此胍非彼胍-原研品质,年铸就经典

此胍非彼胍

——原研品质，60年铸就经典1内容201二甲双胍：一株植物的60年降糖经典04原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善02国内仿制药品质的差异推动一致性评价03基于循证证据：格华止®优于其仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018一株神奇草药开启糖尿病防治之门31.Hadden.JRCollPhysiciansEdinb,2005;(35):258-260.;2.WitterLA.JClinInvest,2001;108(8):1105-1107.1550年，纸质记录植物成分治疗糖尿病1568年，英国开始种植山羊豆，早期用于治疗瘟疫发汗、奶牛的催奶中世纪，山羊豆可以减轻糖尿病的尿频症状二甲双胍由山羊豆提取，降糖活性成分异戊烯胍。早期在甲状旁腺功能减退患者中输注胍类可达到降低血糖效果2山羊豆——古老的神奇草药1-2山羊豆碱NHNH2H2NNHNH2H2N胍NHNHH2NNHNH2双胍苯乙双胍NHNHH2NNHNH丁双胍NHH2NNHNHNHHNNH3CCH3NH2NHNH二甲双胍双胍中的两个胍环被发现对治疗糖尿病有效，20世纪50年代三种双胍类药物(二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍)用于糖尿病治疗。因苯乙双胍导致乳酸性酸中毒风险较高，双胍类药物一度退出市场。1957年，在法国科学家的努力下，二甲双胍首次应用于临床，并发表了第一篇临床研究文章。CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018195719591967199519982000200320042008201720世纪原研二甲双胍——格华止®在不同国家相继上市

拥有60年临床应用经验4Dr.Sterne和Aron实验室,首次将二甲双胍临床应用美国上市500mg750mg格华止®XR500mg1000mg格华止®命名为Glucophage(格华止®)”-寓意“噬糖者"500mg850mg中国上市法国上市格华止®500mg英国上市格华止®XR500mg格华止®XR(德国进口)中国上市格华止®全球临床应用60年智利上市1000mg格华止®XR*格华止®XR为缓释剂CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018大型研究奠定二甲双胍一线首选地位

