中药新药临床研究设计课件

中药新药临床研究

与设计主讲人：卫培峰中药新药临床研究

与设计定义：新药（NewDrugs）:新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。定义：新药（NewDrugs）:新药系指未曾在中国境内上新药分类：根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。新药研究的一般过程概括为：目标化合物的寻找和获得、药效学筛选、药学研究、安全性研究及临床研究。新药分类：根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药1、立题依据2、药学研究：制剂工艺、质量标准、稳定性。3、药效毒理学研究4、临床研究1、立题依据

中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类

1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、

6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：

6.1中药复方制剂；

6.2天然药物复方制剂；

6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。9.“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不JamesLind1747年12例坏血病第一组苹果酒第二组强酸化漱液、CHI剂第三组醋、燕麦等其他食品第四组海水治疗第五组柠檬、橙第六组大豆寇糖剂JamesLind1747年12例坏血病临床研究分期Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体耐受和药代动力学。观察人群——健康志愿者。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价，观察目标适应症的治疗作用和安全性，为3期临床设计和给药方案提供依据。观察人群——少数病人志愿者。临床研究分期Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验Ⅲ期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，为药物注册提供重要依据。观察人群——大量人群有时也包括老人和儿童。

Ⅳ期临床试验：上市后临床。拓宽药品的适应症或了解更多的不良反应。观察人群——数以千计的病人资料（常规2000例）。

Ⅲ期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对道德伦理问题道德伦理问题在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则，是避免和减少主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是新药临床试验必须遵循的基本原则。药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德问题。

在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则，一、如何设立对照组安慰剂治疗是否道德金标准（药物）二、受试者知情同意参加试验事先病人已被告知目前都有何种有效的药物可以治疗他们的疾病；他们还被告知在随机的试验中，如果不能得到有效药物治疗对他们的身体会有什么样的影响。病人在拥有充分知情权的情况下自愿同意接受试验及其带来的不适和潜在危险，以帮助评价一种新的治疗药物。法律保障受试病人有权利随时停止并退出试验。三、何时终止试验一、如何设立对照组安慰剂治疗是否道德金标准（药物）特殊情况一新药zidoculine--简称AZT--能明显增加爱滋病病人存活批准上市前授，四千多爱滋病病人。临床试验(大约)106天结束。

特殊情况二tamoxifen(商品名为Nolvadex)，预防乳腺癌高发病妇女患乳腺癌的新药。有清楚的证据表明，与安慰剂相比，该药可使乳腺癌高发妇女患乳腺癌的几率减少45%，监控人员推荐提前14个月解除该试验的“盲态”，以使参加试验的病人可以选择使用该药进行治疗。

