优化mCRC整体治疗策略的探讨

优化mCRC整体治疗策略的探讨第一页，共三十页，2022年，8月28日背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第二页，共三十页，2022年，8月28日背景

不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第三页，共三十页，2022年，8月28日ESMO指南推荐：

不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存切除延长总生存并维持生活质量治疗目标期望结果长期DFS根治性手术临床表现不可切除疾病初始可切除长期疾病控制潜在可切大多患者仍为不可切除第四页，共三十页，2022年，8月28日1991年：一个典型的mCRC病例4个月5-FU/LV2个月的治疗间期3个月临终前阶段2个月

C.I.FU疾病进展(PD)OS

11个月第五页，共三十页，2022年，8月28日背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第六页，共三十页，2022年，8月28日1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Díaz-Rubio,etal.Oncologist2012;5.Schmoll,etal.ESMO20106.Hurwitz,etal.NEJM2004;7.Sobrero,etal.Oncology20098.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE

(n=410)3CAIRO-2

(n=368)2PACCE

(n=115)3AVIRI

(n=209)7NO16966

(n=1,400)120.324.520.522.221.3vs19.9MACRO

(n=239)423.4中位OS(月)含伊立替康方案含奥沙利铂方案XELOXXELOX含奥沙利铂化疗FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/

FOLFOX4HORIZONIII

(n=713)521.3IFLAVF2107g

(n=813)620.3vs15.6BICC-C

(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX6+302520151050贝伐珠单抗

++与单纯化疗相比有显著性差异–与单纯化疗相比无显著性差异OS=22-24mOS=20-28mIII期研究：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂/伊立替康为基础的化疗方案第七页，共三十页，2022年，8月28日1.Arnold,ASCO2010.2.Kozloff,Oncologist2009.3.VanCutsem,AnnOncol2009.4.Bendell,ASCO20115.9.Sobrero,Oncology2009.含伊立替康方案以奥沙利铂为基础的化疗FOLFOXFOLFOXFOLFOXXELOXXELOX中位OS(月)德国研究(n=312)1BRiTE(n=1093)2BEAT(n=552)3ARIES(n=739)4BRiTE(n=94)2BEAT(n=346)3观察性研究：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂/伊立替康为基础的化疗方案含奥沙利铂方案德国研究(n=1076)1BRiTE(n=278)2BEAT(n=603)3ARIES(n=181)4AVIRI(n=208)5FOLFIRI以伊立替康为基础的化疗FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIOS=20-27mOS=20-28m第八页，共三十页，2022年，8月28日贝伐珠单抗治疗KRAS野生型患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO2011C=卡培他滨

B=贝伐珠单抗

M=丝裂霉素OS中位OS(月)30252015105024.522.419.8vs20.027.7vs17.619.828.0Bev+XELOXBev+XELOX/

XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+IFLCB或CBMBev+奥沙利铂化疗CAIRO-22

(n=156)AIO-06044

(n=100)AVF2107g1

(n=152)PACCE3

(n=203)PACCE3

(n=58)AGITGMAX5,6

(n=224)+第九页，共三十页，2022年，8月28日贝伐珠单抗治疗KRAS突变型患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009

3.Hecht,etal.JCO2009;4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010OS中位OS(月)302520151050Bev+XELOXBev+XELOX/

XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+奥沙利铂化疗CAIRO-22

(n=108)AIO-06044

(n=42)AVF2107g1

(n=78)PACCE3

(n=125)PACCE3

(n=39)–Bev+IFL19.324.920.521.019.9vs13.6第十页，共三十页，2022年，8月28日贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与KRAS状态及联合的化疗方案无关第十一页，共三十页，2022年，8月28日背景不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第十二页，共三十页，2022年，8月28日CRYSTAL:西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗

KRASWTmCRC的III期研究VanCutsem,etal.JCO20111.00.80.60.40.20OS估计值FOLFIRI(n=350) 西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间(月)1.00.80.60.40.20PFS估计值 0 4 8 12 16 20时间(月)HR=0.80

p=0.009320.023.5HR=0.70

p=0.00129.98.4第十三页，共三十页，2022年，8月28日西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗

KRASWTmCRC的II/III期研究西妥昔单抗帕尼单抗OPUS4COIN2NORDICVII3PRIME1ChemotherapyFOLFOX4CAPOX/FOLFOXFLOXFOLFOXN337729566656OS,month

HR

P

value22.8vs18.5

0.86

0.3917.0vs17.9

1.038

0.6822.0vs20.1

1.14

0.6623.9vs19.7

0.830

0.07PFS,month

HR

P

value8.3vs7.2

0.57

0.00648.6vs8.6

0.959

0.608.7vs7.9

1.07

0.669.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

P

value57vs34

0.002764vs57

0.04947vs46

0.9655vs48

0.071.Douillard,etal.JCO2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010;4.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011第十四页，共三十页，2022年，8月28日抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4,51.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;3.Douillard,etal.ASCO20114.Maughan,etal.Lancet2011;5.Tveit,etal.JCO2012;

第十五页，共三十页，2022年，8月28日背景

不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗

不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第十六页，共三十页，2022年，8月28日12.910.8Bevacizumab+FOLFOX4(n=286)FOLFOX4(n=291)HR=0.75

p=0.00117.34.7Bevacizumab+

FOLFOX4(n=280)FOLFOX4(n=279)HR=0.61

p<0.0001 0 10 20 30 40 0 10 20 30OSestimateTime(months)1.00.80.60.40.20PFSestimate1.00.80.60.40.20Time(months)2.1m2.6mOSPFSE3200：二线治疗贝伐珠单抗+FOLFOX4显著延长OS和PFSGiantonio,etal.JCO2007第十七页，共三十页，2022年，8月28日既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用

贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者：

一项随机、III期、组间研究–TML(ML18147)DArnold1,TAndre2,JBennouna3,JSastre4,PÖsterlund5,RGreil6,EVanCutsem7,RvonMoos8,IReyes-Rivera9,BBendahmane10,SKubicka11onbehalfoftheAIO,GERCOR,FFCD,FNCLCC,TTD,GEMCADandAGMTgroups1Hamburg,Germany;2Paris,France;3Nantes,France;4Madrid,Spain;5Helsinki,Finland;6Salzburg,Austria;7Leuven,Belgium;8Chur,Switzerland;9SouthSanFrancisco,USA;10Basel,Switzerland;11Reutlingen,Germany第十八页，共三十页，2022年，8月28日OS:ITT人群OS估计时间(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48处危险患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月a

HR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank检验)bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围0–45.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.3–44.0)1.4m

a主要分析方法；b根据一线

化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,>9个月)，距离末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,>42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)第十九页，共三十页，2022年，8月28日背景

不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗

不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第二十页，共三十页，2022年，8月28日VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI二线治疗的III期研究VanCutsem,etal.WCGC20111.00.80.60.40.20OS估计值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)

Aflibercept

+FOLFIRI(n=612)

安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS估计值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30时间(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)

安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR‡=0.76p=0.00007

*分层,截止日期=2011年2月7日‡f分层,截止日期=2011年5月6日OS*PFS†第二十一页，共三十页，2022年，8月28日背景

不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗

不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第二十二页，共三十页，2022年，8月28日不可切除mCRC的二线治疗：EPIC研究西妥昔单抗+伊立替康（共648例患者）伊立替康（共650例患者）氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗失败的mCRC患者（n=1,298）主要研究终点:OS1，AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.20082，Langer,etal.ESMO2008KRAS野生型2（ESMO2008）西妥昔单抗+伊立替康

(n=97)伊立替康(n=95)HRORR(CR+PR)10.3%7.4%NAPFS(month)3.982.790.77OS(month)10.9411.561.28第二十三页，共三十页，2022年，8月28日KRASWTKRASMTFOLFIRI(n=294)帕尼单抗+FOLFIRI

(n=303)FOLFIRI(n=248)帕尼单抗+FOLFIRI(n=238)MedianOS,months12.514.511.111.8HR(95%CI)0.92(0.78–1.10)0.93(0.77–1.13)pvalue0.370.48MedianPFS,months4.96.75.45.3HR(95%CI)0.82(0.69–0.97)0.94(0.78–1.14)pvalue0.020.56n=286n=297n=248n=232ORR,%9.836.014.413.4pvalue<0.00010.88Sobrero,etal.ASCO2012(Abstract3535)不可切除mCRC的二线治疗：181研究

第二十四页，共三十页，2022年，8月28日小结：二线mCRC治疗可能的策略研究联合OS(月)毒性ML18147(TML)ITT1FOLFIRI±贝伐珠单抗11.2vs.9.8HR=0.83p=0.0211+E3200ITT2FOLFOX4±贝伐珠单抗12.9vs.10.8HR=0.75p=0.0011+EPICKRASWT3伊立替康±西妥昔单抗10.9vs.11.6

HR=1.28p:NR+++研究181KRASWT4FOLFIRI±帕尼单抗14.5vs.12.5HR=0.85p=0.12+++VELOUR,ITT5FOLFIRI±aflibercept13.5vs.12.1HR=0.82p=0.0032+++Arnold,etal.ASCO2012;2.Giantonio,etal.JCO2007;3.Sobrero,etal.JCO2008;4.Sobrero,etal.ASCOGI2012;5.Allegra,etal.ASCO2012

第二十五页，共三十页，2022年，8月28日背景

不可切除mCRC的一线治疗贝伐珠单抗西妥昔单抗不可切除mCRC的二线治疗贝伐珠单抗(E3200,TML)阿柏西普(VELOUR)西妥昔单抗(EPIC)帕尼单抗(181)mCRC患者的治疗策略选择第二十六页，共三十页，2022年，8月28日“三药治疗”的概念–2005年更新

11项III期研究，5768例患者OS(月)=13.2+(三药%x0.1),R2=0.8501020304050607080静脉输注5-FU/LV+伊立替康静脉输注5-FU/LV+奥沙利铂静脉推注5-FU/LV+伊立替康伊立替康+奥沙利铂静脉推注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS(月)接受三药治疗的患者(%)p=0.0001一线治疗2007Grothey&Sargent,JCO2005第二十七页，共三十页，2022年，8月28日EGFR抑制剂的PFS/DFS：

KRASWT患者中不同线治疗的疗效1.Alberts,etal.JAMA2012;2.Tveit,etal.JCO2012;3.Maughan,etal.Lancet2011

4.Douillard,etal.ASCO2011;5.VanCutsem,etal.JCO2011;6.Sobrero,etal.ASCOGI2012

7.Langer,etal.ESMO2008;8.Amado,etal.JCO2008;9.Karapetis,etal.NEJM2008CRYSTAL5COIN3PRIME4NORDICVII2CO.179Amado8N01471HR一线二线姑息(单药)辅助1.21.00.80.60.40.20Study1816EPIC7