他汀类药物安全性培训课件

他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用2他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用3他汀类药物安全性1他汀类药物的肌肉毒性（1）他汀诱发肌病的临床表现和定义肌病：肌肉相关的任何疾病肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴CK升高肌炎：肌肉症状＋CK轻至中度升高肌溶解：肌肉症状＋CK升高>10×ULN＋血肌酐升高4他汀类药物安全性BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.1他汀类药物的肌肉毒性（2）他汀诱发肌病的发生率肌病：大剂量他汀治疗研究中10.5%的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的1-5%；肌痛：门诊患者发生率为7%，是停药的主要原因

；肌炎：发生率为0.1%－0.5%；阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉症状的发生率分别为14.9%、18.2%、10.9%和5.1%；5他汀类药物安全性1他汀类药物的肌肉毒性（3）他汀诱发肌病的机制他汀类药物抑制HMGCoA还原酶CoQ10合成减少肌细胞能量代谢异常胆固醇合成减少导致肌细胞膜功能异常影响了与细胞分裂增殖相关的物质的合成6他汀类药物安全性他汀诱发肌病的机制HMG-CoA胆固醇↓LDL-C泛醌(辅酶Q)↓肌细胞复制肝脏效应肌肉效应甲羟戊酸他汀类异戊烯腺嘌呤HMG-CoA还原酶多萜醇肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常肌病是他汀的类效应，与他汀使用剂量以及血中浓度相关，但与LDL-C降幅无关--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.7他汀类药物安全性他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：

亲水性他汀对骨骼肌影响较小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较抑制（%）浓度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀8他汀类药物安全性ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.1他汀类药物的肌肉毒性（4）他汀诱发肌病的临床处置和对策开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的CK值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的1个月内确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；9他汀类药物安全性ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.1他汀类药物的肌肉毒性（5）他汀诱发肌病的临床处置和对策建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；不建议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病；如果患者能够耐受肌病症状，而且CK不高或CK<10倍ULN，建议可以原剂量或减量继续服用；避免诱发他汀相关肌病的危险因素10他汀类药物安全性初用他汀类及剂量升高后的肌肉症状图a是他汀起始治疗后肌病症状发生的时间分布;图b是高剂量他汀治疗发生肌病症状的时间分布；两组中症状发生的中位时间都为1个月BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.403020100024681012403020100024681012他汀初始治疗后时间(月)他汀初始治疗后时间(月)患者百分比患者百分比11他汀类药物安全性PRIMO：他汀相关肌病发生的危险因素OR

95%CIP值降脂治疗引起的肌痛史10.128.23-12.45<0.0001不明原因肌肉抽筋4.143.46-4.95<0.0001CK升高史2.041.55-2.68<0.0001肌肉症状家族史1.931.10-3.340.022降脂治疗引起的肌肉症状家族史1.891.12-3.170.017甲状腺功能减退1.711.10-2.650.017持续他汀治疗超过3个月治疗0.280.21-0.37<0.0001抗抑郁药治疗0.510.35-0.740.0004他汀种类

a阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.99<0.0001氟伐他汀XL0.330.26-0.42<0.0001CI,置信区间;OR,比值比;使用多变量线性回归计算95%CI比值比a使用普伐他汀作用参照计算比值比BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.12他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用13他汀类药物安全性他汀诱发肝损害的临床表现和特点他汀治疗可以导致血清氨基转移酶升高；他汀相关的氨基转移酶升高是类效应；CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97[suppl]:77C–81C.FDAConsumerHealthInformation/U.S.FoodandDrugAdministrationFEBRUARY20122他汀类药物的肝脏毒性（1）14他汀类药物安全性他汀类药物降低LDL-C的程度与ALT升高（>3倍上限）发生率没有正比关系注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.*连续检测2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)发现ALT>正常上限3倍的患者比例

*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)他汀诱发肝损害的发生率15他汀类药物安全性2他汀类药物的肝脏毒性（2）他汀诱发肝损害的机制肝脏是他汀类药物发挥药理作用和代谢的器官有观点认为，转氨酶的升高肝脏合成胆固醇减少，血胆固醇水平降低的反映；大剂量他汀可引起肝细胞氧化应激，抑制甲羟戊酸的合成导致中心带肝细胞坏死YanXW,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.316他汀类药物安全性2他汀类药物的肝脏毒性（3)2012年FDA更新了对于他汀安全性的公告公告虽取消了常规肝酶检测，但仍建议在他汀治疗启动时以及出现肝脏损害症状时进行肝酶检测。