特殊情况一新药临床试验中的伦理学问题鉴于药物临床试验的特殊性和高风险性,早在上世纪90年代初,世界卫生组织就制定了《药物临床试验规范指导原则》。新药临床试验中的伦理学问题形成与德国法西斯（纽伦堡法案）、日本731部队细菌试验有关1964年在芬兰的赫尔辛基举行第十八届世界医学大会，确立《赫尔辛基宣言》一、主要目的：受试者的健康和得益，科学和社会得益次之。二、所有医学科研的原则规范技术人员试验方案独立委员会受试者自愿参加形成1975年加入伦理学制度1996年南非2000年苏格兰爱丁堡1975年加入伦理学制度伦理委员会（IRB认证体系）（赫尔辛基宣言）伦理委员会组成国家局规定，审查主要内容目的召开时间伦理委员会（IRB认证体系）一、知情同意1.1知情同意原则贯穿整个临床试验过程知情同意的过程中,应该掌握好四个要素：信息的告知、信息的理解、同意的能力、自主性同意。即:如实全面地告诉参与试验者本项试验。1.2受试者自愿参加原则1.3特殊受试者的知情同意原则一、知情同意1.1知情同意原则贯穿整个临床试验过程二、临床试验受试者的权利保护2.1保证受试者的安全和利益道德要求:2.1.1事先必须有临床试验设计,以便做到合理选择受试对象、事先确定终止试验的条件、试验设计前全面了解药物的安全性与有效性;2.1.2试验的结果要对患者有利;2.1.3临床试验需由受过临床药理专业训练并有本专业丰富临床经验的人员进行;二、临床试验受试者的权利保护2.1保证受试者的安全和利益2.1.4受试者必须完全志愿,事先充分了解试验目的、方法、可能发生的不良反应及防治措施,并签署知情同意书,保证受试者随时有权退出试验;2.1.5凡本人不能充分表达其允诺与否的人,如监狱犯人、精神病患者及儿童等,不能被选用为受试者;2.1.6若遭受新药试验所引起的损害,新药研制单位应给予受损害者行之有效的补偿并负责进行治疗。2.1.4受试者必须完全志愿,事先充分了解试验目的、方法、2.2特殊受试人群的伦理学思考2.2.1受试者为精神障碍者2.2.1受试者为服刑人员和劳教人员2.2.3受试者为妇女2.2特殊受试人群的伦理学思考研究工作必须注意论理学问题叶酸预防神经管畸型癌症临床试验用安慰剂作对照没有临床前研究（苈芦治疗血吸虫病））研究工作必须注意论理学问题叶酸预防神经管畸型知情同意书患者告知页患者签名页1、方案编号、标题等2、解释研究的目的和性质3、有关研究药物的信息不能暗示研究药物的绝对安全与有效性不能答应用药结束后，继续提供药物4、研究的大致受试总例数5、预期周期6、研究步骤：标准、检测、随访复诊、给药方案。7、受试者可能的的受益8、说明风险和不适：副作用9、风险赔偿10、退出责任11、退出、终止研究的处理12、资料的保密性13、受试者补偿14、副本知情同意书患者告知页盲法、安慰剂盲法、安慰剂医学效果评定中的困难安慰剂效应于1955年由毕阙博士（HenryK.Beecher）提出，亦理解为“非特定效应”（non-specificeffects）或受试者期望效应。一个性质完全相反的效应亦同时存在——反安慰剂效应

心绞痛这样严重的器质性疾病，使用安慰剂也有1/3以上的患者获得症状的改善许多镇痛剂都具有明显的安慰剂效应安慰剂反应者医学效果评定中的困难安慰剂效应于1955年由毕阙博士（H设盲设盲（Blinding／Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。

设盲设盲（Blinding／Masking）：临床试验中使一设盲的理由偏性的避免：医生的偏性病人的偏性评定者的偏性（幅照食品的例子）设盲的理由偏性的避免：临床试验中设盲的必要性医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。临床试验中设盲的必要性医生方面：临床试验中双盲的必要性病人方面：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。临床试验中双盲的必要性病人方面：双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核。不能对对照进行许多次注射。不可行：手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：药物反应影响双盲药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。药物反应影响双盲药物反应对双盲有时有影响：对照和开放开放（openlabel)本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。不设对照常用于第四期临床试验。一个开放试验的例子—血管性痴呆对照和开放开放（openlabel)本应当是指不设盲。国内对照药物阳性对照药安慰剂对照对照药物阳性对照药阳性对照药物的使用

临床试验中，凡有有效的药物可作为对照者应当用阳性对照药物。阳性对照药物的使用临床试验中，凡有有效的药阳性对照药物的使用如果阳性对照药的疗效很好。如一种新的降压药与络活喜比较疗效，可能要比不过（但价格和不良反应方面有优点）。可以用等效性或非劣效性试验。阳性对照药物的使用如果阳性对照药的疗效很好。如一种新的降压药无处理对照

对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。无处理对照对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这安慰剂的应用要求在各方面和试验药相同要符合伦理的要求如果已有有效的药物，宜做阳性对照安慰剂的应用要求在各方面和试验药相同安慰剂对照为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。外型颜色味道胶囊，内容为淀粉或乳糖。安慰剂对照为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药药物外型无法一致的双盲试验双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。

药物外型无法一致的双盲试验双模拟技术：即为试验药与对照药各准克敏能试验的双模拟息斯敏组克敏能组A药：息斯敏A药：克敏能B药：克敏能样B药：息斯敏样安慰剂安慰剂克敏能试验的双模拟息斯敏组胶囊的应用为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。胶囊的应用为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲，药物编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物药物的编码及分配

药物的编码及分配

1.安慰剂对照2.空白对照3.实验对照:4.自身对照5.标准对照6.历史对照7.阳性对照1.安慰剂对照纵向研究与横断面研究Ⅱ期临床试验设计基本平行设计基本交叉设计纵向研究与横断面研究随机化

