动脉粥样硬化疾病的降脂治疗

内容提要一.目的原则治疗性生活方式干预

药物调脂治疗第一页，共七十九页。一、血脂异常治疗的目的防治动脉粥样硬化性心脑血管病第二页，共七十九页。第三页，共七十九页。第四页，共七十九页。第五页，共七十九页。第六页，共七十九页。第七页，共七十九页。有缺血性事件史的患者：事件再发的风险更高*猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病(CHD)†仅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.缺血性卒中心肌梗死周围动脉疾病第八页，共七十九页。高复发率的原因

高危患者的动脉常有多个不稳定斑块

血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分(A.箭头所指为管腔)；IVUS在(B)和(C)又发现2个破裂斑块。Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.第九页，共七十九页。调脂治疗的益处调脂治疗可以预防和治疗动脉粥样硬化，可以使动脉粥样斑块消退对血脂异常而没有心脑血管病者，调脂治疗作为一级预防，可降低心脑血管病的发生率对已有心脑血管病者，调脂治疗作为二级预防，可降低心脑血管病的复发率第十页，共七十九页。

二、血脂异常的治疗原则

最主要目的：防治冠心病。

依据是否合并冠心病及其等危症、伴随危险因素及血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的控制目标水平。首要目标：降低LDL-C。基础措施：饮食治疗和改善生活方式。选择合适的调脂药物，并定期对疗效和药物不良反应进行监测。第十一页，共七十九页。三、治疗性生活方式改变TherapeuticLife-styleChange,TLC治疗性生活方式改变是控制血脂异常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同时，可以有效减少心血管事件的发生。无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选一线治疗措施。第十二页，共七十九页。

TLC的主要内容

减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入选能降低LDL-C的食物如植物固醇、可溶性纤维减轻体重增加有规律的体力活动采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等第十三页，共七十九页。膳食调整效果第十四页，共七十九页。

评价生活方式是否健康了解：是否进食过多的升高LDL-C的食物是否肥胖是否缺少体力活动是否有代谢综合征第十五页，共七十九页。

高脂血症膳食控制方案食物类别限制量（g/日）选择品种减少或避免品种肉类75g瘦牛，羊，猪肉肥肉，肉类制品去皮禽肉，鱼类鱼子，鱿鱼，内脏蛋类3-4个/周鸡蛋，鸭蛋，蛋清蛋黄奶类250g牛奶，酸奶全脂奶粉，奶制品食用油20g花生油，菜子油，猪牛羊油，奶油豆油葵花子油，鸡鸭油，黄油香油，调和油糕点甜食最好不吃油条，炸糕，巧克力奶油蛋糕，冰激淋糖类10g白糖，红塘

第十六页，共七十九页。

高脂血症膳食控制方案（续）食物类别限制量选择品种减少或避免品种新鲜蔬菜400-500g深绿色，红黄色菜蔬新鲜水果50g各种水果加工果汁，果味饮料食盐<6g含盐高的食物及调料谷类*男：500g五谷杂粮*女：400g干豆及豆干豆30g黄豆及其制品含油多的豆制品，如制品或豆腐150g各种杂豆油豆腐，素什锦，等或豆腐干等

45g*指脑力劳动或轻体力劳动，体重正常者第十七页，共七十九页。第十八页，共七十九页。食用油，包括植物油（素油）每人<0.5两/日。少吃或不吃肥肉和动物内脏。剔除所有能够看得到的肥肉和肉皮；避免煎炸，代之为烤；多做非脂类食品，先饱为快；多吃脱脂食品；所吃食物中，3/4为蔬菜、水果、全谷物，余为鱼、禽、瘦肉。其他动物性食品也不应超过1-2两/日。每人每周可吃蛋类5个。豆制品1斤；鱼类6-8两。减少脂肪类物质的摄入第十九页，共七十九页。每百克含胆固醇100毫克以下的食物有：瘦猪肉、胖头鱼、甲鱼、羊肉、去皮鸡肉、海参、鸡蛋清、酸牛奶、豆腐、青豆、绿豆等及各种新鲜蔬莱及水果；每百克含胆固醇200毫克以上的食物有：鱼肉粉、墨鱼、鸡皮、蛋黄、动物内脏、河蟹、蚌肉、松花蛋、猪蹄、凤尾鱼、无鳞鱼干、肥肉、牛肉、可可、椰子等。可抑制人体对其它食品中脂类物质吸收的食物：蒜头、小葱、蘑菇、香茹、海带等。食物中胆固醇的含量第二十页，共七十九页。控制体重

