药品质量管理全册配套完整课件

药品质量管理全册配套完整课件2药品质量风险管理内容介绍

3本次内容第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生的背景及历程；第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及具体运用；第三部分：偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读4第一部分基本概念及背景介绍5药品生命周期中的风险管理6产品（药品）质量图中可以看出：产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致（药品质量的关键属性与临床研究中使用的药品是一致的）7药品GMP理念发展进程质量控制质量保证设计质量

通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。被动性控制建立质量保证体系主动设计全面质量管理8什么是风险原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。ISO31000采用了我国专家提出的定义：不确定性对目标的影响。ICHQ9风险是损害发生的可能性和严重性的组合。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果严重程度。91011严重性可能性高中低风险可预测性PSD风险三要素之间关系（R=PxSxD）12什么是风险管理风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理：通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障。13为什么要风险管理风险管理目的是使风险最小化……最佳的风险管理是消除风险于未形成之前预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补。14什么是质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。152010年版GMP中关于“风险”“评估”等词语的使用频次非常高；比如：16质量风险管理产生的历史背景及历程背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式17历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成并推荐给各方2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件2010年8月,世界卫生组织发布了其“质量风险管理指南(草案)”18ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布的文件，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。19第二部分风险管理流程及风险管理工具应用20质量风险管理流程启动质量风险管理程序风险回顾

风险评估风险评价

不可接受风险控制风险分析风险降低风险确认事件的回顾风险接受

风险管理的结果

风险评估的工具

风险沟通引自ICHQ921风险评估：是指在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的系统过程。包括危害的确认，以及当暴露那些危害时的相关风险进行分析与评价。风险评估（关注三个问题：什么可能导致错误发生，产生错误的可能性是多少，错误产生的后果是什么？）是非常重要的一个部分。22风险确认：指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”.如何确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）23风险分析：是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。它关注”产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么”.风险分析可采取定性或定量的方式进行，通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。24风险评价：是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别的过程。因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。25风险控制：将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施。它重点关注：质量风险是否在可接受水平上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？26风险降低：指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施；一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降低风险风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可接受的水平。271、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别灭菌工艺选择，在采用无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌保证水平非常低（10-3），那么产品被污染的风险会很高，并且通过最终处理是无法证明完全去除的，如果采用最终灭菌方式,则至少能够保证无菌保证水平在百万分之一以上,产品的染菌可能会大大降低;所以产品开发期间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。282、通过提高可检测性来降低风险的级别2930313233风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分。保证风险管理的有效和全面性34风险回顾：对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程35风险管理的实施风险管理的职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中，质量的职责，生产的职责，设备的职责，供应的职责等等；风险管理开展的时机应确定；药品研发阶段：工艺路线摸索；影响质量属性及参数的确定；药品生产阶段：变更控制偏差处理（包括OOS调查）客户投诉改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时产品质量回顾趋势分析持续稳定性考察。风险管理规程36质量风险管理工具介绍及具体运用1、基本的风险管理简易方法（流程图、检查列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）2、预先危害分析(PHA)3、失效模式影响分析(FMEA)4、危害分析及关键控制点(HACCP)5、故障树（判断图）分析(FTA)