指每个个体都有同样的机会进人不同的试验组或对照组中，对每个纳入对象的年龄、体质、性别、营养健康等情况要阐述清楚、明确，保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素的分布方面尽量保持均衡一致而采取的一种统计学措施。随机化可通过随机数字表或计算机软件实现。研究将医师分为两组，这不符合随机化原则，为避免出现实施偏倚，必须限制患者和医护人员对分组情况的知晓，也就是必须应用随机化隐藏和双盲。随机化随机化应该体现在如下三个方面[2]:①抽样随机:每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同,即总体中每个个体有相同的机会被抽到进入样本之中。它可保证得到的样本具有代表性,使实验结论具有普遍意义;②分组随机:每个实验对象分配到不同组(通常为对照组、不同处理组)的机会相同。它可保证大量难以控制的非处理因素在对比组间尽可能均衡一致,以提高各组间的可比性;③实验顺序随机:每个受试对象先后接受处理的机会相等,它使实验顺序的影响也达到均衡。随机化应该体现在如下三个方面[2]:

二、几种常见的随机化方法1.随机抽样(1)简单随机抽样(2)分层抽样(3)系统抽样(4)整群抽样2.随机分组(1)完全随机化(2)分层随机化二、几种常见的随机化方法(3)SAS随机化(3)SAS随机化随机数字表随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组成，并保证表中每个位置上出现哪一个数字是等概率的，利用随机数表抽取样本保证了各个个体被抽取的概率相等。而通常我们使用的随机数表是使用伪随机数。它们可以计算出来的，但是它们具有类似于随机数的统计特征。采用随机号码表法抽取样本，完全排除主观挑选样本的可能性，使抽样调查有较强的科学性。随机数字表随机数表是统计工作者用计算机生成的随机数组成，并保在C语言中,rand()函数可以用来产生随机数，但是这不是真真意义上的随机数，是一个伪随机数，是根据一个数，我们可以称它为种子，为基准以某个递推公式推算出来的一系数，当这系列数很大的时候，就符合正态分布，从而相当于产生了随机数，但这不是真正的随机数，当计算机正常开机后，这个种子的值是定了的，除非你破坏了系统，为了改变这个种子的值，C提供了srand()函数，它的原形是voidsrand(inta)。在C语言中,rand()函数可以用来产生随机数，但是这不是真随机数字表随机化的结果列出一张随机安排表。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：病人顺序组别

1A2B3B4B5A6A随机数字表随机化的结果列出一张随机安排表。随机数字表多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。其他层的考虑。考虑区组随机化。随机数字表多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。统计软件的随机数字表1、一般随机2、SAS的随机程序3、随机数字表统计软件的随机数字表1、一般随机procplanseed=2114;

title'试验病例分配随机数字表';

factorsblock=66rand=4;

outputout=aaa;

databbb;

setaaa;

ifrand<3thengroup='A';

elsegroup='B';

D_number=_n_;

ifD_number<65thencenter='01';

ifD_number>64,<129thencenter='02';

ifD_number>64,<193thencenter='03';

elsegroup='04';

procprint;

title'试验病例随机编码表(一级盲底)';

idblock;

varrandgroupD_numbercenter;procplanseed=2114;

title'处理组分配随机数字(二级盲底)';

factorsgroup=2;procsortout=blind;

bygroup;

title'试验药物包装表';

procprintdata=blind;

vargroupD_numberblockrand;

run;procplanseed=2114;

title'药物编码按照随机安排表对药物进行编码。如：病人顺序组别药物编号

1A12B23B34B45A56A6药物编码按照随机安排表对药物进行编码。如：药物编码的操作列出两张随机安排表：A药分配表：B药分配表：药盒编号药盒编号125364A药和B药分开两处编号。编好后按编号排好。第一位病人给1号药；第二为病人给2号药。。。药物编码的操作列出两张随机安排表：试验方法大鼠分组方法

24只，分2组试验方法大鼠分组方法

blockrandgroupD_numcenter17B10113A20115B30112A40114A50118B60116B70111A801121A901125B1001123A1101124A1201122A1301126B1401127B1501128B1601147B1701148B1801146B1901141A2001145B2101142A2201144A2301143A2401block不同用药方法的两种药物两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两次。早晚新药用法新药安慰剂旧药用法旧药旧药如果是注射药则有道德问题。不同用药方法的两种药物两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧盲底的保存随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。盲底的保存随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲紧急破盲