他汀www.F/consumer,Feb.2012长期接受他汀治疗的患者，不建议常规监测肝酶和肝功能，原因如下：他汀导致的不可逆的肝损害是罕见的，属于特异质反应；没有证据表明监测肝脏生化指标能有效识别个体应用他汀治疗出现的罕见不可逆的肝损害；常规监测肝酶监测并不能有效地预测和防止此类罕见不良反应的发生17他汀类药物安全性不同他汀说明书注意事项部分对肝脏/肝功能影响的说明同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。

建议在开始治疗前及开始第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正

常值上线3倍，本品应停用或降低剂量。对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。瑞舒伐他汀同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受治疗的患者有0.7%出现血清转氨酶持续升高（2次或2次以上超过正常值上限3倍）。用药剂量为10、20、40和80mg的患者转氨酶异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。治疗前、治疗开始后12周及剂量增加后12周应检查肝功能，此后应定期（如每半年）检查。通常肝酶异常发生在治疗前3个月内，患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常。如ALT或AST持续升高超正常值上限3倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用药。应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品（详见【禁忌】）。阿托伐他汀瑞舒伐他汀中国说明书（2012年2月）阿托伐他汀中国说明书（2012年9月）18他汀类药物安全性Child-pugh评分及分级A级B级C级5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀全身暴露量不升高观察到暴露量升高无经验阿托伐他汀Cmax和AUC均增加了4倍Cmax和AUC分别增了16倍和11倍未说明注：均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限的患者。检查项目Child-pugh评分123肝性脑病（级）无1-23-4腹水无轻度中度总胆红素(20μmol/L)<3434-51>51凝血酶原时间延长(秒)<44-6>6白蛋白(g/L)>3528-35<28总分Child-pugh级别5-6A级7-9B级>9C级瑞舒伐他汀中国说明书（2012年2月）阿托伐他汀中国说明书（2012年9月）不同他汀说明书对于肝功能受损/肝功能不全患者的说明19他汀类药物安全性2他汀类药物的肝脏毒性（4）他汀诱发肝损害的临床对策服用他汀的患者如果出现无症状的氨基转移酶水平升高<3倍ULN，则不必停用他汀药物；服用他汀的患者如果出现无症状的氨基转移酶水平升高>3倍ULN，应该重新测定氨基转移酶水平，如果仍然升高，应该排除是否有其它病因学因素；应该根据临床情况考虑是继续服用，还是减量服用，还是停药。根据委员会的建议，肝硬化代偿期、慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可以安全接受他汀类治疗。CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97[suppl]:77C-81C.20他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用21他汀类药物安全性他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全严重肾功能不全是他汀相关肌病易患因素之一他汀所致的急性肾功能衰竭又常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关，他汀所致的急性肾小管损害为药物的类效应2010年一项荟萃分析显示，在200,000人年的样本中，与其它他汀药物相比，RSV发生肌病、横纹肌溶解、急性肝损害、急性肾衰竭的风险比无显著性差异3他汀类药物的肾脏损害（1）SPZHAO,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.3298GarciaLA,PharmacoepidemiolDrugSaf,2010,19:121822他汀类药物安全性不同他汀药物诱发肾损害的发生率与他汀药物相比，安慰剂组出现蛋白尿和血尿的比例仍然很高；证据提示，蛋白尿的发生率与他汀剂量相关，与其对HMGCoA还原酶的抑制强度有关；瑞舒伐他汀使用的是FDA许可的最高剂量，非中国批准剂量，而其它他汀如阿托伐他汀是小到中剂量，因此显示其蛋白尿发生率较低AdaptedfromFDABriefingDocumentNDA21-366fortheuseofrosuvastatinBaysH.AmJCardiol.2006;97(8A):6C-26C.StatinPatientsN(dose)UrineAbnormality(statindose/s)†UrineDipstickProteinuria≥++