6、危害可操作性分析(HAZOP)7、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)8、风险分级和过滤9、其他支持性统计工具37风险管理工具只是引导大家可以采用的分析方法，在实际过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工具，亦或采取风险管理工具之外的风险管理程序（经验或内部程序）。风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。非正式风险管理程序:使用经验的工具或企业内部SOP，也是非常有效的风险管理的手段。非正式的工具或内部SOP包括：质量审计投诉处理产品质量回顾（趋势分析）偏差处理等。38一、基本的风险管理简易方法391、流程图你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出正确的改进意见，流程图可以展示系统的全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可以对事故原因有更有效的分析。流程图的目的就是明确流程。直观、简单易懂；40某公司内部质量审计（自检）流程图41生产工艺流程图422、基准比较可以适合于监管者对企业的横向比较或企业内部不同车间之间比较，找出控制的“基准”，通过这样的目标设定，可以明确行业的平均标准，或企业各车间的实际运行情况。（平均水平、中间线）本企业不同车间或不同生产企业间安瓿灯检一次合格率比较。43我们通过简单的计算就可以知道除了A厂以外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为8%，但是A厂这两个产品的平均染菌率却高达19%，这就意味着A厂对于染菌控制的能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力，其质量控制能力是非常低下的。我们可以设定我们质量改进的目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制的“基准”。那么A厂需要查找原因来解决这样的问题。以达到目前的平均水平。对8家企业2000年-2006年两种产品的染菌率水平进行比较443、核对清单。核对清单是简便易行又非常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带的物品清单，这是安全工作需要。（防止遗漏）但在使用该工具时不能认为这些清单是全面的，他们更适合用做识别有关危险的起点。4546474、过程图通过过程图会清晰的了解一个产品加工的工序情况485、因果图，亦称鱼骨图、石川图。一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。应用：提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前经常会用到该工具49A厂展开GMP培训多年了，但是一直以来效果就不好，公司浪费了大量的金钱和人力物力，但是没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有效的培训员工的问题，质量部门召集相关部门的管理经理召开了为期一天的因果分析。首先他们进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由发挥把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列在小的纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下表格的理由。用因果分析图整理汇总如下图，我们可以发现“考核的原因”是这个工厂培训效果不佳的主要原因。必须结合合适的有针对性地整改来改善这个问题。50大家可以就某个缺陷问题展开讨论，从不同的角度找出原因来加以分析；516、控制图(ControlCharts)，这是最早应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果。产品质量回顾中应用较多52537、直方图(Histogram)，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不同组的数据容易互相比较。这个实际上是非常简单的工具。54某公司对3年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照部门的分类整

55二、预先危害分析（PHA）56PHA（ProcessHazardsAnalysis）是通过系统的、有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，以预防危害事故的发生。用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析是其他危害分析的基础（比如：FMEA，HAZOP，HACCP等）57步骤：1、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料）；2、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事故的情况；3、分析这些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；4、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果；5、进行风险评估；6、建议消除或减少风险控制措施。58在中药饮片切片过程中的风险评估应用QYJ-200B

5960三、失效模式影响分析（FMEA）

61失效模式影响分析（FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在设计阶段或在大批量生产之前确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行的生产工艺和设施设备的评估。62FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，FMEA是一种实用的解决问题的方法，他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。通过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。FMEA可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。美国PDA：四种无菌药品风险评估事例，主要采用了FMEA风险管理工具。63FMEA是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程。FMEA可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。FMEA决定因素：团队合作、知识结构。64FMEA流程图6566676869定性风险评估矩阵图7071美国PDA颁布的质量风险管理指导原则附录列举的四个无菌药品风险管理的例子：冻干瓶制剂轧盖风险评估无菌灌装风险评估内毒素限度超标风险评估灭菌釜失效风险评估72冻干制剂轧盖风险评估

目的：由于新规范要求冻干制剂的轧盖在B+A或C+A条件下进行轧盖。现对该工序可能存在的风险进行评估：1、冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；2、手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；3、轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新压合的情况。4、轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是非常重要的。5、对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认。6、培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程，培养基灌装验证已证明过程可控。7、西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查。以上是现有企业过程控制基本情况。现对该工序进行风险评估737475767778无菌灌装风险评估目的：新规范已于2011年3月1日正式实施，为有效保证无菌制品的质量，降低无菌保障风险，现对无菌生产过程可能存在的风险进行评估：1、该车间主要进行冻干制品生产，现有1条生产线，车间布局采用C+A及B+A两个区域设置，人流均单独进入，其中B+A级区所使用的容器具均经过干热及湿热灭菌处理，胶塞经过清洗、硅化、灭菌后进入该区域。药液在C级区由管道经一级除菌过滤进入B+A级区，再经除菌过滤进入灌装机。2、灌装机未采取隔离技术，在取样和中间控制环节仍采用打开有机玻璃门进行操作。人员转运灌装好的西林瓶进入冻干机采用人工转运。西林瓶经清洗和干烤后进入B+A级区，暴露环节有A级层流保护。胶塞上塞过程采用人工加入胶塞料斗中，且分次加入。3、该生产线已经过了培养基模拟灌装验证，结果符合规定。现对该无菌灌装工序进行风险评估：79本案例中因为如果一旦无菌保证被破坏就有可能导致药液被染菌，其结果有可能对病人造成直接严重的伤害，所以严重性取分值为最高10分。