BMI=体重(公斤)/身高(米)2超重BMI24肥胖BMI28

腰围男性:<2.6尺女性:<2.4尺第二十一页，共七十九页。单纯性肥胖体重增加的生理机制能量摄取

能量消耗

控制和调节因素遗传食欲吸收率基础代谢率性格体力活动饮食结构第二十二页，共七十九页。规律的体育锻炼每周3-5次每次大于30分钟强度:运动时的适宜心率=170–年龄。高血压病人最适宜的运动:散步1小时

运动时促进生长因子的释放，一氧化氮的释放可改善内皮的舒张功能和动脉的僵硬度。第二十三页，共七十九页。减少食盐的摄入避免食用加工过的食物（如土豆片，罐头食品，咸肉等）了解食品含盐量减少烹调用盐量用其他调味品代替盐制作低盐食品，如低钠盐多吃新鲜蔬菜、水果多食钾第二十四页，共七十九页。四.血脂异常的药物治疗临床上可供选用的调脂药物的类别：（1）主降总胆固醇、兼降甘油三酯类：他汀类、血脂康（2）主降甘油三酯、兼降总胆固醇类：贝特类、烟酸类（3）降总胆固醇类：树脂类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考（4）降甘油三酯类：

ω-3脂肪酸第二十五页，共七十九页。各类调脂药物对不同脂蛋白的作用第二十六页，共七十九页。(一)他汀类（statins）也称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制胆固醇合成，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解，此外还可抑制VLDL的合成。第二十七页，共七十九页。*和肝外组织摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类

(~700mg/天)胆汁

胆固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*

(~800mg/天)肠(1300–1700mg/天)饮食胆固醇

(~300–700mg/天)肝外

组织胆固醇的两大来源:合成与吸收第二十八页，共七十九页。他汀类的作用调血脂：显著降低LDL-C、TC和apoB，也降低TG水平和轻度升高HDL-C具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床研究显示，他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病最重要的药物。第二十九页，共七十九页。他汀类药物调脂以外的作用独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1减少炎症反应恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应第三十页，共七十九页。循证医学证据他汀类显著降低LDL-C水平的同时，使CHD死亡率和致残率明显降低，总死亡率显著降低而非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加。他汀类长期用于CHD一级和二级预防，显著有益，安全性良好。他汀类须用于CHD急性发病和病情不稳定时，以及CHD等危人群。对高危或极高危CHD患者，使LDL-C降至<2.6mmol/L或<1.8－2mmol/L,可获得更大的临床益处。第三十一页，共七十九页。他汀类降低冠心病事件危险性的大规模临床研究*CardiacdeathornonfatalMICHD,coronaryheartdisease;4S,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;AFCAPS/TexCAPS,AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ALERT,AssessmentofLescolinRenalTransplantation;ASCOT,Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial;CARE,CholesterolandRecurrentEvents;HPS,HeartProtectionStudy;LIPID,Long-TermInterventionWithPravastatininIschaemicDisease;LIPS,LescolInterventionPreventionStudy;PROSPER,ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRisk;WOSCOPS,WestofScotlandCoronaryPreventionStudy.冠心病事件危险性降低*(%)40353025201510504SAFCAPS/TexCAPSALERTCAREHPSLIPIDLIPSPROSPERWOSCOPSASCOT第三十二页，共七十九页。可用的他汀类降脂药物洛伐他汀（Lovastatin）辛伐他汀（Simvastatin）普伐他汀（Pravastatin）氟伐他汀（Fluvastatin）阿托伐他汀（Atorvastatin）瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）第三十三页，共七十九页。他汀类降脂疗效TC降低30%-40%LDL-C降低18%-55%HDL-C升高5%-15%TG降低7%-30%他汀类降脂的量效关系不呈直线，剂量加倍时，TC仅多降5%，LDL-C多降7%第三十四页，共七十九页。他汀类降脂疗效国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用剂量为0.6g，2次/d。可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。第三十五页，共七十九页。现有他汀降低LDL-C水平30%-40%

