市场部天册幻灯-比-hwx

国产比阿培南针剂临床研究

2比阿培南（Biapenem）是日本Lederle和美国氰胺公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，2002年日本上市。抗菌谱广、抗菌活性强。对G+菌、G-菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，对绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍。对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1稳定；无中枢神经系统毒性。适用于慢支炎急性发作、肺炎、肺脓肿、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。国产比阿培南的制剂2009年国内上市。比阿培南简介3临床试验目的通过健康志愿者比阿培南单次和多次给药药代动力学研究，了解该药物在中国人体内吸收、分布、代谢、消除的规律，为该药制定合理给药方案提供依据。以注射用亚胺培南/西司他丁钠为阳性对照药，随机、盲法、平行对照多中心治疗中、重度急性细菌性感染（包括呼吸道感染、泌尿系统感染），以评价注射用比阿培南的有效性与安全性。比阿培南针剂的药代动力学研究第一部分5比阿培南针剂的药代动力学研究受试者的选择

健康志愿者12名，男女各半；年龄20～30岁，受试者年龄相差10岁以内；6药代动力学试验方法单次给药药代动力学试验：将比阿培南冻干粉剂300mg溶于生理盐水100ml,衡速静脉滴注药物，滴注时间30min。多次给药药代动力学试验12名受试者注射用比阿培南300mg，每日12小时给药次，连续给药5d，最后1日给药1次。7生物样本的采集

用药前0h，用药后0、10、20min、0.5、0.75、1，1.5、2、3、4、6、8、12、24h采集前臂静脉血，每次4ml，收集在肝素化的管子里；立即冷离心5分钟（11000*rpm），分离血浆。上样本均立即冷却在甲醇-乙醇冰浴里，并贮于-80℃冰箱备检。试验前；用药第2、3、4d，用药前；用药第5天用药前，用药后0，10、20、30、45min、1、1.5、2h、3、4、6、8、12、24h、分别采集前臂静脉血，每次4mL。以上样本均贮于-80℃冰箱备用。8试验前24h内及试验期间每天详细观察患者症状、体征变化，并按观察表要求，准确记录试验前、用药后1～6d的变化。于试验前24h、用药后72h（第4d）及给药6d后（第6d即停药后24h），进行血常规、尿常规、血沉、血糖、肝功能、肾功能、心电图检查。临床观察9

空白血浆样品HPLC图谱

血浆+内标图谱（t内标=5.59min，4.5ug/mL）

血浆样品测定方法HPLC测定条件：色谱柱：C18，150mm*4.6mmi.d的分析柱。流动相:0.1M醋酸铵缓冲混合物和乙腈(99:1.0)。流速：1mL/min；柱温28℃，检测波长300nm。10单次给药血药浓度-时间数据

参数t1/2βCmaxVCLAUC(0-∞)单位hmgLL/hmg/L*h平均值1.17216.63511.04312.37927.275SD%0.6873.3233.1605.148.94111多次给药血药浓度-时间数据

参数t1/2βCmaxVCLAUC(0-∞)单位hmgLL/hmg/L*h平均值0.8517.0110.28212.08226.848SD%0.1373.9163.8733.7857.45512单次给药平均血药浓度-时间图

13多次给药平均血药浓度-时间图

14小结单次和多次IV比阿培南300mg:Cmax分别为(16.6±3.3)mg/L、(17.01±3.9)mg/L；

T1/2β为(1.17±0.68)和(0.85±0.13)h；V：11.04±3.66和10.08±3.87L；CL：12.37±5.14L/h和12.08±3.75)L/h；

AUC0-∞：27.27±8.94(mg/L)*h和26.85±7.45）mg/L)*h.在人体的V值较大，说明该药在体内分布较广；AUC、V和t1/2β的变异系数均在50%以内，说明该药体个体差异小。15PharmacokineticsandSafetyofaNewParenteralCarbapenem

Antibiotic,Biapenem(L-627),inElderlySubjectsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June1998,1433–143616药代动力学参数比较

