帕金森病的诊断及治疗进展

帕金森病的诊断及治疗进展帕金森病〔’〕是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进展性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，静止性震颤、肌强直、动作缓慢、姿势平衡障碍的运动病症和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动病症的临床表现为显著特征。定义是一种以运动和非运动病症为临床特征，以广泛分布于中枢、自主神经和外周神经系统的突触核蛋白异常聚集为病理特征的多系统疾病。非运动病症代表了可长达20年的临床前期，它与广泛分布于不局限于多巴胺黒质纹状体的突触核蛋白病理改变密切相关。除了黒质脑干核团以外，突触核蛋白病理改变还涉及交感和副交感神经节、腹腔、心脏、盆腔和其他许多器官，具有独特定位和慢性开展的分布规律，尤其在临床前驱期。2021,122:1429-1440附：帕金森病新概念：多系统路易小体病〔〕帕金森病的概述

流行病学我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高帕金森病的概述

病理帕金森病的概述

病理分期纹状体多巴胺0%80%100%20%60%40%诊断4to>13年帕金森病诊断时已有50%的黑质多巴胺能神经元死亡，纹状体多巴胺水平已下降80%。病理研究估计临床前期大约为5到13年和影像学研究估计大约为4到15年以上.2021;72(2)21–S26A†..8(12),1841–1852(2021)纹状体多巴胺0%80%100%2060%40%诊断4to>13年肠道共核蛋白病理改变H,.2003;24:197–211.帕金森病疾病进程帕金森病病理分级

胃和神经丛0延髓：舌咽、迷走神经运动背核和〔或〕嗅球、嗅束1延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑2中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、黑质致密部3前脑皮层、颞叶中间皮质〔扣带回、海马旁回〕4新皮质5,6H,.2003;24:197–211.病理分期及与临床病症关系

帕金森病的诊断帕金森病的英国脑库临床诊断标准

第一步：诊断帕金森综合征运动减少：同时至少具有以下一个病症：

A.肌肉强直

B.静止性震颤〔4-6〕

C.直立不稳〔非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成〕第二步：帕金森病排除标准1.反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森病症〔血管性〕

2.反复的脑损伤史〔构造性〕

3.确切的脑炎病史〔感染性〕

4.动眼危象(是肌张力障碍的一种类型。脑炎后继发帕金森症候群或抗精神病药物)

5.在病症出现时，正在承受神经安定剂治疗〔药物性〕

6.接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物〔中毒性〕7.1个以上的亲属患病〔遗传变性〕

8.发病三年后，仍是严格的单侧受累(皮质基底节变性)

9.进展性核上性凝视麻痹()

10.小脑征〔〕

11.早期即有严重的自主神经受累〔〕

12.早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍〔路易体痴呆〕

13.锥体束征阳性〔征+〕〔〕

14扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水〔构造性)

15.用大剂量左旋多巴治疗无效〔除外吸收障碍〕

16.病情持续性缓解()第三步：帕金森病的支持诊断标准具有三个或以上者可确诊帕金森病

单侧起病

存在静止性震颤

疾病逐渐进展

病症持续的不对称，首发侧较重

对左旋多巴的治疗反响非常好〔70-100%〕

应用左旋多巴导致的严重异动症

左旋多巴的治疗效果持续5年以上〔含5年〕

临床病程10年以上〔含10年〕符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，假设不具备第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。帕金森病的鉴别诊断鉴别诊断继发性帕金森综合征血管性〔卒中〕药物性〔抗精神药物、胃肠道药物如胃复安〕构造性〔脑肿瘤、脑积水〕感染性〔脑炎、梅毒〕代谢性〔肝豆状核变性、缺氧、甲状腺功能紊乱〕中毒性〔，锰，二硫化碳、〕帕金森叠加综合征进展性核上性麻痹〔ＰＳＰ〕多系统萎缩〔ＭＳＡ〕:黑质纹状体变性，以帕金森病症为主：，以小脑病症为主Ｓｈｙ－ｄｒａｇｅｒ综合征皮质基底节综合征〔ＣＢＤ〕弥漫型路易小体病〔ＤＬＢＤ〕帕金森叠加综合征：

进展性核上性麻痹〔，〕是以脑桥及中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结()为主要病理改变的进展性神经系统变性病。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也称为眼颈肌张力障碍〔〕。该病典型的表现为中脑萎缩、大脑脚盖变凹〔黄色箭头〕。中脑萎缩、中脑上部变凹〔白色箭头〕，以及中脑/脑桥面积比减小，被称为典型的「蜂鸟征」〔图2、3〕。本病(1904)首先报道，1963年与和把进展性核上性麻痹作为临床病理的独立疾病。本病主要临床特征是姿势不稳、运动障碍、垂直性核上性麻痹、假性延髓性麻痹和轻度痴呆等。「蜂鸟征」有助于与帕金森病、多系统萎缩、皮层基底节变性鉴别。帕金森叠加综合征：