所需剂量（标准剂量）第三十六页，共七十九页。临床应用注意事项及安全性评价常见副作用，较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。肝脏转氨酶ALT和AST升高者0.5%-2.0%，且呈剂量依赖性。进展成肝功能衰竭的情况罕见。减少剂量常可使肝酶回落；当再次加量或换用另一种他汀后，转氨酶不一定再次升高。胆汁淤积和活动性肝病是他汀的禁忌证。第三十七页，共七十九页。临床应用注意事项及安全性评价他汀类可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍（10×ULN）和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，严重者可导致肾衰及死亡。不同他汀的肌肉不适发生率不同，一般在5%左右，而严重的肌炎罕见。第三十八页，共七十九页。临床应用注意事项及安全性评价注意预防他汀相关性肌病发生的危险情况：高龄（尤其>80岁）患者（女性多见）；体质瘦弱；多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其糖尿病所致者）；合用多种药物者；围手术期；饮食大量西柚汁（＞每天1夸脱）、酗酒。第三十九页，共七十九页。临床应用注意事项及安全性评价在他汀类治疗期间，定期监测肝酶ALT、AST和CK。转氨酶轻度升高（<正常上限值的２～3倍），可在监测下继续谨慎用药。无症状的轻度CK升高较常见，应排除其他原因如运动和体力劳动。第四十页，共七十九页。临床应用注意事项及安全性评价在服用他汀期间，出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时，应及时检测CK、甲状腺功能；当患者有肌肉疼痛或触压痛，CK高于10×ULN，应立即停止他汀治疗；CK不升高或轻中度升高，应进行随访，每周检测CK水平；若连续检测CK有进行性升高，可适当减少药物剂量或暂时停药。第四十一页，共七十九页。与他汀代谢有关的肝酶P450系统

及其诱导剂和抑制剂第四十二页，共七十九页。（二）贝特类亦称苯氧芳酸类药物，通过激活过氧化物酶体增生物活化受体α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAII基因的表达，以及抑制apoCIII基因的表达，增强LPL的脂解活性，减少血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变第四十三页，共七十九页。常用贝特类药物非诺贝特：片剂0.1g，3次/d；微粒化胶囊0.2g,1次/d苯扎贝特：0.2g,3次/d吉非贝齐：0.6g，2次/d第四十四页，共七十九页。贝特类的疗效和适应症贝特类药物的疗效：平均可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5%～20%，甘油三酯降低20%-50%，HDL-C升高10%-20%。适应证：高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症第四十五页，共七十九页。贝特类药物的常见不良反应消化不良、胆石症等，也可引起肝酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病，虽不比他汀类多，使用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶。第四十六页，共七十九页。血脂异常患者开始调脂治疗的TG值理想水平：血清TG