UrineDipstickHematuria≥+Proteinuria≥++andHematuria≥+Dietarylead-in5,8111%3%0.10%Placebo3723%5%0.00%Pravastatin(20-40mg)‡191(20mg)1%(20mg)7%(20mg)0.5%(20mg)67(40mg)Simvastatin(20-80mg)517(20mg)4%(20mg)8%(80mg)0.8%(40mg)356(40mg)337(80mg)Atorvastatin(10-80mg)710(10mg)2%(10and20mg)4%(10mg)0.6%(10mg)667(20mg)245(40mg)377(80mg)Rosuvastatin(5-40mg)§653(5mg)4%(40mg)10%(40mg)1.3%(40mg)1,202(10mg)1,460(20mg)2,384(40mg)23他汀类药物安全性早期他汀的肾脏临床研究ALERT：2002肾移植

氟伐他汀40mgLDL-C下降32%

心脏性死亡，非致死心梗70-104例，31%下降，P=0.005

主要终点无差异4D：1255件糖尿病的透析患者，4年

阿托伐他汀20mg，LDL-C下降39mg/dl心脏性死亡，非致死心梗，卒中8%下降

主要心脏事件18%下降p=0.003

FellströmB,Transplantation.

2005Jan27;79(2):205-12.ChristophW,NEJM,353;3july,21,200524他汀类药物安全性辛伐他汀与蛋白尿早在1990年就有病例报道，辛伐他汀的使用与蛋白尿的发生有关，但是该报道并没有说明基线蛋白尿水平，而且很难确定两者之间的是否存在因果关系。DeslypereJPetal.Lancet.1990;336(8728):1453.LaBelleP,MantelG.Lancet.1991;337(8745):864.辛伐他汀的使用与蛋白尿的发生有关安慰剂对照研究中24h定量尿蛋白测定显示辛伐他汀的使用与尿蛋白的无相关性25他汀类药物安全性氟伐他汀与蛋白尿2002年有研究发现，高脂血症患者服用氟伐他汀导致血尿、蛋白尿和横纹肌溶解症。ModiJR,CrattyMS.AnnPharmacother.2002;36(12):1870-4.26他汀类药物安全性URANUS：瑞舒伐他汀组患者

蛋白尿量处于正常范围一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影响。研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治疗16周后观察疗效。因为每组的样本量较小，因此无统计学差异100806040200-20UAE(μg/min)剂量例数10mgN=12920mgN=3040mgN=1210mgN=9920mgN=3940mgN=2180mgN=13瑞舒伐他汀阿托伐他汀治疗16周后的尿白蛋白量：瑞舒伐他汀4.5μg/min,阿托伐他汀5.0μg/minSorofJetal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.27他汀类药物安全性URANUS：瑞舒伐他汀对轻中度CKD患者肾功能的影响与阿托伐他汀相似所有人群中度肾功能不全患者（基线eGFR<60mL/min/1.73m2）SorofJetal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀比较：P=0.73P>0.05P>0.05基线终点基线终点基线终点基线终点P=0.73一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影响。研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治疗16周后观察疗效。28他汀类药物安全性JUPITER：瑞舒伐他汀对中度

CKD患者肾功能无不良影响RidkerPMetal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR<60ml/min/1.73m2的受试者与14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）29他汀类药物安全性AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中应用耐受性和安全性良好0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件横纹肌溶解新诊断的癌症肌病发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀

(n=1389)0.18.624.9安慰剂

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超过2700例终末期肾病患者使用中，瑞舒伐他汀治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似(P=0.56)FellströmBCetal.NEnglJMed.2009;360(14):1395-407.目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2750例接受血液透析治疗≥3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。30他汀类药物安全性瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中三项主要大型研究汇总研究 入组患者 治疗组 结论 URANUS伴有血脂异常的II型糖尿病患者瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周 所有人群：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗16周后在尿白蛋白量上无论是基线相比还是组间相比，均无显著性差异 JUPITER_CKD既往无CAD病史男性≥50岁，女性≥60岁LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/L

