜节律，而维拉帕米却相反。二、抗哮喘药物哮喘：黎明前加重，夜间发作型。β受体激动剂如间羟宁、沙丁胺醇可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。茶碱类药物可采取日低夜高的给药剂量，因此类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。三、糖皮质激素、胰岛素皮质激素在血浆中的自然峰值为早晨7-8时。一次给药：峰值时给药，对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度比一日3-4次给药为轻；夜间给药，严重抑制促皮质激素的释放；一次大剂量给药，抑制可持续2d，至第三个周期方可恢复正常。每日3-4次长期给药，对垂体肾上腺轴产生持久抑制。促皮质激素的释放有自身的昼夜节律性，并不完全取决于体内皮质激素血浆水平的负反馈调节，还受其他因素的影响：甲状腺的功能状态对外源性促皮质激素的反映不明显；中枢神经系统对皮质激素的昼夜节律性的控制与影响较大；皮质激素在峰值期对血中氢化可的松的敏感度远较其他时期为低，一旦受到抑制，需待第二个周期方可恢复正常节律性。胰岛素的昼夜节律：糖尿病人的空腹血糖、尿糖在早晨有一峰值（非糖尿病人无此节律）；糖尿病人的致糖尿病因子在早晨有一峰值；胰岛素的降糖作用峰值为上午10时，但其增强程度较致糖尿病因子增强程度为弱；糖尿病人尿钾排泄较多，其昼夜节律峰值较正常人约延迟2h，并发视网膜病变患者还要再延迟2h，在用胰岛素控制住血糖后4-5d此昼夜节律方可恢复正常。胰岛素泵可根据病人血糖变化情况，按预定程序在不同时间内增加或减少胰岛素自药泵内的释放量，从而维持血糖水平的相对稳定。四、抗肿瘤药物不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻，相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异。实验证明，起伏式给药法（将剂量分成不等份）较阶梯式（一天中只有高、低两种剂量）或均分式（将一天总量平均分配于各次注射）给药法为优越，可取得较高疗效，且使毒性降低。第四节药物毒性的昼夜节律

昼夜节律不仅在药物的效应上，而且在药物的毒性上表现也很明显。如茶碱对小鼠的毒性在夜间最小，在白昼（12-16时）最大。机体对不同药物并无共同的高敏或低敏时间。如大鼠对苯巴比妥毒性最大的时间却与对烟碱毒性最小的时间相近。昼夜节律的毒性改变受近年节律的影响。如对氧磷在毒性在六月份最大，在九月份最小。几