进展性核上性麻痹〔，〕临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤〔10-15%〕早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期治疗反差应，但是早期有效,10%无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛图2.中脑萎缩、大脑脚盖变凹〔黄色箭头〕图3.中脑萎缩、中脑上部变凹〔白色箭头〕比照下蜂鸟：图4.蜂鸟在遇到以下情况时，须考虑：男性性功能减退；早期出现严重的、反复发作的体位性眩晕和晕厥；小便失禁或尿潴留，尤其是在未使用左旋多巴制剂时；锥体束损害表现，如腱反射亢进和病理征；小脑性共济失调和眼震；夜间睡眠性呼吸障碍；常有恶梦，性感释放等病症；早期出现严重的说话和吞咽障碍；且为爆破样发音；中、晚期病人已有严重行步困难，而必须靠轮椅代步；对左旋多巴制剂治疗的反响较差帕金森叠加综合征：皮层基底节变性〔〕不对称(经典)强直-运动不能，无效肌张力障碍，粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱帕金森叠加综合征：

路易体痴呆〔，〕痴呆发病在先(较重)，或者在发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍帕金森病的神经显像诊断

纹状体突触前多巴胺转运体功能显像〔显像〕纹状体突触后多巴胺受体功能显像〔显像〕纹状体多巴摄取功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部糖代谢功能显像991显像示随分级增加逐渐下降〔A为正常对照，为的1-5级〕帕金森病的治疗帕金森病治疗方法药物治疗抗胆碱能药物：安坦促多巴胺释放药物：金钢烷胺左旋多巴类制剂：美多巴多巴胺受体冲动剂：泰舒达、普拉克索B型单胺氧化酶抑制剂：咪哆吡、司吉宁儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：柯丹脑保护剂？：E、10外科治疗毁损术〔苍白球或丘脑〕脑深部刺激术〔〕干细胞治疗基因治疗长期服药、相对控制病症即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后病症改善的明显程度依次为：肌强直>震颤>语音及吞咽障碍>平衡障碍及姿势反射最小剂量、最正确效果以最小剂量到达最正确效果细水长流，不求全效权衡利弊、联合用药，强调个体化兼顾了患者的病情也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据，所以个体化的根底评估是有必要的：评分日常生活能力评分〔,〕帕金森病统一评分量表〔’s,〕2.如何量化治疗结果？有效性平安性经济负担的合理性3.最优化药物治疗的标准早期帕金森病的治疗初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高:耐受好、效果好慎重使用合并用药防止使用镇静安眠药初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体冲动剂工作需要可选用，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物左旋多巴时代前后病人的预期寿命广泛临床使用左旋多巴制剂后：病人实际寿命与预期寿命无显著的差别广泛临床使用左旋多巴制剂前：病人实际寿命与预期寿命有显著的差别晚期帕金森病的治疗

特征：运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动病症异动症“开〞期“关〞期图1纹状体多巴胺水平。A:正常人；B:未治疗的患者；C:经左旋多巴治疗后的患者〔根据国内外学术报告内容改编〕异动症“开〞期“关〞期图2慢性左旋多巴反响：逐渐缩小的治疗窗。A:初始治疗患者；B:出现早期运动并发症的患者；C:出现严重运动并发症的患者〔仿照,2006〕运动并发症治疗剂峰异动症首先考虑减少左旋多巴剂量合用受体冲动剂加用抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片，防止累积效应双向异动症增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效〕最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂〔剂初异动症〕手术治疗运动并发症治疗运动并发症治疗肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用控释片或长效受体冲动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时处理同“剂峰运动障碍〞非运动病症的治疗精神病症：药物调整依次减少或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、抑制剂受体冲动剂、左旋多巴神经安定剂禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪适用：氯氮平、喹硫平

非运动病症的治疗认知障碍和痴呆纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常回忆用药史，停用不必要药物如有可能，停用镇静药和抗焦虑药假设采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，那么将左旋多巴逐步减量应用胆碱酯酶抑制剂

疗法的适应证

1.

原发性

。2.

服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。3.

疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量。4.