中度肾功能不全：eGFR<60mL/min/1.73m2

中度肾功能不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰剂(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀对中度肾功能不全患者的肾功能无显著改变 AURORA终末期肾病患者接受血液透析治疗≥3个月50-80岁中度肾功能不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰剂(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用安全性和耐受性良好 一系列瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中的研究结果显示，RSV对蛋白尿和肾功能均无显著影响，且总体安全性和耐受性良好JonathanS，etal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.RidkerPM，etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.FellströmBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–140731他汀类药物安全性在高心血管风险患者中

-常规剂量的瑞舒伐他汀具有相似的肾脏保护作用

-经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25.2012荟萃分析：

瑞舒伐他汀对肾脏的影响32他汀类药物安全性荟萃分析显示：

经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25.一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响-1.4801.48支持安慰剂组支持治疗组Abeetal.(2011)Bianchietal.(2003)CARDS(2009)CARDS(2009)Fassettetal.(2010)Gocoecheaetal.(2006)JUPITER(2011)Kostapanosetal.(2007)Kostapanosetal.(2007)LORDS(2011)METEOR(2007)Sawaraetal.(2008)Vermaetal.(2005)合计(I-squared=7.0%，P=0.376)0.04(-0.34,0.43)0.93(0.38,1.48)0.11(-0.07,0.29)0.05(-0.04,0.14)0.11(-0.24,0.47)-0.02(-0.56,0.52)0.05(0.02,0.08)0.21(-0.22,0.63)-0.01(-0.43,0.42)0.20(-0.22,0.62)0.05(-0.08,0.19)0.39(-0.26,1.05)0.22(-0.21,0.65)0.06(0.03,0.08)0.520.252.409.110.610.2680.990.420.420.434.000.180.41100.00%权重SMD(95%CI)研究33他汀类药物安全性ZerialM,McBrideH.NatRevMolCellBiol.2001;2(2):107-17.3他汀类药物的肾脏损害（2）他汀诱发肾损害的机制聚丙烯酰胺凝胶电泳法证实，蛋白尿中主要是小于白蛋白的低分子量蛋白，提示与肾小管对正常滤过的蛋白的重吸收出现异常；GTP结合蛋白在受体介导的胞吞（receptor-mediatedendocytosis，RME）过程中具有多重作用。RME是近曲小管细胞对蛋白重吸收的重要机制；他汀药物可能影响了GTP结合蛋白的活性，影响了肾小管对蛋白的重吸收过程，导致蛋白尿的发生。34他汀类药物安全性3他汀类药物的肾脏损害（2）他汀诱发肾损害的机制Sidaway等1通过负鼠肾细胞系（opossumkidney，OK）证实了这个假设：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀可以抑制OK细胞对白蛋白和β2-微球蛋白的再摄取；试验还证实，这种抑制作用与对HMG-CoA的抑制程度相关；SidawayJEetal.JAmSocNephrol.2004;15(9):2258-65.35他汀类药物安全性3他汀类药物的肾脏损害（3）他汀诱发肾损害的处置和对策回顾性分析瑞舒伐他汀12500患者的NDA数据库，发现他汀类药物在发生蛋白尿和血尿方面没有差异（0%-0.3%）FDA在2005年声明，没有证据表明瑞舒伐他汀或其它他汀药物能导致肾损害或肾衰竭。患者接受他汀治疗期间不需要常规监测血清肌酐和蛋白尿水平，但是开始他汀治疗前建议评估患者肾功能。36他汀类药物安全性3他汀类药物的肾脏损害（4）他汀诱发肾损害的处置和对策接受他汀治疗的患者出现了蛋白尿也无需停药或调整剂量。但是应该进一步确认蛋白尿的原因，是他汀引起的，则需要根据说明书调整剂量；慢性肾病患者并不是不能应用他汀，但是他汀的剂量应该根据患者的肾功能情况，按照说明书的建议调整。37他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用38他汀类药物安全性4他汀类药物与新发糖尿病（1）他汀类药物与新发糖尿病的关系2001年WOSCOPS研究发现，普伐他汀有减少新发糖尿病的作用；2008年JUPITER研究发现，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿病的风险；他汀药物对新发糖尿病的风险是什么？PYE,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.320039他汀类药物安全性2010年LANCET的荟萃分析结果；SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.40他汀类药物安全性他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.41他汀类药物安全性不同他汀导致的新发糖尿病无明显差异不同他汀药物导致的新发糖尿病无明显差异，水溶性和脂溶性的OR值相似，分别为1.10和1.08SattarNetal.Lancet.2010;375(9716):735-42.42他汀类药物安全性4他汀类药物与新发糖尿病（2）他汀类药物增加新发糖尿病风险的机制Nakata研究认为，他汀类药物阻碍脂肪细胞成熟，抑制葡萄糖转运蛋白-4的表达，使机体对胰岛素敏感性降低；他汀药物抑制葡萄糖诱导的钙离子内流，影响细胞内钙离子内流对胰岛β细胞的调控，抑制胰岛素分泌；他汀类药物治疗延长患者生存期，增加糖尿病发病人数；PYE,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.320043他汀类药物安全性4他汀类药物与新发糖尿病（3）他汀类药物治疗的获益与风险他汀类药物有轻微增加新发糖尿病的风险；但其绝对风险很低；他汀类药物心血管保护作用的收益远大于其新增糖尿病的风险其它增加新发糖尿病的药物仍然在广泛使用：β受体阻滞剂噻嗪类利尿剂