808182四、危害分析及关键控制点(HACCP)83HACCP是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首写字母缩写。危害分析及关键控制点。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。HACCP美国20世纪60年代，以FMEA为基础发展而来。84美国1974年颁布21CFRPart—113，明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品的生产中。欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订了相关的HACCP法规或指令。我国在2002年首次在出口食品企业中提出HACCP体系审查。85经过不断的发展，HACCP的概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。HACCP是一种系统的、前瞻性及预防性的技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体参数来确保产品质量、可靠性以及过程的安全性。86HACCP运用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7个步骤：1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2、确定关键控制点，关注影响产品质量的主要危害；3、建立关键控制限值；可以建立比规定限值更严格的操作限值。（警戒限、纠偏限）4、建立监督关键控制点的体系；5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取的纠正措施；6、建立能够证实HACCP体系正在有效运行的体系；7、建立档案保存系统。

87列出所有潜在危害进行危害分析确定控制措施组成HACCP小组产品信息描述绘制流程图确定关键控制点CCPs为各CCP确定关键控制限建立监控各CCP的系统可能出现的偏离制定纠偏措施建立验证和监控体系保存记录和文件根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组,对需要进行风险评估的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。

对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。评价这些危害的可能性和严重程度，对关键的影响因素列入关键控制点。对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使用关键控制点判定树进行系统的确认。建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值的确定应具有科学性。每个监控系统的设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理结果，人员日期等。根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被持续监控并持续改进。文件和记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。88某公司对针剂厂房冻干机辅助管路系统进行风险评估示例

899091在实际运用HACCP时可以先从小范围入手，如工艺问题，通过对HACCP的实际运用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；潜在的应用领域对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点（关键参数/变量）的确定92五、故障树分析（FTA）93故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来的，1974年美国原子能委员会运用FTA对核电站事故进行了风险评估。FTA是找出产品和工艺的功能性失效的一种方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以失效模式树的形式表达出来。目的是识别特定事件的起因（源头事件）。通过图表进行定性及定量分析展示结果。94概率运算逻辑运算符树形失效模式959697潜在的应用领域建立达到故障根本原因的途径调查投诉或偏差产生的根本原因，确保问题会系统解决，并且不会导致其它问题发生评价某一特定问题产生的多种原因。98六、危险与可操作性分析（HAZOP）99HAZOP分析方法是用来识别和估计过程的安全方面的危险以及操作性问题，虽然这些操作性问题可能没有什么危险性，但通过可操作性分析以保证装置达到设计能力。该分析方法最初是为缺乏预报危险和操作性问题经验的分析组设计的，但发现该方法同样适用于已投入运行的工艺过程。HAZOP分析是各专业人员组成的分析组对工艺过程的危险和操作性问题进行分析。100HAZOP分析目的是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程的偏差是否导致不希望的后果。该方法可用于连续或间歇过程，还可以对拟定的操作规程进行分析。HAZOP的基本过程以关键词为引导，找出工作系统中工艺过程或状态的变化（即偏差），然后继续分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的对策。HAZOP分析需要准确、最新的管道仪表图、生产流程图、设计意图及参数、过程描述等。关键词包括：101102总结风险管理工具的基础：预先危害分析；风险管理的过程：明确对象、成立小组、明确流程、危害分析、危害评估、危害降低、危害接受；风险管理是个很有效的工具，但风险评估不能替代企业符合法规要求的前提条件。无菌风险评估报告示例103第三部分偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读104偏差：对批准指令或规定标准的任何偏离。(ICHQ7)偏差处理：对生产或检验过程中出现的或可能存在影响产品质量的偏差的处理程序。偏差处理的目的是出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后再作出产品的处理决定。同时应提出纠正及预防措施，以防下次出现同样的错误。偏差处理105根据偏差管理的范围对偏差进行分类：实验室和非实验室偏差；实验室偏差：OOS调查；非实验室偏差：偏差处理程序；根据偏差对药品质量影响程度的大小分类：次要偏差、主要偏差、严重偏差。偏差的分类各企业方式不同。主要偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上的。106企业偏差管理过程中的一些问题：偏差管理的范围非常狭小，没有扩展到GMP要求的全部范围。很多偏差仅停留在生产工序，其他辅助工序的偏差处理缺失，比如公用系统、物料管理等环节的偏差未被引起足够的重视。其实在生产的所有环节均存在出现偏差的可能，包括验证阶段。那么在实际企业执行过程中根本不体现偏差，所以很多偏差都是被人为的随意处理，而没有深入调查和评估影响的程度。有些企业在“偏差”概念之外，非正式地使用“问题”、“异常情况”“不合格”等概念，不纳入偏差程序进行管理。107