除外痴呆和严重的精神疾病。中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识

中华神经外科杂志

，2021,

28(8)谢谢！帕金森病

非运动病症的特征与治疗

非运动病症的认识过程1817年对的最早描述“〞2006年3月，欧洲神经病学联盟()和国际运动障碍学会发布“晚期治疗指南〞，关注非运动病症2006年4月：美国神经病学学会()发布“合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南〞2006年6月：英国国家临床技术研究院将非运动病症列为亟需解决的临床问题之一2021年9月：中国帕金森病治疗指南〔修订版〕2021年7月：美国神经病学会“非运动病症的治疗指南〞非运动病症根本情况发生率高——60%的患者具有一项以上的非运动病症——25%的患者具有四项以上的非运动病症——21%的患者以非运动病症起病识别率低——62%的非运动病症没有报告影响生活质量——非运动病症对生活质量的影响可能超过运动病症治疗困难——目前应用的抗药物仅对局部非运动病症有效，并能诱发或加重某些非运动病症——有关非运动病症治疗的证据相对较少国际运动障碍学会推荐的非运动病症评价量表总体评价：非运动病症问卷()抑郁：抑郁问卷()老年抑郁量表()汉密尔顿抑郁量表()综合性医院焦虑抑郁量表()抑郁量表()抑郁自评量表()情感冷淡：情感冷淡量表()自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表()精神病症简明精神病量表()神经精神病症问卷()阳性与阴性病症量表()