为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。《主要要确定分析集》盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。

数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。

编盲记录第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、1964年赫尔辛基宣言（雏形）美国FDA70年代欧共体90年代中国1998年1964年赫尔辛基宣言（雏形）中药新药临床研究设计课件利弊利伦理委员会伦理委员会中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件含义：

1、在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.非治疗目的

2、在开发新药过程中，经过（多次）动物实验证明该药的安全性和可靠性后，开始在少量目标人群进行实验，进一步确认该药在目标人群中的安全性和可靠性的过程。Ⅰ期临床试验含义：Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验过程：即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然生仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验过程：即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数Ⅰ期临床试验1、人体耐受性单剂量递增多剂量2、人体药代动力学

3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序。

Ⅰ期临床试验1、人体耐受性Ⅰ期临床试验主要内容及步骤：健康志愿者24小时的密切监护.给药的剂量逐渐提高多剂量给药.得到最高和最低剂量的信息确定合适剂量实质：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验主要内容及步骤：Ⅰ期临床试验1、单剂量（单次给药组）2、多剂量（多次给药组或连续给药组，又称爬坡试验）目的：主要是为了评估药物的初始安全性和耐受性。Ⅰ期临床试验1、单剂量（单次给药组）Ⅰ期临床试验中药Ⅰ期试验应当充分考虑中医药特点，将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物实验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初始剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测剂量的1/10－1/5量作为初始剂量。中药Ⅰ期试验应当充分考虑中医药特点，将临床常用剂量或习惯用量重点：是确定初始剂量和最大剂量。初始剂量至最大剂量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行（爬坡）。Ⅰ期临床研究的剂量确定应当慎重，以保护受试者安全为原则。剂量设计时不仅要考虑初始剂量和最大剂量，还要考虑剂量梯度和终止指标等问题。重点：是确定初始剂量和最大剂量。孙瑞元、李家泰1、Blachwell法：最敏感动物的LD50的1/600或最小有效量的1/60以下；2、改良Blachwell法（考虑安全性）：两种动物急性毒性LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以下；3、Dollery法（考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50－1/100或同类药物临床治疗量的1/50以下；4、改良Fibonacci法（起始剂量较大，用于抗癌药物）：小鼠急毒LD50的1/100或大动物最低毒性剂量的’

1/30－1/40。孙瑞元、李家泰日本1、最敏感动物的LD50的1/600以下；2、最敏感动物最大耐受量的1/60以下；3、最敏感动物的ED50的1/60以下（这种情况下，所选择的药效学指标不一定是主要疗效指标）；4、临床预计用量的1/10－1/20；5、最小有效量的1/5以下；6、如果是同类药物同等效果的情况下，为临床使用量的1/5－1/10以下。日本特点前者基本根据临床前药理毒理学实验结果后者则偏重根据具体研发药物的特点及临床实际。特点前者基本根据临床前药理毒理学实验结果目前中药新药的Ⅰ期临床试验初始剂量设计大概可以参照以下方法：含有毒中药材的(六类中药新药需要进行Ⅰ期临床试验，因为这些处方多为临床经验方，单次给药初始剂量制定一般设计为单次临床常用量的1/3-1/5；一类或五类药物，则多根据孙瑞元和李家泰的方法进行估算，选择其中的最低剂量为初始剂量。目前中药新药的Ⅰ期临床试验初始剂量设计大概可以参照以下方法：中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件中药新药临床研究设计课件二、Ⅱ期临床试验(一)Ⅱ期临床试验的主要目的确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。二、Ⅱ期临床试验(一)Ⅱ期临床试验的主要目的(二)Ⅱ期临床试验前的准备工作

1．选择临床试验负责单位与主要研究者。

2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。

3．制定临床试验方案。

4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。

5．试验方案需获本单位伦理委员会批准。(二)Ⅱ期临床试验前的准备工作

6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。

7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。

8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。

9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。

10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。

6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍(三)多中心临床试验的质量控制要点

1．负责单位的条件

2．参加单位的条件、资质

3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训（GCP培训）

4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施

5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用

(三)多中心临床试验的质量控制要点(四)临床试验设计的原则

Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性(representativeness)，重复性(replication)，随机性(randomization)和合理性(rationality)。