偏差处理程序108109110111112113114115116117变更控制药品GMP2010年版第十章第四节变更控制变更的定义：变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了改进的目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。118变更的目的保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：质量安全有效，并且符合注册标准应满足所有的法律、法规产品适用于预定的用途产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理119变更控制涉及的方面最重要的质量管理体系要素之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密的联系。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

120变更分类根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法：对产品的质量影响程度：重大、主要、一般；是否影响注册注册进行分类：涉及注册变更、不涉及注册的变更；针对变更的时限分类：永久性变更、临时性变更等等。121变更的程序122变更案例某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变变更理由：可降低或消除瓶破损率，减少因瓶破损导致的设备内部清洁困难，延长设备使用寿命QA主管风险评估缺陷模式为灭菌不彻底原因为热分布及热穿透不均匀建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准。123质量总监意见：可以开展变更前期风险评估及验证工作，为非注册变更验证经理设计了完整的热穿透及热分布验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格实施了验证，结论热分布符合规定要求，冷点与热点温差未超出设备规定范围，且符合本品种温度要求。热穿透250ml规格能符合要求，但500ml规格个别探头热穿透超出范围。QA主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请。124纠正与预防药品GMP2010年修订第十章第六节纠正措施和预防措施纠正措施：为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。预防措施：为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。纠正将对问题本身进行控制；预防措施将防止偏差重复发生；125CAPA的目的一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：偏差，或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正；防止已识别的潜在风险再次发生；减小由于已知的问题和严重事件引起的召回事件；满足法规要求；减少审计过程中的缺陷项；提高产品合格率；使生产过程持续、稳定、可控，提高客户满意度；对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险。126纠正和预防措施涉及的范围127CAPA系统的设计CAPA系统通常有下列两种常见的类型：1、集中型CAPA系统企业建立一个统一的CAPA程序，该程序明确定义与其上游输入系统（如偏差、投诉等）的关系，从企业定义的某个环节开始，原来分散在各个独立系统中的CAPA活动就集中到一个整合的CAPA系统中进行统一跟踪和管理，上游输入系统与（集中型）CAPA系统通过各个事件或项目的唯一识别编号清楚地联系起来。如：表1：2、分散型CAPA系统从发现问题开始（输入），到最终关闭CAPA项目，整个过程的各项活动通过一份完整连续的表格完成。如：表2：128表1：集中型CAPA系统129表2：分散型CAPA系统130纠正和预防措施程序第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：