<

1.7mmol/L(150mg/dl)，HDL-C

≥

1.04mmol/L（40mg/dl）轻中度TG水平升高[(2.26~5.63mmol/L)(200～500mg/dl)]，LDL-C水平达标仍为主要目标；非HDL-C达标为次要目标（非HDL-C=TC–HDL-C），其目标值为LDL-C目标值+0.78mmol/L（30mg/dl）重度高TG血症[≥5.65mmol/(500mg/dl)]，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平第四十七页，共七十九页。（三）烟酸烟酸属B簇维生素,当用量超过作为维生素作用的剂量时,可有明显的降脂作用。其机制尚不十分明确,可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成及分泌有关。还可增加apoAI和apoAII的合成。第四十八页，共七十九页。烟酸的疗效和适应症TC降低5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。适用于高甘油三酯血症、低HDL-C血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。第四十九页，共七十九页。烟酸的制剂和用法烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用也未见明显不利作用。烟酸缓释片常用量为1～2g,1次/d。一般临床上建议，开始用量为0.375～0.5g,睡前服用;4周后增量至1g/d,逐渐增至最大剂量2g/d。第五十页，共七十九页。烟酸的常见不良反应颜面潮红、皮肤瘙痒、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症缓释型制剂的不良反应轻，易耐受第五十一页，共七十九页。(四）胆酸螯合剂主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,因而阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随大便排出体外,阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL受体从血浆中摄取LDL，结果使血浆LDL-C水平降低。第五十二页，共七十九页。胆酸螯合剂常用的胆酸螯合剂有考来烯胺（每日4-16g，分三次服用），考来替泊（每日5-20g，分三次服用）。胆酸螯合剂可使TC降低15%-20%,LDL-C降低15%-30%；HDL-C升高3%-5%；对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠脉事件和冠心病死亡第五十三页，共七十九页。胆酸螯合剂胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适，便秘，影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症；TG＞4.52mmol/L(400mg/dl)；相对禁忌证为TG＞2.26mmol(200mg/dl)。第五十四页，共七十九页。（五）胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)，口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。第五十五页，共七十九页。胆固醇吸收抑制剂常用剂量为10mg/d，使LDL-C约降低18%，与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。第五十六页，共七十九页。LDL-C8周时较基线下降（％）依折麦布：疗效—与他汀类合用GagnéCetal.AmJCardiol2002;90:1084-1091.*p<0.001

†p<0.05

‡p<0.01–25.1*1.0–2.9–14.0‡HDL-CTG–3.72.7†他汀+安慰剂(n=390)他汀+依折麦布10mg(n=379)第五十七页，共七十九页。胆固醇吸收抑制剂最常见的不良反应为头痛和恶心，肌酸激酶（CK）和肝酶升高超过3×ULN以上的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%,故二者不宜同时服用,必须合用时须在服考来烯胺前2小时或后4小时服此药。环孢素可增高此药的血浓度。第五十八页，共七十九页。（六）其他调脂药普罗布考此药通过掺入到脂蛋白颗粒中，影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可使血浆TC降低20%-25%,LDL-C降低5%-15%,而HDL-C也明显降低(可达25%)。但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻,其确切作用机制未明。第五十九页，共七十九页。其他调脂药普罗布考普罗布考尚有抗氧化作用。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。常见的副作用：恶心、腹泻、消化不良等;亦可引起嗜酸细胞增多,血浆尿酸浓度增高;最严重的副作用是引起QT间期延长,因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。常用剂量为0.5g,2次/d。第六十页，共七十九页。改善微循环

显著增大微循环的静、动脉开放口径，微血管流速和开放数目保护血管内皮抑制ROS的产生，有效保护细胞免受由LDL和缺血引发的氧化损伤及内皮屏障完整性改善血液流变学改善血细胞流变性：使红细胞保持双凹圆盘形状；抑制白细胞趋化、激活、粘附、聚集；抑制血小板活化、聚集及释放；抑制凝血酶活性，刺激组织纤溶酶释放，促进血栓溶解、阻止血栓形成丹红注射液的作用机制/药理作用[1]研究单位：陕西中医学院[2]研究单位：第四军医大学[3]研究单位：卫生部北京医院老年医学研究所第六十一页，共七十九页。稳定和消退动脉粥样硬化斑块降低血清TC和LDL-C水平，降低斑块/内膜面积比及内膜/中膜厚度比，对动脉粥样硬化斑块具有明显抑制作用保护缺血再灌注损伤