(四)临床试验设计的原则

代表性（随机）:是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。重复性:是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性:是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性（均衡）:是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。代表性（随机）:是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽对照的原则就是使对照组与试验组的非处理因素相同，也就是除研究因素外，对照组具备与试验组对等的一切因素。另外，注意设立的对照组与试验组在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。凡一切可能影响结果效应的非处理因素都应该有明确的说明，其结论也要相应留有余地，使研究对象在抽样过程中不受主观或客观的影响，机会均等地列人试验组和对照组。对照的原则重复的原则

指在相同的试验条件下进行多次研究或多次观察，以提高试验的可靠性。试验对象的重复观察次数愈多，从样本计算出的频率或平均数等统计量就愈接近总体参数。样本量的大小应根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。我国临床试验法规中规定了临床试验的最低样本数，但同时指出必须符合统计学要求间。若试验设计的样本量过小，则代表性差，下结论缺乏依据;若样本量过大，增加了工作量，造成了不必要的浪费。只要符合统计原则能下结论，样本量越小越好。重复的原则试验前准备1.选择研究中心和研究者2.与研究者签订研究协议和洽谈费用3.获得伦理委员会（EC）批准所需文件的准备文件审阅和确认报送EC修改研究方案以及EC批准（必要时）4.试验前访视5.试验受试者例数计算6.研究所需文件/资料的准备试验方案设计和准备CRF设计和准备知情同意书设计和准备研究者手册或相关资料的审阅试验操作手册试验前准备1.选择研究中心和研究者2.与研究者签订研究协议和试验方案7.制定SAE（严重不良事件）的报告程序8.试验用检测实验方法建立9.与研究者会议会议准备研究者邀请会务和组织参加会议10．试验实施11．试验准备和启动12．试验监查13．试验质量保证14．试验关闭15．试验数据管理及统计分析16．统计报告17．总结报告试验方案7.制定SAE（严重不良事件）的报告程序8.试验临床试验方案临床试验方案示例临床试验方案临床试验方案示例试验方案一、申办者组织书写的方案研究部主管、统计学专家、数据处理部主管、医疗法规人员、研究者二、研究者组织书写的方案研究者、统计专家三、试验方案解决的主要问题1、样本总含量和试验设计2、合适方法（诊断标准、疗效判定标准等）3、完成时间试验方案一、申办者组织书写的方案四、临床试验方案形式1、标题页2、研究协作人员名单和签署表3、摘要4、目录5、前言和背景6、研究目的（后面阐述）7、研究设计

7.1样本含量、观察例数

7.1.1考虑检测的最少差异，可接受的Ⅰ型错误和把握度、单侧或双侧错误，统计学计算样本例数，预计中途退出和完成的受试者数量。四、临床试验方案形式

7.1.2参加研究中心数量，每个中心完成病例

7.1.3受试者选择步骤、治疗处理、退出标准和程序7.2纳入和排除标准7.2.1纳入标准（诊断标准）7.2.2排除标准7.3用药方案治疗、药物发放程序（如何随机、紧急破盲等）及记录、药物包装和标签资料、药物的供应、药物管理、用药的依从性、可能的副作用及毒性（应对措施）7.4研究程序安排受试者的招募、研究药物的处理、复诊进行的程序（确定有效性和安全性）、治疗结束后的随访、退出标准和程序。7.1.2参加研究中心数量，每个中心完成病例7.5疗效指标有效性：高血压患者（血压）、糖尿病患者（血糖）、支气管哮喘患者（肺活量）安全性：血、尿、粪三大常规、肝肾功、心电图7.6不良反应7.6.1出现不良反应或毒性、药物过量时的处理方法。7.6.2列明不良反应和严重不良反应的定义和处理方法。7.6.3强调不良反应报告程序。7.5疗效指标8伦理道德符合赫尔辛基宣言和地方道德伦理，本院伦理委员会同意，受试者知情同意并签署知情同意书。9数据搜集、统计分析方法9.1《病例报告表》的记录要求9.2数据库的建立和数据的锁定9.3揭盲规定:二级揭盲10统计分析10.1统计分析数据集的定义与选择10.1.1意向治疗（Intent-to-treat，ITT）人群所有经随机化分组，至少服用一次研究药品、且具有用药后评价数据的病例，构成本研究的ITT集。ITT集中疗效相关部分的缺失数据将采用之前最后一次观测数据结转的方法进行补充。ITT集是本次研究疗效评价的主要人群。