（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；

（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；

（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；

（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；

（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；

（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。131132CAPA，企业应建立相应的管理文件，文件中至少应包括：1、CAPA定义；2、各部门职责（包括谁负责召集启动CAPA，谁负责执行，谁负责跟踪，谁负责评估等）；3、启动CAPA的时机及完成时限；4、调查和分析的程序；5、采取的CAPA6、如何报告和跟踪；7、如何评估CAPA效果；8、文件管理等内容。CAPA是一项团队协作才能实现的活动，且应赋予一定的权限来实施。133偏差变更纠正预防措施的关系偏差与变更的联系与区别“偏差”不能直接以变更的方式进行处理，当偏差原因调查清楚后，可由偏差的整改预防措施引起变更。偏差是没有计划，没有预期的与要求出现偏离，是自然发生的。变更则是“有计划的”、预期的，提出正式申请的，并经过批准的才可实施的。偏差的处理应根据“偏差处理”的程序，变更的处理应根据“变更处理”的程序。紧急情况中所有变更的实施均包含于偏差中（无计划，无控制，不长久），即临时性或非计划性的变更可作为偏差报告，并应该有记录。134偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正行动要首先加以明确，纠正将对问题本身进行控制；在接下来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。纠正预防措施可能导致启动变更程序。例如，相同的偏差总是重复发生，但每次都被判定为对产品质量没有影响，是原来设定工艺参数时过于苛刻，这时在基于合理数据的基础上可能需要为工艺参数重新设定合理的控制范围。例135药品质量管理（GMP）一、全面质量管理理念二、GMP的基本要求和原则

1、主要内容介绍

2、与98版相比的主要变化及修订目的

3、关键条款的解读三、结合相关技术要求和实施指南进行实例分析四、国内外药事法规136

第一讲

导论

第一节“反应停事件”

第二节FDA的结论

第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：不仅要证明药品是安全的，还要证明药品是有效的。第二，要求制药企业实行广告申请制度与药品不良反应(ADR)报告制度。第三,要求实行新药研究申请（IND）和新药申请（NDA）制度。第四，要求制药企业实施药品生产质量管理规范（GMP,

GoodManufacturingPracticeforDrugs）。临床试验I期临床在小范围内展开，此阶段主要考察该药的安全性问题，它包括决定该药的药理作用、耐药剂量、毒性、ADME、药效学对于I期临床的受试者的选择，理想的选择是能够短期住院的健康成年男性，以便观察。同样较为理想的是医院的员工以及学生，因为对他们容易进行检测II期临床1、继续研究该药的安全性，并首次正式研究该药的有效性2、因考虑到短期的副作用，受试者还是较少，一般为100—200例3、观察程度不需要像I期那样连续不断的观察，只需要符合相应的活动4、受试者不同：选择患有该药预设疾病的患者5、研究者应为该药所治疾病所在领域有专长的医生6、对照研究III期临床受试药在很多病人中进行，从几百到几千不等。进行III期临床试验的目的是为了进一步收集该药安全性、有效性的数据以评价该药的利弊关系以及给制定药品使用说明提供足够的数据关键临床研究1、对照研究

2、盲法设计3、随机

4、有足够的试验临床试验的提前终止1、发现严重的毒副作用2、同现存的药品相比缺乏明显的效果3、尽管有明显的疗效，但危险也很大，并且疗效不足于超过危险4、有明显的数据证明该药是安全、有效的Herecomesyourfooter

