发现氧化氮是心血管系统的一种信

发现氧化氮是心血管系统的一种信

号分子

讲解人周峰1998年诺贝尔生理学或医学奖人物简介伊格纳罗慕拉德佛契哥特伊格纳罗LouisJ.Ignarro美国加利福尼亚大学

洛杉矶分校医学院1941年——

慕拉德Ferid

Murad美国得克萨斯大学卫生

科学中心1936年--

佛契哥特RobertF.Furchgott美国布鲁克林南方卫生

科学中心1916年--

1896年,诺贝尔因心脏病发作而逝世。硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年,直到80年代才因为弗奇戈特,伊格纳罗及穆拉德这三位美国药理学家的出色工作而得以解决:硝酸甘油及其他有机硝酸脂通过释放一氧化氮气体而舒张血管平滑肌,从而扩张血管。

一、一氧化氮生理功能的发现过程自70年代起,美国弗吉尼亚大学的穆拉德教授及合作者系统研究了硝酸甘油及其他具有扩张血管活性的有机硝酸脂的药理作用,他们发现硝酸甘油等有机硝酸酶都能够使组织内CGMP、CAMP等第二信使的浓度升高。1977年,穆拉德发现硝酸甘油等有机硝酸脂必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药理作用,由此他认为一氧化氮可能是一种对血流具有调节作用的信使分子,但当时这一推测缺乏直接的实验证据。纽约州立大学的弗奇戈特教授在研究乙酰胆碱等物质对血管的影响时发现,在相近的实验条件下,同一种物质有时使血管扩张,有时对血管没有明显的作用,有时甚至使血管收缩。弗奇戈特将这种未知的信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)。这篇论文在学术界引起了广泛关注,吸引了包括加州大学洛杉矶分校的伊格纳罗(LouisJ.knarro)教授在内的许多科学工作者从事有关EDRF的研究。昔多芬抑制CGMP的酶促水解,防止一氧化氮引发的细胞内CGMP信号快速消失,从而维持血管平滑肌细胞舒张,增加血流量。一方面,一氧化氮产生不足会影响心血管系统的正常功能；另一方面,过量的一氧化氮又会导致心脏损伤。2.一氧化氮在神经系统中的作用

一氧化氮是一种神经信使分子,参与包括学习、记忆在内的多种生理过程,并且具有调节脑血流的作用。在中枢神经系统突触后神经末梢,谷氨酸等兴奋性氨基酸通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体引发钙离子内流,激活cN0S产生一氧化氮,继而通过CGMP等途径传递信号[7]。在一些外周神经系统非肾上腺能非胆碱能神经元(nm-adrenergicnon-cholinergicneuron,NANC神经元)中,一氧化氮起神经递质的作用,从而调控肠、胃等器官的功能。

在神经系统中,一氧化氮除了具有重要的生理功能外,还具有神经毒性。脑缺血诱导表达iN0S,生成大量一氧化氮,对神经系统造成损伤。此外,一些神经退行性疾病的发生发展也有一氧化氮参与。

3.一氧化氮在免疫中的作用

一氧化氮是免疫系统对付细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体的有效武器。内毒素、细胞因子能够诱导巨噬细胞等吞噬细胞表达iN0S,继而产生大量的一氧化氮:同时,吞噬细胞呼吸爆发产生大量的超氧阴离子自由基,一氧化氮与超氧阴离子自由基发生快速反应,生成过氧化亚硝基:

N0十OL→0N00一(K二三6.7×109L·mol-l·s-l)过氧化亚硝基具有强氧化性,能够杀死多种病原体而保护机体,但同时也对正常组织造成损伤。近期的研究表明,植物也可通过产生一氧化氮而抵御病毒等病原体的入侵。除了以上生理功能外,一氧化氮还在呼吸系统、内分泌系统中起重要作用。总之,弗奇戈特、伊格纳罗及穆拉德通过深入研究硝酸甘油这种早在诺贝尔时代就已用于治疗心脏病的药物,发现一氧化氮是一种具有重要生理作用的信使分子,取得了举世瞩目的成就。他们创建了全新的研究方向,吸引了大批药理学家、生物化学家、神经生物学家从事有关一氧化氮的研究工作但直到目前,一氧化氮的生