8伦理道德符合赫尔辛基宣言和地方道德伦理，本院10.1.2符合方案（Per-Protocol，PP）人群PP人群集的标准及其人群将在数据盲态核查时最终确定，至少包括以下几个标准：符合试验方案规定的入选标准完成全部计划访视试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗依从性良好（80%-120%）PP人群是本次研究疗效评价的次要人群。10.1.3安全性（Safety）人群所有经随机化分组，至少服用一次研究药品、具有用药后安性评价数据的病例，构成本研究的安全性人群。安全性人群是本次研究安全性评价的主要人群。10.1.2符合方案（Per-Protocol，PP）人群10.2统计分析计划

统计分析将采用SAS9.0统计分析软件进行计算。基线参数[年龄、种族、病程、病情、体重、身高、访视时的生命体征等，将被描述性总结。组间比较：计量资料属正态分布者采用t检验，非正态分布者采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用检验，考虑中心效应时采用CMH检验。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。与筛选期基线值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异（或秩和检验）。组间治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）进行比较，并同时考虑中心效应等混杂因素进行协方差分析。对于数据不符合上述统计分析条件者（如非正态），将采用非参数检验，等级资料作Ridit检验。10.2统计分析计划不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。组间治疗前后的变化采用检验（CMH检验）或非参数检验。脱落分析统计方法。依从性分析统计方法。本研究将采用优效性、非劣性检验检验。疗效分析：同时进行PP分析和ITT分析其它次要有效指标的分析将在在统计分析计划（SAP）中详细规定。11临床试验的质量控制与保证11.1质量控制措施建立多中心试验协调委员会。11.2质量保证措施由申办者任命经验丰富的监查员。12临床试验步骤

不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。十三、伦理原则㈠报伦理委员会审批后，方可开始实施试验。如本方案在临床试验实际执行过程中出现问题，需要对本方案进行修订，则还需送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。㈡受试者临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。十三、伦理原则14资料保存15方案的修改16试验的组织管理16.1各中心的任务分配16.2研究工作的进度与安排17参考文献14资料保存盲法所谓盲法,就是受试者不知道被分到哪一组。单盲：前者是患者不知自己所用何药。双盲：后者是患者和医师均不知所用何药。设盲有一级设盲和二级设盲。盲法所谓盲法,就是受试者不知道被分到哪一组。剂量的确定：药物的剂量是固定不变的，而这种剂量的确定缺乏足够依据，特别是有效部位和有效成分制剂。根据临床经验、文献资料设计根据药理实验研究结果设计根据Ⅰ期临床试验结果设计剂量的确定：药物的剂量是固定不变的，而这种剂量的确定缺乏足够主要观测指标：主要观测指标的确定是探索性研究中最重要的内容。因为主要观测指标是为临床试验目的提供证据的指标，是证明药物有效性的证据，也是药品注册的依据之一。给药方案：包括给药方法、给药周期、合并治疗等，特别是给药周期，是Ⅱ期临床试验探索的重要方面。申办者从研究经费、缩短研究时间。历时性观察。主要观测指标：主要观测指标的确定是探索性研究中最重要的内容。适应人群：目前多数试验方案对纳入标准、排除标准的规定基本雷同，对适应人群的探索没有引起研究者的足够重视。初步效应（探索性研究）：目前只有通过药效及Ⅰ期、ⅡA试验。中药新药临床研究设计课件寻找新药临床应用的价值：避免低水平重复。中医药的特点：特别是探索具有中医特色的终点指标，例如患者生存质量、生活能力等，对于一些目前尚不能治愈的疾病，以此作为终点评价指标是非常有意义的。寻找新药临床应用的价值：避免低水平重复。样本例数的估算样本例数的估算新药临床研究的基本例数1新药临床研究的基本例数