Page141GCP（药品临床试验质量管理规范）

1、制定确保临床试验数据质量、完整的程序；2、尽可能保护受试者的权益。1、伦理委员会（IRB） 一个临床研究计划要获得IRB的批准就必须符合以下标准（1）受试人风险最小化（2）受试人的风险必须与预期的收益效果相符合（3）受试人的筛选必须公平（4）知情同意书必须是受试人自己签署或合法的授权委托人代签（5）知情同意书必须采用书面形式（6）试验方案必须包括对于数据的监测规定以确保受试人的安全（7）必要时，试验方案应有规定保护受试人的隐私和保护数据的机密性1422、知情同意书GCP规定受试者在参与试验之前必须被通知一下一些信息：（1）所进行研究的描述（2）任何合理预见的危险或不适（3）任何合理预见能获得的好处（4）如果发生对受试者不利状况，可选用的合适程序（5）有关受试者记录的保密程度，并批准FDA能够检查这些记录（6）一旦伤害出现，是否有任何补偿以及医学治疗以及联系方式（7）说明该研究为自愿，拒绝、停止参与临床研究不会受到相应的惩罚，或失去本应有的好处143新药上市申请（NDA）所有的新药要在美国上市必须经过新药评审过程，为了获得批准，在NDA中包含的数据必须能够使FDA评审员对以下几点做出决定：1、是否该药在预定用途上是安全、有效的，以及使用该药后的效益超过了风险2、所建议的标签是否合适3、是否在生产中使用的方法、质控措施足以保证该药性质、浓度、质量、纯度第四，要求制药企业实施药品生产质量管理规范（GMP）

1963年美国颁布世界上第一部GMP。

1967年世界卫生组织（WHO）在《国际药典》的附录中收录了该制度，并在1969年的第22届世界卫生大会上建议各成员国采用GMP体系作为药品生产的监督制度。

145质量管理的发展阶段一、手工者的质量管理阶段二、检验者的质量管理阶段三、基于统计学的检验者的质量管理阶段四、全面质量管理阶段五、标准化全面质量管理阶段146药品质量管理体系

第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：不仅要证明药品是安全的，还要证明药品是有效的。(药品研发、制造)第二，要求制药企业实行广告申请制度与药品不良反应(ADR)报告制度。(药品使用)第三,要求实行新药研究申请（IND）和新药申请（NDA）制度。(药品研发)第四，要求制药企业实施药品生产质量管理规范（GMP）。(药品制造)第二讲2010年新修订GMP概述14814914919981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP一、中国GMP的发展历程卫生部修订了GMP，于2011年3月11日起实施2010150150二、98版GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万

1.3万3.9万EUGMP1.77万

1.3万~3.1万FDACGMP1.99万

7万~9万中国GMP（９８版）0.74万

0.15万~1万上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见二、98版GMP与国外GMP的差距151151与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低98版GMP不足之处152152三、中国GMP的修订思路美国FDA在华设立办事处提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在，满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效保证药品生产的质量GMP修订的必要性我国药品生产安全现状1153153三、中国GMP的修订思路2随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外4提升GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展3加入国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准GMP修订的必要性154154三、中国GMP的修订思路2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议GMP修订的准备1551552010年新修订GMP的修订历程2006.92009.9.232009.12.7正式启动正式颁布第二次征求意见第一次征求意见2010.10.19156156日本欧盟美国FDAWHO参照体系的选择自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致法规体系与我国不同仿效欧盟与我国类似1571572010年新修订GMP框架GMP通则GMP基本要求非无菌药品无菌药品无菌药品生物制品原料药原料药生物制品血液制品（新增）中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体四、2010年新修订GMP的实施与评估我国自2011年3月1日施行新版GMP,共14章、313条。一、加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。二、全面强化了从业人员的素质要求。三、细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四、进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理，产品质量回顾分析等新制度和措施158159159既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到了目前国际水准

在高度上与国际通行的GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准

在广度上满足了当前我国监管需要

能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平新版GMP的技术水准评估第三讲总则160在一个暗箱中有60000个小球，其中99%是蓝色球，1%是红色球，混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球（不放回），问：（1）连续10次均取不到红色球的概率是多少？（2）连续20次均取不到红色球的概率是多少？161药品质量管理（GMP）抽球的次数蓝色球数红色球数连续抽不到红球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.97029851459397599970.96059504559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.842923891859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.81788077USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%≈100.0%164No.1检验是不可靠的