——被全球各权威指南推荐为T2DM的治疗基石51995199719982002200520062010Defronzo研究1:二甲双胍治疗饮食控制不佳的T2DM患者降HbA1c达1.8%Garber研究2:格华止®,2000mg最佳有效剂量DPP研究4:二甲双胍预防IGT向糖尿病转化全球国际糖尿病联盟(IDF)5：二甲双胍作为T2DM治疗基石欧美ADA/EASD指南6：贯穿治疗全程的一线用药中国CDS指南7:二甲双胍为新诊断患者(不论BMI)的一线首选用药1.DeFronzoRA,etal.NEnglJMed.1995;333(9):541-9.;2.GarberAJ,etal.,AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.;3.UKPDSGroup.Lancet1998,9131(352):854-65.;4.NEnglJMed.2002;346:393-403.;5.IDF2005,GlobalGuidelineforT2DM.;6.NathanDM,etal.DiabetesCare.2006;29(8):1963-72.;7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).UKPDS研究3:格华止®较单纯饮食控制、磺脲或胰岛素更具心血管保护作用CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018直接作用：通过激活AMPK，抑制mTOR信号通路，减少蛋白合成和细胞增殖2间接作用：与改善胰岛素抵抗及降糖作用有关2对代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病的效果与改善胰岛素抵抗相关3二甲双胍的抗衰老作用可能与改善体能、增加AMPK活性和抗氧化效应等相关1二甲双胍历久弥新，降糖外作用不断被发现1.Martin-MontalvoA,etal.NatCommun.2013;4:2192.;2.DowlingRJ,etal.BreastCancerRes.2015;17:32.;3.贝利等著；余学锋译.二甲双胍金标准[M].上海:上海科学技术出版社,2009:231-252.抗衰老抗癌其他6CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018格华止®作为原研药，是全球二甲双胍市场的领导者7原研二甲双胍的速释剂型；60年的临床应用，改善患者血糖控制的首选基础用药。原研二甲双胍的缓释剂型；每日1次，显著改善胃肠耐受性，提高患者血糖管理依从性，更好控制血糖。默克目前全球最大的二甲双胍生产商CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018内容801二甲双胍：一株植物的60年降糖经典04原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善02国内仿制药品质的差异推动一致性评价03基于循证证据：格华止®优于其仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018中国有1个格华止®和190个二甲双胍仿制药注：1.表中的“盐酸二甲双胍”一栏为原料药，不作为国产仿制药计数;2.盐酸二甲双胍缓释片，进口药品2个均为格华止®缓释片的两种不同包装92CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018*FDA：WhatAreGenericDrugs?与原研药的有效成分相同生物等效适应证相同剂量、剂型、给药途径必须与原研药一致按照与原研药相同的GMP标准生产满足各批次中对于一致性，剂量、纯度和质量的要求FDA要求求：：仿仿制制药药必必须须符符合合以以下下条条件件才才能能被被批批准准上上市市10CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018药学等效性（PE）生物学等效性（BE）治疗等效性（TE）药代动力学药效动力学临床比较试验体外试验II期临床试验III期临床试验IV期疗效及安全性试验PMS(上市后调查研究)大规模临床药效及安全性试验FDA要求求：：仿仿制制药药应应该该经经历历的的相相关关研研究究阶阶段段11CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018我国国早早期期对对仿仿制制品品的的要要求求相相对对宽宽松松12中国国药药典典标标准准与与国国外外药药典典标标准准存存在在明明显显差差异异1：临床试验验要求相相对“宽宽松”临床试验验用药的的制备不不规范参比制剂剂的不统统一生物利用用度考察察不完全全药品上市市后生产产过程中中存在若若干问题题2药品生产企业研发投入不足、创新能力不强一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018我国仿制制药在执执行WHO标准仍然然存在较较大差距距（问卷调调查）13选择国内内50家口服固固体化学学仿制药药物生产产企业进进行问卷卷调查，，回收47份有效问问卷（回回收率94%），以了了解中国国仿制药药执行WHOGMP标准的差差距。被被调查企企业从地地域分布布和年销销售收入入均代表表当前中中国药品品生产企企业特点点黄宝斌等等,中国新药药杂志.2015;24(7):725-9.工厂布局及配置环境监测、污染和混淆控制召回和撤回仓储/分发，退货处理水系统过程控制-生产/包装/贴签和返工/重加工验证/确认过程统计学控制预防与纠正措施风险管理(质量控制工具的使用)认为存在在差别的的技术领领域CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018仿制药申申报明确确规定在在体外至至少要进进行四种pH条件下的溶出度度曲线，，只有都都与原研研药剂相相一致方方可申报报。各生产企企业严格格按照《医疗用药药品品质质情报集集》（又称橙橙皮书））中收列列的药品品有效成成分、制制剂类型型、规格格、参比比制剂的的生产厂厂家、溶溶出参数数、四条条溶出曲曲线等进进行质量量控制。。后期不定定期抽查查仅要求符符合既有有质量标标准中规规定的溶溶出度试试验即可可(一个介质质、一个个时间点点、一个个限度，且还往往往采用了了高转速溶出介质质中添加加高浓度表表面活性性剂、甚至有有机溶剂剂)造成目前前国内部部分固体体制剂(尤其难溶溶性药物物和缓控控释制剂剂)仿制药临临床疗效效与进口口原研品品相比差差强人意意的结果果谢沐风，，药品评评价，2010年第7卷第14期：19-23中国早期期规定（2002-2006年）日本规定定我国早期期对仿制制药溶出出度的规规定比较较宽松14CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018国家/地区90%CICmax%AUC0-t%美国80-12580-125欧盟/澳大利亚80-12580-125加拿大均值介于80-12580-125南非75-13380-125沙特80-12580-125东盟80-12580-125日本80-12580-125中国70-14380-125我国早期对于药代代动力学学参数的的规定比较宽松松中国对Cmax的规定过于宽松Cmax过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围*TamboliAM,TodkarP,ZopeP,etal.AnOverviewonBioequivalence:RegulatoryConsiderationforGenericDrugProducts.JBioequivAvailab2:086-092.doi:10.4172/jbb.1000037[J].2010.;*化学药物物制剂人人体生物物利用度度和生物物等效性性研究技技术指导导原则200515CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018生物等效=临床等效效原研药物物vs.仿制药的的差异如仿制药药的生物物利用度度是原研研药的85%，而另外外一个仿仿制药为为115%，那么此此两种药药均可被被FDA批准，但但是它们们在体内内的过程程存在30%的差异因此不建议治疗疗过程中中在两种种仿制药药之间随随意替换换4-20%到+25%生物利用用度对照照(示意图)原研药仿制药1

仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究，在80%-125%之内可认为两者具有生物等效性1-3仿制药的生物等效性符合法规要求，但是生物等效性并不完全等于临床等效性1.黄晓晓龙.关关于药学学对比研研究的几几点要求求.国国家食品品药品监监督管理理局药品品审评中中心审评评四部.;2.赵赵黎力力.新新药药与临临床,1993,12(6):373-374.;3.SFDA.化化学药药制剂剂人体体生物物利用用度和和生物物等效效性研研究技技术指指导原原则.2005.;4.张张程亮亮,等等.药药品评评价,2010,7(20):23-27.16仿制药药2115%100%85%30%？CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018提高我我国仿仿制药药质量量势在在必行行——十二五五规划划提出出仿制制药质质量与与疗效效一致致性评评价17CFDA=中国食食品药药品监监督管管理总总局2015.2CFDA发布口服固体制剂溶出技术指导原则2014.1CFDA就指导原则征求意见国务院十二五规划首提一致性评价2012.1.202015.8.18国务院关于审评审批改革意见2015.10.30CFDA征求意见口服固体参比制剂2016.3.18CFDA发布参比制剂等3个技术指导原则2016.3.5国务院发布开展评价意见2016.3.28CFDA征求工作程序及申报资料2016.4.1CFDA征求落实国务院文件2016.4.12CFDA征求参比制剂备案程序2013.2CFDA正式发布通知2016.5.26落实国国务院院公告告(2016年第106号)发布CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.20184类盐酸酸二甲甲双胍胍仿制制药需在2018年底前前完成成一致致性评评价18序号药品通用名称剂型规格35盐酸二甲双胍片片剂0.25g/0.5g180盐酸二甲双胍肠溶片肠溶片0.25g/0.5g221盐酸二甲双胍肠溶胶囊肠溶胶囊0.25g/0.5g260盐酸二甲双胍胶囊胶囊0.25g/0.5gCHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018内容1901二甲双胍：一株植物的60年降糖经典04原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善02国内仿制药品质的差异推动一致性评价03基于循证证据：格华止®优于其仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018相比格格华止止®普通片片部分国国产二二甲双双胍不同批批次的的溶出出度差差异较较大3批次格格华止止®（盐酸酸二甲甲双胍胍片））溶出曲曲线3批次国国内某某厂盐盐酸二二甲双双胍片片溶出曲曲线国内样样品溶溶出曲曲线不不规律律，3批次样样品平平行性性不良良，曲曲线形形状与与原研研厂产产品差差异大大，提提示该该厂家家的制制剂工工艺较较不稳稳定。。20薛晶等等.中国新药杂杂志2011,20(3):274-279.二甲双胍普通片CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018相比格华止止®XR(缓释片)：国产二甲双双胍缓释片片体外释放度度存在差异异，且低于格格华止®缓释片21不同国产制制剂对比格格华止®缓释片的相相似因子：：以不同国国产盐酸二二甲双胍缓缓释片与格格华止®缓释片的释释放度进行行比较，因因子值大于于50，可认为该该厂制剂与与格华止®缓释片的释释药行为一一致，且与与格华止®缓释片的体体外释药行行为具有相相似性。提示：制剂剂工艺的差差异，导致致生物利用用度不足，，影响临床床疗效吴燕等.安徽医药2014,18(6):1050-1052.格华止®缓释片A剂型B剂型C剂型E剂型D剂型F剂型G剂型以格华止®XR体外释放度为100作参照二甲双胍缓释片CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018二甲双胍肠肠溶片仅在在中国上市市血糖——吸收少，疗疗效差作用原理：：通过改变二二甲双胍释释放部位，，即在小肠肠中才开始始崩裂溶解解，从而降降低胃肠道道反应临床疗效：：二甲双胍胍在吸收窗（胃肠道道上端）被被有效吸收大大大降低，，严重影响响临床疗效效二甲双胍肠溶片22CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018相比二甲双双胍普通片片：肠溶片吸收不完全全，生物利利用度普遍遍低23张丹,等.中国药学杂杂志2012,47(18):1565-1569.二甲双胍肠溶片单剂量口服500mgCmax（μg/mL）Tmax（h）普通片(格华止®)1.080±0.2102.2±0.9肠溶片10.885±0.1883.8±0.7肠溶片20.525±0.2174.6±1.3国内一项随机、开放、3制剂、3周期自身交叉研究，21名健康男性为受试者，选择2个厂家的二甲双胍肠溶片作为受试制剂(肠溶片1和肠溶片2)，选择原研药格华止®作为参比制剂(普通片)。