国家药品监督管理局规定临床研究的完成例数，见表1。新药临床研究的基本例数1新药临床研究的基本例数

国家药表1新药临床研究所需的病例临床研究分期化学药中药(试验组)盲法(对)开放(例)临床试验Ⅰ期/20～3020～30Ⅱ期≥100/≥100Ⅲ期≥100(对照组)≥300生物等效性临床试验≥60//生物利用度18～24//表1新药临床研究所需的病例临床研究分期化学药中药(试验组)同时规定：①新药临床研究应完成符合统计学要求的临床病例数；②临床药理基地中选择负责和承担单位,并经核准，如需增加承担单位或在基地以外的医疗机构进行临床研究,须另行申请并经批准；③第一类新药(化学药)中的避孕药,Ⅱ期临床试验应完成不少于100对6个月经周期的随机对照试验,Ⅲ期临床试验完成不少于1000对12个月经周期的开放试验,

我国现将临床试验分为4期，即将原来的Ⅱ期分为Ⅱ、Ⅲ期。

同时规定：不良反应不良反应发生率为1%，则理论上100例患者中有1例发生，实际试验中有可能观察不到，如按规定的最低例数做300例，则临床试验中有80%的把握度能观察到此不良反应。同样，Ⅱ期临床做100例，则有80%的把握度能观察到发生率约为3%的常见的不良反应；Ⅳ期临床做2000例，则有80%的把握度能观察到发生率约为0.1%的少见的不良反应。

不良反应临床研究进行例数估算时，常取α=0.05，β=0.20。α是显著性水平，也是假阳性率，α=0.05表示将来自同一总体的两样本误认为来自不同总体的概率为5%。(1-β)称为检验效能把握度，β=0.20表示当两总体确有差别，按α水准有80%的把握能发现它们有差别。

临床研究进行例数估算时，常取α=0.05，β=0.20。α是式中P=(P1+P2)/2，Q=1-P，Uα=1.96,

Uβ=0.842，故(Uα+Uβ)2=7.85，上式可简化为:

式中P=(P1+P2)/2，Q=1-P，Uα=1.96,

例1

预期对照药有效率为80%，新药有效率为90%，以较小率为P1，故P1=0.8，P2=0.9,可算出:N1=N2=3.92×(1-(0.9+0.8-1)2)/(0.9-0.8)2=199.9(200例)，应当各做200例，共需400例，才能以80%把握度得到P<0.05的显著性水平；查表法D=90-80=10,P1>50,L=100-90=10，查出N=195，与公式所得基本相同。

例1预期对照药有效率为80%，新药有效率为90%，以较小率统计书表格使用时应先算出有效率之差(D=P2-P1)及较小的发生率(设P2＞P1，如P1＜50%则L=P1，如P1＞50%则L=100-P2)，见表2。

统计书表格平行设计的例数估算表平行设计的例数估算表

从表中可以看出:当两率之差D在大于20%时,按新药要求做100对即可,不必进行估算。但在两率之差<15%时,就一定要进行估算。国家药品监督管理局临床试验最低数规定的依据也在于此。

当两组例数不等时,设新药与对照药比例取a∶b=3∶2,则按上表或公式算出N后,一组用Na=N×(a+b)/(2×b),另一组Nb=N×(a+b)/(2×a)