“GMP是金标准，如果生产环节存在重大差错的话，就没有必要进行检验了”

——国家药典委员会副秘书长王平“药品质量是设计、生产出来的，通过检验来验证和确认，生产和质检是产品质量管理中不可分割的两个方面”。

——中国食品药品检定研究院院长李云龙

第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。新增条款质量管理体（QualityManagementSystem,QMS)ISO9001:2005标准定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系，这个体系就叫质量管理体系。符合预定用途1、静态方面符合药品标准（drugstandard），药品标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。其中国家药品标准包括：中华人民共和国药典、部颁/局颁标准、药品注册标准。2、动态方面符合药品生产过程动态控制要求，即符合GMP的要求。166过程方法模式第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

完善条款检验是不可靠的有效运行、持续改进验证状态的维护

第四讲GMP组织与人

OrganizationandPersonnel

第一节原则要求第二节关键人员第三节培训第四节人员卫生

第一节基本要求一、人员素质的基本要求（1）企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（Qualifications）

（指有学历、培训和实践经验）的称职人员从事各项操作。（2）用文件的形式明确规定每个部门、每个岗位和每个工作人员的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。

二、组织机构的基本要求（1）药品生产企业应建立管理机构，并有组织机构图（organizationchart）。（2）企业应设立质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。（3）企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。

三、质量管理部门的基本要求

质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门的职责不得授权委托给其它部门。

四、人员工作职责的基本要求

不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。第二节关键人员（Keypersonnel）

一、关键人员的含义关键人员至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。二、关键人员之企业之一：企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。11一月2023176第二节关键人员（Keypersonnel）

关键人员之企业之一：企业负责人

企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。

关键人员之二：质量受权人质量受权人：依据国家有关规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。1.内涵独立性权威性专业性体系性团队性

关键人员之二：质量受权人

2.资质质量受权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。质量授权人应至少接受所有相关专业基础学科（如物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，并能提供足够的资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。3.职责

质量受权人必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准；

在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述职责的要求作出书面承诺，并纳入批记录。企业应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。

质量受权人职能只可委托给同一企业内其它质量受权人。

关键人员之三：生产管理负责人1.资质

生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2.职责（1）确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存；（2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关各种操作规程；（3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；（4）确保厂房和设备的维护保养，保持其良好的运行状态；（5）确保完成各种必要的验证工作；（6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。关键人员之四：质量管理负责人

1.资质

质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2.职责（1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；（2）确保完成和监督批记录的放行审核；（3）确保完成所有必要的检验；（4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；（5）审核和批准所有与质量有关的变更；（6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；

（7）批准并监督委托检验；（8）监督厂房和设备的维护情况；（9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；（10）确保完成自检；（11）批准和评估物料的供应商；（12）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；（13）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；（14）确保完成产品质量回顾分析；（15）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

三、生产与质量管理负责人共同职责（1）审核和批准操作规程和文件；（2）审核和批准产品的工艺规程；（3）监督厂区环境与卫生状况；（4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内；（5）确保完成生产工艺验证；（6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（7）批准并监督委托生产；（8）确定和监控物料和产品的贮存条件；（9）保存记录；（10）监督GMP执行状况；（11）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。

第三节培训（Training）企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。培训内容管理人员类别产品开发制作工艺采购供应营销质量控制一般管理人员中级管理人员厂级管理人员药品管理法√√√√√√√√GMP√√√√√√√√质量概念√√√√√√√√质量职能

√

√√进口药品管理办法√

√√√√√√新药审评办法√

√√

√√供应商质量体系评估

√

√

√√工艺规程、岗位操作法√√√

√√√√SOP√√

√√√√产品质量检验规程

√

√

√√药品流通监督管理办法

√√

√√标准化法和计量法√√√√√√√√药品包装管理办法√√√√√√√√特殊药品管理办法√√√

√√√√质量信息、质量成本√√√√√√√√环境保护法√√√√√√√√实验动物管理条例√

√

√√√√职业道德√√√√√√√√186

第四节人员卫生（PersonnelHygiene）

一、规程与培训

所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。

为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。二、健康与健康档案

企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。三、卫生限制措施（1）企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。（2）应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。（3）任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。（4）进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。（5）生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。（6）操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。