21名受试者随机分为3组，于3个周期交叉服用3种制剂，清洗期3d。单剂量口服服三种盐酸酸二甲双胍胍制剂（500mg）的血药浓浓度普通片(格华止®)肠溶片1肠溶片2CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018相比格华止止®普通片：国产二甲双双胍肠溶片片生物利用度度低，生物物不等效性性风险高24*AUC表示血药浓浓度-时间曲线下下面积，它它是评价药药物吸收程程度的一个个重要指标标，常用于于评价药物物的吸收程程度。AUC0-∞表示时间从从0到无穷大时时,期间的血药药浓度时间间曲线下面面积张丹.盐酸二甲双双胍肠溶片片上市后人人体生物等等效性再评评价.中国药学杂杂志.2012,47(18):1565-1569.®以原研药盐酸二甲双胍片(格华止®)为参比制剂,对已上市盐酸二甲双胍肠溶片人体生物等效性进行再评价,结果显示2种肠溶片生物利用度显著低于二甲双胍片(格华止®),盐酸二甲双胍肠溶片为生物不等效风险高的品种。二甲双胍肠溶片CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.201825《基于中文文文献的盐酸酸二甲双胍胍仿制药一一致性评价价》CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018方法了解盐酸二二甲双胍仿仿制药的一一致性，以以促进临床床用药选择择的有效与与安全26翟所迪，《临床药物治治疗杂志》第14卷第4期，2016年7月目的计算机检索索中国知网网(CNKI)、中国生物物医学文献献数据库(CBM)等数据库，，检索时间间从建库至至2015年10月，纳入对对比国产制制剂与格华华止®的体外溶出试试验、生物物等效性试试验和临床床有效性与与安全性的的随机对照照试验，按类型进进行定性或或定量分析析CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018体外溶出度和和(或)溶出参数：部分国产制剂剂与格华止®存在差异，明明显不一致27研究被评价制剂测定方法测定介质溶出度差异评价方法研究结果王志强等(2011)10普通片转篮法纯化水累积溶出百分率，Weibull分布模型拟合溶出参数存在明显差异，溶出行为明显不一致曹琳等(2013)2普通片和1缓释片:1普通片为格华止®转篮法蒸馏水累积溶出百分率，溶出曲线溶出曲线有较大差异，溶出度明显不一致马建国(2014)2普通片桨法纯化水，pH1.2、4.0、6.8缓冲液累积溶出百分率，溶出曲线，f2相似因子溶出度在部分条件下存在明显差异薛晶等(2011)5普通片转篮法pH6.8缓冲液累积溶出百分率，溶出曲线，f2相似因子1种国产制剂的溶出曲线与格华止®较为相似，2种国产制剂的溶出速率低于格华止®，另有1国产制剂的溶出曲线不规律祝德秋等(2005)2普通片转篮法纯化水累积溶出百分率，Weibull分布模型溶出参数之间有显著性差异；同厂家、不同批号的制剂的参数之间有时有显著性差异共纳入7篇溶溶出试验，其其中5篇提示国产普通和缓缓释制剂的溶溶出度和（或或）溶出参数数与格华止®相比存在显著著差异。翟所迪，《临床药物治疗疗杂志》第14卷第4期，2016年7月结论CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018生物等效性：：部分国产制剂剂与格华止®不等效，有显显著差异研究制剂分析方法给药剂量(mg)相对生物利用度(%)Cmax90%CI(%)AUC0-t90%CI(%)AUC0-∞90%CI(%)生物等效性张丹等(2012)T:2种肠溶片,250mgC:格华止®普通片,500mgHPLC-MS500T1:72.8±9.7T2:45.5±16.2T1:71.6-92.8T2:39.9-51.7T1:64.4-80.7T2:38.1-47.8T1:65.0-80.8T2:39.0-48.5均不等效赵志刚等(2006)T:缓释胶囊,250mgC:格华止®普通片,500mgHPLC-UV1000单剂量109.62±26.81多剂量72.82±11.37/单剂量100.5%-114.2%单剂量104.3%-119.2%AUC具有生物等效性，Cmax和Tmax有显著性差异王岩(2004)T:缓释片,500mgC:格华止®普通片,500mgHPLC-MS500单剂量100.6±35.2多剂量94.9±13.5单剂量60.7-74.8单剂量82.7-109.2多剂量(稳态)88.8-99.3AUC具有生物等效性，Cmax和Tmax有显著性差异共纳入7篇有可比参数数的计算结果果，其中3篇提示国产制制剂在生物等等效性方面与与格华止不等效。28翟所迪，《临床药物治疗疗杂志》第14卷第4期，2016年7月结论CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018临床疗效：格华止®在部分有效性性指标上可能能优于国产缓缓释片研究随访时间