CmaxT1/2β蛋白结合率重度感染中度感染亚胺培南35μg/ml1.0h20%

1.0、q6h0.5、q12h比阿培南17-22μg/ml

1.2～1.5h37%0.6、q12h0.3、q12h17比阿培南针剂治疗急性细菌性感染

随机单盲平行对照多中心临床试验研究第二部分18参加单位及研究者

医院名称主要研究者重庆医科大学附属第一医院黄文祥教授四川大学华西医院南京军区南京总医院济南军区总医院天津医科大学第二医院皖南医学院弋矶山医院统计单位：生物统计负责人重庆医科大学卫生统计学教研室周燕荣教授19入选标准

年龄18～65岁的住院或门诊患者；中、重度急性细菌感染；试验前未用过其它抗菌药物或用后确证无效者(有临床表现，且必须细菌培养仍阳性)；患者已签署知情同意书。*疾病严重程度据患者体温、症状（包括特异性症状与非特异性感染中毒症状）、体征、辅助检查综合判断。20排除标准对β-内酰胺类药物有过敏史，或有严重过敏性疾患史者；有严重心、肝（AST、ALT超过正常值上限1.5倍）、肾（BUN、Cr超过正常上限）疾患或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者；有精神、神经系统疾患者；晚期肿瘤患者；妊娠、哺乳期妇女；依从性差，难以完成治疗者；生命垂危，不能完成疗程者；3月内参加过新药临床试验或参加过同品种临床试验；免疫功能缺陷者；吸毒者。21药物和用法受试药物的规格：比阿培南针剂，规格为300mg受试药物的批号：2005L02010受试药物用法用量：比阿培南每次300mg，每日2次，静滴，疗程7～14d。对照药物的规格：亚胺培南/西司他丁钠,规格为500mg对照药物的批号：S1159对照药物用法用量：亚胺培南/西司他丁钠每次500mg，每日3次，静滴，疗程7～14d。22病例完成情况

本次研究共纳入216例病例;脱落或剔除的病例数为8例，其中有1例未接受药物治疗；对照组4例，试验组4例，对照组与试验组脱落率均为3.70%。对照组与试验组纳入FAS分析集的病例分别为106例与106例，纳入PPS分析集的病例分别为104例与104例，纳入安全性分析集的病例分别为107例与108例。23病例完成情况24两组病人用药前细菌学检查情况

病种用药分组用药前检查人数细菌培养

阳性人数阳性率（%）P呼吸对照5035700.2548试验504080泌尿对照564682.140.8716试验564580.36合计对照1068176.420.4939试验1068580.1925结果比阿培南组和泰能组的痊愈率分别是76.42%和67.92%,有效率分别是93.40%和88.68%;结果无统计学意义(P>0.05)；泰能组分离出的79株致病菌的清除率是93.67%，比阿培南组分离出的89株致病菌的清除率是98.82%，结果无统计学意义(P>0.05)。26临床总疗效比较93.4%88.7%27细菌清除率比较98.8%93.8%28各系统感染临床疗效比较90.0%91.1%96.4%86.0%29临床综合评定有效率(痊愈+显效)及其比较

指标分析类型组别有效(%)进步+无效(%)合计Q-CMHp值全体受试者FAS亚胺培南94(88.68)12(11.32)1061.39570.2374比阿培南99(93.40)7(6.60)106PPS亚胺培南93(89.42)11(10.58)1041.50820.2194比阿培南98(94.23)6(5.77)104呼吸系统FAS亚胺培南43(86.00)7(14.00)500.30750.5792比阿培南45(90.00)5(10.00)50PPS亚胺培南43(86.00)7(14.00)500.30750.5792比阿培南45(90.00)5(10.00)50泌尿系统FAS亚胺培南51(91.07)5(8.93)561.31420.2516比阿培南54(96.43)2(3.57)56PPS亚胺培南50(92.59)4(7.41)541.80470.1791比阿培南53(98.15)1(1.85)5430实验菌株β-内酰胺酶测定结果