降低脑组织单胺氧化酶（MAO）活性、丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性；减少缺血再灌注心肌细胞内肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)的释放；降低心肌缺血再灌注诱发的ST-T段的抬高丹红注射液的作用机制/药理作用[4]研究单位：华中科技大学附属同济医院[5]研究单位：北京市中西医结合医院；兰州军区总医院；陕西中医学院62第六十二页，共七十九页。DPPH分光光度法测定丹红注射液清除DPPH自由基的能力，有较低的IC50值，IC50为1:129.12mL/mL（0.95mMDPPH），说明丹红注射液具有较强的抗氧化能力。Figure1.Dose-responsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.图1

丹红注射液清除DPPH自由能力的量效曲线1.DPPH分光光度法测定丹红有较强的抗氧化能力结果1：第六十三页，共七十九页。3.LC-MS法检测体内发挥药理作用的活性成分药物中抗氧化成分：1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸5

5-羟甲基糠醛6丹参素7原儿茶酸8原儿茶醛9羟基红花黄色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C图3MRM图谱：（A）空白血清、（B）丹红注射液、（C）2min含药血清(A)给药后血清中成分：6丹参素7原儿茶酸8原儿茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C采用UPLC-ESI-MS/MS法对丹红注射液及经尾静脉注射丹红注射液后的大鼠血清中的化学成分进行研究，以Vc为阳性对照，16个成分中10个成分显示明显的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹红注射液发挥药理作用的活性成分。结果3：第六十四页，共七十九页。《丹红注射液体内抗氧化物质表征及双标准质量控制》

(2013May;27(5):655-63.doi:10.1002/bmc.2842)刘海涛，王跃飞，OlajideOlaleye，朱彦

由中国工程院张伯礼院士指导、天津中医药大学朱彦教授开展的国家“十二五”重大新药创制专项，对丹红注射液的物质基础和作用机理进行了深入研究。目前取得重大突破，部分成果已发表在国际知名期刊。丹红注射液化学物质基础研究张伯礼院士朱彦：美国哈佛大学微生物和分子遗传学博士，塔芙茨大学医学院助理教授、研究员，省部共建天津现代中药国家重点实验室主任和天津国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任。Characterizationofinvivoantioxidantconstituentsanddual-standardqualityassessmentofDanhonginjection丹红注射液化学物质基础研究第六十五页，共七十九页。ω-3脂肪酸主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。ω-3脂肪酸制剂降低TG和轻度升高HDL-C,对TC和LDL-C无影响[123-125]。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。第六十六页，共七十九页。ω-3多烯不饱和脂肪酸的心血管保护机制改善血脂谱－↓VLDL-C分泌，↓血TG（20－50％），↑HDL-C抗心律失常－预防房颤、预防ICD后心律失常、MI后猝死抑制血小板聚集－替换血小板膜的花生四烯酸稳定动脉粥样硬化斑块－抑制炎症、加强纤维帽降低血压－改善内皮功能和动脉顺应性(2.6/1.2)减慢心率－微弱，平均1.6bpm第六十七页，共七十九页。ω-3脂肪酸不良反应不常见，约有2%～3%服药后出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高，偶见出血倾向。有研究表明，每日剂量高至3克时,临床上无明显不良反应。与他汀类或其他降脂药合用时无不良的药物相互作用。ω-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于85%，否则达不到临床调脂效果。常用剂量为,0.5~1g,3次/d。第六十八页，共七十九页。调脂药物的联合应用第六十九页，共七十九页。3步递增法难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-90.他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%第七十页，共七十九页。1.他汀类与依折麦布联合应用依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高，但无大剂量他汀发生不良反应的风险。10mg/d依折麦布与10mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用，其降低LDL-C的作用与80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当，降脂达标率由单用他汀的19%提高到72%。依折麦布副作用小，合用并不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解等不良反应，且耐受性好。因此