2022年医学专题-4.ICU患者侵袭性真菌感染-于凯江

全国基层医疗机构

抗菌药物合理(hélǐ)应用培训(péixùn)工程第一页，共五十八页。ICU患者侵袭性真菌(zhēnjūn)感染于凯江哈尔滨医科大学附属(fùshǔ)第二医院第二页，共五十八页。一、概述(ɡàishù)在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑(pínghuá)念珠菌等)感染的比例在逐渐增加第三页，共五十八页。侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有(suǒyǒu)IFI的5.9%～12%。ICU患者侵袭性真菌感染的病死率很高，侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，侵袭性曲霉感染的病死率那么更高一、概述(ɡàishù)第四页，共五十八页。美国医院(yīyuàn)院内血流感染〔BSL〕：对24,179个病例的分析HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17病原菌10000例入院患者中的BSL病例BSL比例总数ICU病房非ICU病房粗死亡率%金黄色葡萄球菌b肠球菌属c念珠菌属c非ICU病房大肠埃希菌克雷伯菌属铜绿假单胞菌肠杆菌属沙门菌属包氏不动杆菌总数ICU病房ICU病房患者与非ICU病房患者相比P<0.05在非中性粒细胞减少患者中更常见在中性粒细胞减少患者中更常见第五页，共五十八页。HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17念珠菌属的分布(fēnbù)和与之相关的粗死亡率念珠菌属（占分离菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌第六页，共五十八页。近年来，非白色念珠菌的别离(fēnlí)率有所上升全球ARTEMISDisk研究(yánjiū)结果显示：1997-2003年非白色念珠菌别离率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)别离(fēnlí)率(%)MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.第七页，共五十八页。非恶性肿瘤(èxìngzhǒngliú)患者中侵袭性曲霉菌病

的发生率ICU收治1850例病例(bìnglì)中127例确诊/临床诊断曲霉菌病Meerssemanetal.AmJRespCritCareMed2004;170:621-57%第八页，共五十八页。主要影响(yǐngxiǎng)严重免疫妥协的患者患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植(yízhí)和实体器官移植的患者长时间中性粒细胞减少免疫抑制治疗移植物抗宿主病(GVHD)及其治疗VandewoudeKH,AspergillosisintheICU-Thenew21stcenturyproblem?MedMycol.2006Sep;44Suppl:71-6.

第九页，共五十八页。TRANSNET移植相关感染监控网络〔TranplantAssociatedInfectionSurvillanceNetwork,TRANSNET)CDC发起，美国阿拉巴马州立大学作为协作中心，包括全美25家移植中心起始时间(shíjiān)2001年3月统计的实体脏器移植受者数目为16184例〔54%〕，HSCT受者数目为13933例〔46%〕登记IFI病例数1941例数据(shùjù)统计：2001年3月－2005年9月30日第十页，共五十八页。HSCT受者IFI的类型(lèixíng)分布及病原体的分布PappasGP.2005由HSCT引起的IFIs（侵袭性真菌感染）HSCT（造血干细胞移植）自体移植同系移植异基因匹配移植相关异基因不匹配移植相关异基因移植不相关(15.91)念珠菌病曲霉病镰刀菌病其他霉菌病肺囊虫性肺炎(2.73%)接合菌病第十一页，共五十八页。PappasGP.2005

SOT受者IFI的类型(lèixíng)分布及病原体的分布由SOT引起的IFIs（侵袭性真菌感染）

SOT（实体器官移植）活体肾移植尸体肾移植心脏移植(6.70%)肺移植(6.16%)肝脏移植(25.68%)胰腺移植(7.54%)小肠移植其他曲霉病念珠菌病隐孢子虫病（8.49%）地方病其他霉菌病其他酵母菌病肺囊虫性肺炎(1.08%)接合菌病第十二页，共五十八页。