获益大于风险是基本的临床药物治疗原则PYE,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.320044他汀类药物安全性-5.4+1他汀类药物对心血管保护作用的收益远大于其新增糖尿病的风险SattarN,etal.Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.DiabetesCHDThesmallexcessriskofincidentdiabetesinfavorablybalancedbycardiovascularbenefit（高心血管收益平衡了极少量糖尿病风险的增加）1mmol/LLDL下降每255病人每4年

45他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37小结8他汀类药物与癌症风险他汀类药物相关相互作用46他汀类药物安全性5他汀类药物相关相互作用（1）临床上众多药物经CYP4503A4代谢65%他汀相关的药物相互作用归咎于与CYP4503A4抑制剂合用BellostaS,etc.,Circulation,2004;109(23Suppl):III50-III57WilliamsS,etc.,Psychosomatics.2007;48(6):537-547RatzAE,etc.,DrugSaf.2005;28(3):263-275主要经CYP4503A4代谢的药物诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经CYP4503A4代谢的心血管药物降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮抗凝药物氯吡格雷、阿加曲班47他汀类药物安全性2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP3A4相互作用

/WS01/CL0844/93645.html/WS01/CL0078/75600.html48他汀类药物安全性2013ASCVD新指南强调——在开始服用他汀前，

医生应与患者一起评估潜在不良反应及药物相互作用等RätzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书CYP3A4是他汀药物相互作用的最重要原因他汀由于与CYP3A4作用，肌肉及其他不良反应显著增加49他汀类药物安全性瑞舒伐他汀90%原形排泄，不经CYP4503A4代谢