第五讲厂房与设施

PremisesandFacilities第一节基本要求第二节生产区第三节仓储区第四节质量控制区第五节辅助区第一节基本要求

一、厂区外环境要求（1）厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染（contamination）、交叉污染（cross-contamination）、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。（2）应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。二、厂区内环境（1）企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；（2）生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；（3）厂区和厂房内的人、物流走向应合理。三、厂房内环境（1）应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。（2）厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。（3）厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。（4）应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。（5）应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

第二节生产区（ProductionArea）

一、生产区的设计、布局与使用要求

为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（1）应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告；（2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；各级别悬浮粒子标准:洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级别微生物标准：气流组织形式

主要分为三大类：一、单向流（层流）二、非单向流（乱流）洁净室三、局部单向流洁净室。11一月2023196（3）生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（5）用于上述第（2）、（3）、（4）中的空气净化系统，其排风应经净化处理；（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

二、生产区空间与环境要求（1）生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。（2）应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。（3）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。空调净化系统：

空气过滤器分类：（4）口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。（5）洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。（6）各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。三、生产区设施和辅助间的要求（1）排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。（2）制剂原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。（3）产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。（4）用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。（5）生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。（6）生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。案例A食品药品监督管理局执法人员在B药品批发企业GSP跟踪检查时发现在常温库着地摆放注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢哌酮钠（贮藏条件：密闭，在冷处保存）等二个品种四个批号的药品。经调查，B药品批发企业5天前购进一批药品，由于该企业管理人员大意把本应该放在阴凉库的药品错放在了常温库。分歧：

第一种意见认为，该药品应以劣药论处。理由：B药品批发企业未按要求将储存于阴冷库的药品摆放在常温库的行为，违反了《中华人民共和国药品管理法》第四十九条第三款第六项“其他不符合药品标准规定的”的规定，以按劣药论处。依据《中华人民共和国药品管理法》第七十五条的规定进行处罚。

第二种意见认为，不能按以劣药论处。理由：本案依据《中华人民共和国药品管理法》第四十九条的规定，定性为劣药依据不足，故不能定性劣药。《药品管理法》第三款中的六项中没有那一项明确规定不按药品贮藏条件贮藏就应该按劣药品论处，且摆放在常温库的时间不长，因此不能说就是劣药品。所以B药品批发企业未按要求将储存于阴冷库的药品摆放在常温库的行为，违反了《中华人民共和国药品管理法》第十六条第一款规定，根据《中华人民共和国药品管理法》第七十九条规定，给予警告，责令限期改正。同时，将上述药品进行监督抽检，如果抽检结果不符合规定，再以劣药论处。2042008年10月5日，云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶），其中6名患者在输注了80~100ml后，先后出现了周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状，3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。经初步调查，“完达山药业”疑似问题的两个批号药品共47930瓶，销往全国16个省、自治区、直辖市，53家医药经营企业，92家医疗机构。截止10月11日，除已使用的43383瓶外，其他均已得到控制。20511月6日，国家局新闻发布会通报事件调查结果:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。“完达山药业”云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。受污染药品最终导致3死3伤的悲剧（据央视4套11月6日的报道，红河州第四人民医院刺五加注射液不良事件患者共7例，其中3人死亡；青海省10月8日报告患者2例，其中1人死亡。另有消息透露，同期云南省开远、曲靖等县市也发生数例使用“完达山药业”刺五加注射液后产生不良症状或者死亡的案例，具体数字不详）。206处理结果国家局在11月6日新闻发布会宣称，“完达山药业公司严重违反《药品管理法》的规定，依法应按假药论处”。国家局决定：1、由黑龙江省局责令“完达山药业