ICU患者侵袭性真菌感染的高危(ɡāowēi)因素

免疫妥协

ICU患者的免疫状态免疫受损免疫活性

ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得正常定植的条件(tiáojiàn)致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。ICU患者与其它科室的患者相比，最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。第十三页，共五十八页。①ICU患者病情危重且复杂②侵入性监测和治疗手段的广泛应用③应用广谱抗菌药物④常合并糖尿病、COPD、肿瘤等根底疾病(jíbìng)⑤皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用⑥器官移植的广泛开展⑦肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下⑧ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长ICU患者(huànzhě)IFI的高危因素主要包括第十四页，共五十八页。住院时间长高敏感性糖尿病肾衰竭血液透析急性胰腺炎广谱抗生素的使用中心静脉(jìngmài)导管癌症和化疗肠外营养外科手术移植服用免疫抑制剂多处念珠菌定植ICU中发生(fāshēng)侵袭性念珠菌病的危险因素LuisOstrosky-ZeichnerCritCareMed2006;34:857–863第十五页，共五十八页。ICU患者念珠菌血症的高危(ɡāowēi)因素一项10年(1990-2000)的回忆性荟萃(huìcuì)分析患者(huànzhě)比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.第十六页，共五十八页。为什么？近年来，有曲霉病在非中性粒细胞减少的危重(wēizhòng)患者中发病率增高的报道随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答(yìngdá)方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低。外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响。皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。JoséGarnacho-Montero，CriticalCare2005,9:R191-R199第十七页，共五十八页。名称侵袭性真菌(zhēnjūn)感染(invasivefungalinfections,IFI)侵袭性真菌病？(invasivefungaldisease,IFD)学科(xuékē)不同第十八页，共五十八页。重症患者IFI的诊断(zhěnduàn)分3个级别：二、诊断(zhěnduàn)宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学确诊(quèzhěn)拟诊临床诊断由危险〔宿主〕因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四局部组成。组织病理学仍是诊断的“金标准〞。第十九页，共五十八页。〔1〕深部组织感染：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据〔培养或特殊染色〕。〔2〕真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床病症和体征。〔3〕导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖〔长度5cm〕半定量培养菌落计数>15CFU/ml,或定量培养菌落计数＞102CFU/ml，且与外周血培养为同一(tóngyī)致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。1、确诊(quèzhěn)第二十页，共五十八页。2、临床(línchuánɡ)诊断一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准++第二十一页，共五十八页。3、拟诊+一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准或第二十二页，共五十八页。〔1〕危险〔宿主(sùzhǔ)〕因素：4、诊断(zhěnduàn)IFI的参照标准

长期使用机械通气(tōngqì)、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗患者；持续中性粒细胞减少症患者；长期应用类固醇激素患者等。器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑制治疗的肿瘤患者等。第二十三页，共五十八页。〔2〕临床(línchuánɡ)特征①主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征〔Halosign〕；新月形空气征(air-crescentsign)；实变区域内出现空腔等。②次要特征：肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢神经系统感染的病症和体征等。第二十四页，共五十八页。〔3〕微生物学(wēishēnɡwùxué)检查：

所有标本应为新鲜(xīnxiān)、合格标本〔1〕血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；〔2〕血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现 隐球菌外的其他真菌〔镜检发现隐球菌可确诊〕；〔3〕未留置尿管情况(qíngkuàng)下，连续2份尿样培养酵母菌阳性或 尿检见念珠菌管型；〔4〕直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性；〔5〕更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性第二十五页，共五十八页。〔6〕气道分泌物〔包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本〕直接(zhíjiē)镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；〔7〕经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；〔8〕经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。〔9〕血液标本半乳甘露聚糖抗原〔GM〕或β-1，3-D葡聚糖〔G试验〕检测连续两次阳性。第二十六页，共五十八页。曲霉病:具有(jùyǒu)光晕征的结节是疾病早期的表现HerbrechtRetal.NEnglJMed.2002;347:408-415.第二十七页，共五十八页。

结节和光晕(ɡuānɡyūn)征的病理表现凝固坏死急性出血第二十八页，共五十八页。非中性粒细胞减少病人(bìngrén)的特点可变的因素康复发热咳嗽胸痛光晕征或月牙征伴细菌感染中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)CornilletA.CIDSept2006.VandewoudeCritCare2006:GreeneClinMicroinf2003.第二十九页，共五十八页。曲霉(qūméi)病

“半乳甘露聚糖〔GM〕〞实验半乳甘露聚糖〔GM〕是曲霉细胞壁上一种抗原可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到检测血清中的GM抗原〔IA活动时释放入血〕I<0.5,GM抗原阴性阴性结果提示低于可检测水平结果阴性也不能排除IA的诊断。如果结果阴性但疑心(huáiyí)为IA，应进行重复检测I>0.5,GM抗原阳性第三十页，共五十八页。1-3-β-D-葡聚糖检测(jiǎncè)1-3-β-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。应用(yìngyòng)范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌隐球菌、毛霉菌除外第三十一页，共五十八页。因近年来，一些罕见的条件致病真菌也可引起深部感染，这就要求一种能迅速确定有无深部真菌感染的方法。当检测到标本中葡聚糖含量较高时，即刻予以系统治疗，不必等鉴定出种属，否那么(fǒuzé)会贻误最正确治疗时机。缺点(quēdiǎn)？优点？检测1-3-β-D-葡聚糖只能(zhīnénɡ)提示有无真菌侵袭性感染，不能确定为何种真菌第三十二页，共五十八页。

ICU侵袭(qīnxí)性真菌感染诊断的困境病情复杂，临床病症不典型影像学表现(biǎoxiàn)特异性差实验室水平的限制常不能进行活检局部机构没有条件做血清学试验第三十三页，共五十八页。