细菌株数产β-内酰胺酶株数产β-内酰胺酶阳性率（%）金黄色葡萄球菌302583.3表皮葡萄球菌201470肠球菌属20210肺炎链球菌18211.1大肠埃希菌676698.5肺炎克雷伯菌302893.3阴沟肠杆菌201785奇异变形杆菌201680铜绿假单胞菌301446.7鲍曼不动杆菌20945流感嗜血杆菌19421.1合计2941976731比阿培南和亚胺培南体外抗菌活性的比较（MIC，μg/ml）

细菌（株数）抗菌药物MICrangeMIC50MIC90敏感率（%）金黄色葡萄球菌（30）比阿培南亚胺培南≤0.03~32≤0.03~320.50.125429093.3表皮葡萄球菌（20）比阿培南亚胺培南≤0.03~4≤0.03~10.250.0610.25100100肠球菌属（20）比阿培南亚胺培南0.5~>1280.25~>12842>128>128肺炎链球菌（18）比阿培南亚胺培南≤0.03~2≤0.03~1≤0.03≤0.030.060.06大肠埃希菌（67）比阿培南亚胺培南≤0.03~>128≤0.03~>1280.060.250.1250.598.598.5肺炎克雷伯菌（20）比阿培南亚胺培南≤0.03~1≤0.03~10.1250.250.50.5100100阴沟肠杆菌（20）比阿培南亚胺培南≤0.03~0.5≤0.03~20.1250.1250.251100100奇异变形杆菌（20）比阿培南亚胺培南0.06~40.125~41224100100铜绿假单胞菌（30）比阿培南亚胺培南≤0.03~16≤0.03~320.51489086.7鲍曼不动杆菌（20）比阿培南亚胺培南≤0.03~10.06~20.250.50.51100100流感嗜血杆菌（19）比阿培南亚胺培南≤0.03~2≤0.03~20.50.52210010032对于临床常见的G-，如铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌属，比阿培南的体外抗菌活性（MIC90）均为亚胺培南的2~4倍。33不良事件发生率及其比较

与药物关系组别观察例数不良事件例数不良事件例次发生率(%)P值所有不良事件亚胺培南1078107.480.8063比阿培南10810149.26所有不良反应亚胺培南107796.541.0000亚胺培南108897.4134主要不良事件发生例次与频率

(A:比阿培南;B:亚胺培南)不良事件组别观察例数不良事件例数不良事件例次发生率(%)胃肠道反应A107221.87B108332.78胸闷A107110.93B108000.00肝功能异常A107231.87B108332.78白细胞减少A107110.93B108332.78PLT降低A107000.00B108110.93局部刺激症状A107110.93B108110.93头昏A107110.93B108110.93失眠A107110.93B108000.00贫血A107000.00B108110.93皮疹A107000.00B108110.9335抗菌谱广、抗菌活性强。对G+菌、G-菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强。对β-内酰胺酶稳定；良好药代动力学特征:每天给药2次;适用于慢支炎急性发作、肺炎、肺脓肿、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。副反应发生率低,无中枢神经系统毒性。比阿培南针剂临床试验总结讨论37中国感染与化疗杂志2007年,17(12):3738中国感染与化疗杂志2007年,17(12):3739四种碳青酶烯临床疗效和不良反应比较Kohno,Shigeru;Tomono,Kazunori，etal.ActamedicaNagasakiensia.1998,43(3-4):12-1840比阿培南治疗粒细胞减少血液系统恶性肿瘤发热疗效

KasaharaS,JpnJAntibiot.2008Jun;61(3):115-21.

疗效显效有效进步无效总有效率比阿培南

51%27%6%

16%78%54个发热病人,WBC<500/ml,用比阿培南600mgQ12h;无死亡病例,无严重副反应41铜绿和鲍氏不动杆菌（Mohnarin2006-2007）铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌对不同药物的耐药率（R％）42Kohno,Shigeru