降脂药物（他汀）瑞舒伐他汀阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀代谢途径约10%CYP4502C9CYP4503A4硫酸脂化作用转化代谢CYP4503A45他汀类药物相关相互作用（2）瑞舒伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用未见CYP4503A4介导的AUC倍数升高BellostaS,etc.,Circulation,2004;109(23Suppl):III50-III57瑞舒伐他汀说明书.2012年2月NeuvonenPJ,etc.,ClinPharmacolTher.2006;80(6):565-58150他汀类药物安全性6他汀类药物与癌症风险（1）他汀类药物是否有致癌或治癌作用一直备受关注4S，LIPID，HPS，ALLHAT等多项大规模临床研究并为发现他汀类药物导致癌症的发生率升高2010AHA有报告对于45，857对有他汀治疗和未接受他汀治疗患者进行分析得出，使用他汀治疗患者肿瘤发生率为11.7%，而未使用者为11.0%；随访10年后，肿瘤发生率分别为11.4%和11.1%PROVE-IT-TIMI22，TNT，IDEAL，ALERT等研究提示他汀不增加癌症风险，即使是大剂量他汀类药物的使用和在癌症高危人群中使用他汀类药物亦是安全的HChen,JYRen,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.3196-752他汀类药物安全性6他汀类药物与癌症风险（2）他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机对照研究，共309,506名患者/年随访，服用他汀5-6年，发现LDL-C的降低与癌症的发生相关。AlawiA,etc.,JACC,Volume50,Issue5,31July2007,Pages409–41830002500200015001000500005010015071089134526121113达到的LDL-C(mg/dL)R2(权重)=0.43P=0.0091EXCEL20mgQD2EXCEL20mgBID3EXCEL40mgQD4EXCEL80mgQD54S6WOSCOPS7CARE8AFCAPS/TexCAPS9LIPID10ALLHAT-LLT11LIPS12HPS13PROSPER新诊断为癌症(每100,000人-年)53他汀类药物安全性6他汀类药物与癌症风险（3）但Dale等发表的一项RCT研究进行了荟萃分析，为发现被研究的86，936例患者使用他汀后癌症风险增加，且无论他汀类药物的理化性质如何（亲水性、亲脂性、天然的或合成的）都不增加癌症风险DaleKM,JAMA,2006,295:74-801.02.05.010.0OR(95%CI)CCAIT1994REGRESS2004KAPS1995PLACI1995Beishuizenetal2004MARS2005LCAS1997GISSIPrevenzione2000LIPS2002KLIS2000WOSCOPS1995CARE19964S2004PROSPER2002ALERT2003LIPID2002AFCAPS/TexCAPS2001HPS2002SCAT2000PLACII1995合计0.75(0.11-4.51)0.96(0.13-7.24)0.59(0.09-3.09)0.65(0.13-2.78)1.00(0.18-5.50)1.23(0.30-5.22)0.74(0.31-1.71)0.64(0.32-1.24)0.92(0.60-1.43)1.03(0.72-1.50)1.09(0.83-1.45)1.07(0.85-1.35)0.91(0.75-1.10)1.26(1.03-1.54)0.91(0.75-1.10)0.94(0.82-1.07)1.03(0.90-1.18)1.06(0.96-1.16)1.85(0.87-4.09)1.42(0.51-4.08)OR(95%CI)1.02(0.97-1.07)54他汀类药物安全性6他汀类药物与癌症风险（4）2010年ESC荟萃分析——他汀和肿瘤5个强化他汀治疗和常规他汀治疗比较的结果不同年龄，不同LDL-C基线值的亚组分析结果均一致研究结论：平均5年的观察，他汀于任何癌症的发生和死亡均无关/SessionDetails.aspx?eevtid=40&sessId=6349&subSessId=0&searchQuery=%2fdefault.aspx%3feevtid%3d40%26days%3d%26topics%3d%26types%3d%26rooms%3d%26freetext%3dcancer%26sort%3d1%26page%3d1%26showResults%3dTrue%26nbPerPage%3d20%26scroll%3D555#.Us5zXtIW1IE强化他汀常规他汀RR(95%CL)癌症发生率1466(1.6%)1472(1.6%)1.02(0.89-1.18)癌症死亡率447(0.5%)481(0.5%)0.88(0.67-1.15)55他汀类药物安全性6他汀类药物与癌症风险（5）CCT胆固醇治疗试验协作组与2010年在Lancet发表的荟萃分析显示：来自26个RCT的170，000例患者，无论常规治疗还是强化治疗他汀药物在降胆固醇水平时不增加癌症的发病或死亡风险，即使是在LDL-C低水平（<2mmol/L）患者中也为发现癌症风险增加2010英国医学杂志一项前瞻性、开放性、队列研究显示，各种他汀类药物治疗都与胃癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、肾癌、乳腺癌或前列腺癌的风险无显著相关BaigentC,etc.,Lancet,2010,376:1670-81HippiselyCJ,BMJ,2010,340:c219756他汀类药物安全性6他汀类药物与癌症风险（6）理论上他汀抑制肿瘤机制：

他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶阻断甲羟戊酸通路，减少具有促进细胞增殖作用的异戊二烯类产物生成他汀减轻炎症、抑制血管新生、抑制细胞增殖等，还增加5-氟尿嘧啶、阿奇霉素等抗癌药物治疗疗效但他汀类药物抗癌作用还需更多试验证明HChen,JYRen,ChinJCardiol,March2011,Vol.39No.3196-757他汀类药物安全性目录他汀类药物的肝脏毒性2他汀类药物与新发糖尿病4他汀类药物的肌肉毒性31他汀类药物的肾脏损害33356他汀类药物与认知功能37