由于真菌感染的复杂性，目前多提倡(tíchàng)分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗三、治疗(zhìliáo)第三十四页，共五十八页。经验性治疗EmpiricalTherapy预防性治疗(所有高危患者)Prophylaxis(EntirePopulationatRisk)目标性治疗TrueInfections抢先治疗PreemptiveTherapy第三十五页，共五十八页。有关(yǒuguān)治疗的根本问题治疗

清单吡咯类多烯类脂质剂棘白菌素类联合治疗

IFDWhat？菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗?第三十六页，共五十八页。预后与真菌感染(gǎnrǎn)状态的关系

时间(shíjiān)

控制感染的可能性

感染的演进When？第三十七页，共五十八页。起始抗真菌治疗(zhìliáo)与念珠菌血症

预后的关系134例念珠(niànzhū)菌血症Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645第三十八页，共五十八页。

积极进行原发病治疗尽可能保护解剖生理屏障

减少不必要的侵入性操作已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整

例如尽早拔除留置的导管(dǎoguǎn)，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等。加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。1.预防(yùfáng)治疗〔1〕一般(yībān)预防第三十九页，共五十八页。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。在医院消除所有环境来源，对病房、仪器等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，防止污水存留。加强病房的通风，高效粒子空气过滤器〔HEPA〕和层流(cénɡliú)〔LAF〕。需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。〔1〕一般(yībān)预防第四十页，共五十八页。对于(duìyú)免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。对于ICU中无免疫(miǎnyì)功能抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。靶向预防治疗(zhìliáo)对于粒缺、移植的患者意义重大RexJH,ClinicalInfectiousDiseases.2001;32:1191-200.〔2〕靶向预防第四十一页，共五十八页。针对ICU患者(huànzhě)真能从预防治疗中获益吗？

我们的问题——面对(miànduì)的人群不同降低真菌感染发生率，是否改善预后有争论；存在耐药、花费问题；对没有微生物证据的患者进行预防(yùfáng)治疗，无额外益处；不支持对有危险因素的ICU患者均实施预防性治疗；

需要大规模设计严谨的实验来明确从预防用药中获益最大的人群。共识：IntensiveCareMed.2002Dec;28(12):1708-17CCM2005;33:1928–1935.Ameta-analysisCCM2006;34:1216.Ameta-analysis.IntensiveCareMed.2005Nov;31(11):1479-87.ameta-analysis.第四十二页，共五十八页。针对的是拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，那么病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要高危,临床表现,但没有真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始-长时间、严重的粒缺-持续(chíxù)不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热-侵袭性真菌感染不能被排除2.经验性治疗(zhìliáo)第四十三页，共五十八页。在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低氧血症〔在机械通气，较高条件下〕，肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因注意免疫功能变化监测脏器(zānɡqì)功能的变化：肝功能、肾功能、特别是肠功能就目前国内的情况来看，正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率的关键2.经验性治疗(zhìliáo)第四十四页，共五十八页。药物(yàowù)的选择:个体化治疗考虑可能的病原真菌患者预防用药的种类药物的抗菌谱、平安性和效价比等脏器功能危重(wēizhòng)程度，APACHE评分localepidemiology其它，如CRRT时的药物应用2.经验性治疗(zhìliáo)第四十五页，共五十八页。

针对的是临床诊断侵袭(qīnxí)性真菌感染的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。3.抢先(qiǎngxiān)治疗第四十六页，共五十八页。

针对的是确诊(quèzhěn)侵袭性真菌感染的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。4.目标(mùbiāo)治疗第四十七页，共五十八页。真菌感染治疗失败(shībài)的主要原因诊断困难临床表现复杂、诊断手段滞后治疗延迟病情进展(jìnzhǎn)迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间有效药物的选择不当剂量缺乏，疗程缺乏第四十八页，共五十八页。病情危重(wēizhòng)程度与念珠菌血症的治疗反响率

APACHE评分(píngfēn)----

Rexetal.ClinInfectDis2003;36:1221-1228.理想反应率%唑类联合治疗危重患者

510203040重危患者轻度患者危重患者0102030405060708090100第四十九页，共五十八页。5.器官(qìguān)功能障碍患者抗真菌药物治疗ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何(rúhé)正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的防止或减少器官损害。ICU医生必须面对(miànduì)的难题：第五十页，共五十八页。肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的根底上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现(chūxiàn)肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。第五十一页，共五十八页。

肾功能障碍或衰竭时药物(yàowù)的选择和剂量调整氟康唑：肌酐去除率>50ml/min，不需调整(tiáozhěng)；<50ml/min，剂量减半。伊曲康唑：肌酐去除率<30ml/min时，不推荐静脉给药。伏立康唑：肌酐去除率<50ml/min时，不推荐静脉给药。卡泊芬净：肾功能障碍患者无需调整剂量。第五十二页，共五十八页。

血液透析和血液滤过(lǜɡuò)时抗真菌药物剂量的调整药物名称CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后给药一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－