(w)病例数干预措施HbA1c下降(%)FPG下降(mmol/L)2h-PPG下降

(mmol/L)秦树森等(2014)未报道150国产肠溶片

750-2000mg/d国产缓释片

500mg-2000mg/d格华止®速释片1500mg/d2.16±4.402.09±4.532.20±4.452.32±2.652.35±2.252.28±2.614.00±5.364.18±5.133.99±5.02杨毅等(2007)12140国产缓释片

1500mg/d格华止®速释片

1500mg/d0.2±1.000.3±0.93-0.2±1.420.1±1.42-0.9±3.400.3±2.96邓伟忠等(2010)8100国产缓释片1500mg/d格华止®速释片1500mg/d0.3±1.120.6±0.930.2±1.370.2±1.280±3.400.2±2.85共纳入5篇随随机对照试验验，其中3篇提示格华止止普通片在临床床疗效的数值值上优于国产产缓释片。29翟所迪，《临床药物治疗疗杂志》第14卷第4期，2016年7月结论CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018不良反应发生生率：格华止®比国产制剂胃胃肠道不良反反应和低血糖糖发生率低30研究设计：纳纳入100名既往未用过过双胍类降糖糖药物的初诊诊2型糖尿病患者者，年龄28-65岁，随机接受受格华止®（n=50）或国产二甲甲双胍（n=50）治疗8周。研究结果：两两组在改善血血糖方面均有有明显疗效（（无统计学差差异，P>0.05），格华止®组胃肠道不良良反应和低血血糖发生人次次更少（有统统计学差异，，P均<0.05）。李凌云.实用中西医结结合临床2009,9(3):37-38.研究证据P<0.05格华止®(n=50)国产二甲双胍胍(n=50)格华止®(n=50)国产二甲双胍胍(n=50)P<0.05CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018截止目前，尚尚无一个二甲甲双胍仿制药药通过一次性性评价格华止®原研品质，60年临床经验铸铸就经典31格华止®说明书2013年中国2型糖尿病防治治指南产品标准格华止®安全性唯一经美国FDA、中国CFDA批准用于儿童(10-16岁)的二甲双胍唯一获得美国FDA、中国CFDA、欧盟EMA全面批准上市的二甲双胍国内外绝大多数临床研究采用的二甲双胍均为格华止®(如证明格华止具有心血管保护作用的UKPDS研究)全面强效降低HbA1c可达1.0-1.5%(摘自2013年中国2型糖尿病防治指南)，同时强效降低空腹血糖和餐后血糖循证证据降糖疗效CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018内容3201二甲双胍：一株植物的60年降糖经典04原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善02国内仿制药品质的差异推动一致性评价03基于循证证据：格华止®优于其仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.20181.马郑等,中南药学.2015;13(6):663-6.;2.焦玉玉红等,科技技与企业.2015;4:227.原研药与仿制制药在生产体系的各环节有差别33原料与辅料环节生产工艺及控制生产体系各环节生产线水平疗效与安全标准宽松来源不稳定标准严格来源稳定控制严格工艺先进缺乏控制仿制工艺水平先进残留物少仿制水平残留物少是杂质、安全性、疗效的基础决定药物的溶出度与临床疗效决定终产物中杂质含量，影响药物疗效和安全性原研药仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018默克原研药物物从研发到上上市始终重视视安全性34药品上市实验室研发出出一种药物药物需要通过临床床试验的检验验从最初的3期临床试验开开始记录所有有不良事件不良事件会纳入主要产产品特性总结结及包装说明明书公司核心安全全信息数据记记录在研究者者手册中药品上市上市后的药品还需要进行其其他观察性研研究，如上市市后安全性研研究，临床试验4期等通过不同方式式筛选不良事件：*DSUR/PSUR:定期安全性更更新报