阳性病症量表()阴性病症量表()非运动病症的临床评价非运动病症问卷()第一局部：心血管病症第二局部：睡眠/疲劳第三局部：情绪/认知第四局部：知觉障碍/幻觉第五局部：注意力/记忆力第六局部：消化系统病症第七局部：排尿障碍第八局部：性功能障碍第九局部：复合病症非运动病症的临床评价非运动病症的病理生理机制广泛分布的路易小体病理改变非运动病症精神病症：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，冷淡，睡眠障碍；自主神经病症：便秘、体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎；感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍非运动病症的病理生理机制〔2003年〕发病模式运动前期1：(延髓运动神经背核,前嗅核,嗅球中央网状带)嗅觉障碍；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核,巨细胞核,基底前脑和中间皮质/,蓝斑－蓝斑下区复合体)睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神病症2007;68:948–952主要非运动病症分类感觉障碍：嗅觉障碍、麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征神经精神障碍抑郁、焦虑和冷淡认知功能障碍：、痴呆幻觉及其他精神病症自主神经功能障碍交感神经受损的病症：直立性低血压、少汗、多汗副交感神经受损病症：便秘、尿潴留、阳痿、流涎一、感觉障碍嗅觉障碍8090%的患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动病症出现之前，具有早期诊断价值2006年美国“新发诊断和预后指南〞：嗅觉功能检测可能有助于鉴别和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为，而非帕金森综合征一、感觉障碍疼痛发生率：6070%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与病症波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍患者疼痛的处理：适当加大类药物镇痛剂应用二、睡眠障碍入睡困难睡眠维持困难〔睡眠片断化〕日间过度嗜睡不宁腿综合征〔，〕快速眼球运动睡眠行为障碍〔〕入睡困难和睡眠维持困难与夜间病症有关：——加用左旋多巴控释片、冲动剂或抑制剂与异动症有关：——将睡前服用的抗药物减量调整服药时间：——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡()发生机制：——局部是夜间失眠的补偿——局部与药物有关——局部与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：睡眠量表(≥10分提示)治疗：——停用对睡眠有影响的药物——鼓励患者增加活动——养成良好的睡眠卫生习惯——应用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症()发生率：患者约为正常人的两倍临床特点——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感——休息或静止状态下病症加重——活动后病症缓解——夜间病症加重评价标准：严重程度评分()治疗——首选多巴胺受体冲动剂或左旋多巴——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍睡眠期行为障碍()临床表现：睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动病症出现治疗——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰——氯硝西泮可能是控制最有效的药物(睡前0.25-1.0)——褪黑素(睡前3-12)——左旋多巴和多巴胺受体冲动剂可能有效二、睡眠障碍三、精神病症精神障碍抑郁焦虑精神病症认知功能障碍抑郁发生率：约10-45%依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、抑制剂、冲动剂最正确抗治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗相关抑郁病症〔指南，C级〕和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对相关抑郁的疗效〔指南，U级〕三、精神病症焦虑发生率：约40%临床表现——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊慌发作——与运动病症波动关系密切，66%的病症波动患者存在焦虑，大局部发生在“关〞期治疗——“关〞期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效——抗焦虑药物，如、苯二氮卓类——丘脑底核能有效控制焦虑病症三、精神病症情感冷淡病症特点——是特征性的表现——可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表——情感冷淡评定量表〔〕——情感冷淡病症清单〔〕治疗——利地林——安非拉酮——多巴胺受体冲动剂三、精神病症三、精神病症精神障碍临床表现——视幻觉：发生率约40%，常为人物、动物等非恐惧的影像——妄想：疑心配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制——与本身有关：杏仁核和海马旁回病变——药物副作用——继发于认知功能障碍三、精神病症精神障碍一般治疗——控制诱因感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍——减少多药合用抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物——减少抗药物停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰——冲动剂——三、精神病症精神障碍药物治疗——增加非典型抗精神病药物氯氮平：指南B级推荐，应监测血常规和肝功能奎硫平：指南C级推荐奥氮平和利培酮：不推荐——典型抗精神病药物可加重病症，不推荐认知功能障碍轻度认知功能障碍定义为患者至少一项认知功能评分较正常水平改变≥1.5个标准差，但尚缺乏以诊断为痴呆发生率约为21%62%的患者在4年内开展为三、精神病症帕金森病痴呆〔，〕概念：指临床确诊的患者，在病程中出现痴呆流行病学：患病率20-40%，为一般人群4-6倍累积患病率48-78%男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高三、精神病症帕金森病痴呆〔，〕临床特征运动病症：以震颤为主者较少发生痴呆以强直、姿势、步态障碍者多见认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征——执行功能障碍、注意力下降——视空间区分能力减退——言语功能、定向力相对保存精神病症：——视幻觉是最突出病症——抑郁冷淡是常见情感障碍——很少出现幻听、幻嗅等三、精神病症帕金森病痴呆〔，〕诊断步骤首先是确定出现痴呆前1年已存在原发性为前提具体诊断条件为：根据脑库标准确诊确立在前，痴呆在后，时间1年存在认知功能受损，≤25分通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等三、精神病症帕金森病痴呆〔，〕鉴别诊断〔，〕早期出现精神异常，尤其是幻觉，样表现，疾病进展累及记忆力言语障碍出现较晚静止性震颤发生率为20-50%早期出现步态异常对类药物疗效不一，抗精神药物有效三、精神病症帕金森病痴呆〔，〕鉴别诊断〔’s，〕明显记忆力↓，精神异常在疾病后期出现早期出现全面记忆力↓，进展为失语、言语错乱静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现对类制剂无效三、精神病症认知功能障碍治疗策略(指南，2006)证据分析结论：——对患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤〔两项2级证据〕——对患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等〔一项1级研究和一项2级研究〕——尚无足够证据支持或否认吡拉西坦的疗效(U级)推荐：——可以考虑给予多奈哌齐治疗(B级)——可以考虑给予卡巴拉汀治疗(B级),.,2006,66:996-1002三、精神病症认知功能障碍治疗策略(指南，2006)停用可能加重认知功能损害的药物：——抗胆碱能药物〔B级〕——金刚烷胺〔C级〕——三环类抗抑郁药〔C级〕——托特罗定和奥昔布宁〔C级〕——地西泮〔C级〕加用胆碱酯酶抑制剂：——卡巴拉汀〔A级〕——多奈哌齐〔C级〕——加兰他敏〔C级〕——考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于的治疗M,.J,2006,13:1186-202三、精神病症胃肠道功能障碍排尿障碍直立性低血压出汗异常性功能障碍四、自主神经功能障碍发生机制中枢机制——迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤外周机制——副交感胆碱能神经功能障碍：口干、便秘、尿潴留、性功能障碍——交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压——交感胆碱能功能障碍：出汗减少四、自主神经功能障碍便秘发生率：约70%临床特点——可能发生在运动病症之前——对多巴胺能药物反响差治疗——停用抗胆碱药物——非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动——使用软便剂、缓泻药、乳果糖等——加用多潘立酮四、自主神经功能障碍吞咽困难和流涎吞咽困难——一般发生在疾病晚期——可导致窒息和误吸——处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术流涎——主要原因为吞咽减少——可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵四、自主神经功能障碍排尿异常发生率：2739%逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿处理：——睡前防止饮用咖啡、限制睡前水分摄入——加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定——加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症处理：α受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍尿频、尿急、夜尿、尿失禁寻找并处理感染膀胱残余尿量测定<100ml教会患者自我间歇导尿外周抗胆碱药物好转？是是持续监测膀胱残余尿量否否K,.,2006,21(6):737-45.排尿异常的处理流程体位性低血压发生率：约50%非药物治疗——防止加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物〔包括左旋多巴和冲动剂〕——增加钠盐摄入——抬高床头10-30度——穿弹力丝袜——仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐四、自主神经功能障碍体位性低血压药物治疗——米多君〔管通〕：兴奋外周α肾上腺素受体，起始剂量2.5日〔指南A级推荐〕——氟氢可的松，增加水钠潴留，起始剂量0.1日——监测血压，防止出现卧位高血压四、自主神经功能障碍出汗异常临床表现：大局部为多汗