进行计算。例1中,如按a∶b=3∶2，则Na=59×5/4=74例,Nb=59×5/6=49例。

从表中可以看出:当两率之差D在大于20%时,按新量效关系研究的设计与分析方法1量效关系研究的目的1.1早期剂量探索性研究为主。1.2Ⅰ期试验：主要用于确定最大耐受剂量(MTD),又称为耐受性试验。1.3Ⅱ期研究1.3.1主要用于建立药物对哪种疾病有何种效应1.3.2在什么剂量下有此效应的概念(proof-of-concep,tPoC),并最终确定目标剂量(dose-finding),为Ⅲ期疗效确认性试验的设计提供依据。量效关系研究的设计与分析方法1量效关系研究的目的1.4Ⅱ期量效关系研究的设计1.4.1确定出与对照组效应不同的剂量组;从这些剂量组中,确定最小有效剂量(MED)或其他目标剂量,估计量效关系曲线特征;1.4.2在权衡药物的有效性和安全性,以及地域和人种的差别等基础上,估计最合适剂量。此外,还应确定最大效应的剂量范围。1.4Ⅱ期量效关系研究的设计Ⅱ期临床试验量效关系研究设计基本原则不同的试验目的和相关的研究费用决定了设计原则。Ⅱ期研究可采用多种设计方法，早期研究采用剂量递增设计(Ⅱa)，以初步估计药物剂量效应关系,后期研究可采用公认的平行对照组设计(Ⅱb)，进一步确定药物剂量效应关系。Ⅱ期临床试验量效关系研究设计基本原则2.1选择性可变剂量设计按照方案规定的剂量滴定原则,剂量逐渐增加,直至出现目标效应。可同时获得目标受试人群和受试者个人的剂量效应关系;与平行组设计相比,较少的样本量即可获得相同的检验效能。缺点:容易受到时间因素的影响,在估计剂量与不良反应间关系时有一定的困难。可应用于平行组设计前的剂量递增设计,即Ⅱa阶段设计。2.1选择性可变剂量设计2.2固化可变剂量设计试验方案中预先设立不同的剂量，同时预定加量时间，所有受试者按照预定的滴定顺序接受逐渐上调的剂量。该方法与自由滴定应用范围相同，尤其有利于平行组设计的剂量选择。缺点：不能将剂量增加引起的效应与药物的蓄积效应相区别。2.2固化可变剂量设计2.3交叉设计受试者不同阶段接受不同处理的设计方法。由于个体内变异一般小于个体间变异,剂量效应的估计会获得更高的精度。每个受试者都接受了多种不同的剂量,因此除了能估计群体平均量效关系外,还能估计个体量效关系。受试者脱落太多会给结果解释带来困难;洗脱期的存在使大多数处理的实施需要较长时间;难于判断延滞效应是否存在等。2.3交叉设计2.4平行组设计在研究中,所有受试者以给定的机率被随机分配至几个固定的剂量组,以观察不同剂量下的效应。该方法设计简单、便于控制、统计效率高,因此应用广泛,不乏成功的案例。缺点:该较大的样本量,更大的研发成本;得到总体平均的量效关系,而不能得到个体量效关系的特征;试验过程要设立多个剂量组,对伦理问题提出了更为严峻的考验。2.4平行组设计2.5自适应设计依据剂量均设置过高,不良反应发生率增加,脱落病例过多,从伦理学和药物研发不可接受;剂量设置过低不能得到有效性的结论,直接导致试验的失败。进行期中分析或进行多阶段设计。自适应设计特点：允许正在进行中试验的前期累积信息调整后续试验,而不破坏试验的整体性。2.5自适应设计

1.操作的偏倚难以避免。如：临床试验中有调整，“较早期”入组的患者可能不能和“较晚期”入组的患者进行比较。这样研究者通常需要进行“两部分”分析，这是相当困难的。

2.假阳性率的问题。即错误地表现了一个真实的效果——可能是由于试验设计缺陷或分析偏倚，这与试验的统计学显著性相关。这是注册当局的风险，但是申办者同样不愿意看到。

3.样本量重估导致人群变化。如：在考虑适应性设计时，一个常常被忽略的方面是随机和同期对照的重要性。

因此，适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂，操作层面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化。

1.操作的偏倚难以避免。如：临床试验中有调整，“较早期”入中医证候疗效评价疾病疗效评价单项症状疗效评价客观化指标评价中医证候疗效评价中药新药疗效评价问题一是以治疗某种疾病为主的，如治疗冠心病心绞痛、调节血脂、治疗泌尿系感染等中药新药;二是以改善某种症状为主的，如治疗头痛、失眠、咳嗽等中药新药;三是针对治疗某种中医证候，如肝胃不和证等中药新药。目前对中药新药的疗效评价要求分别对疾病和证候进行评价。看似全面，实际是以疾病疗效评价为主，以证候疗效评价为辅。中药新药疗效评价问题突出中药新药临床优势的评价

中药新药多为复方，含有多种药效物质，其具有效应途径及靶标多、效应强度低的作用特点，因此中药多以整合调节的综合效应为优势，在临床疗效上呈现起效慢但作用时间持久，远期效应和综合效应较好的特点。突出中药新药临床优势的评价注重中药新药个性化疗效特点评价每个新药作用特点在临床试验设计中被忽略，在临床研究中未注意观察，在资料总结分析中没有提炼。盲目依据指导原则的疗效标准，缺乏临床试验创新意识所致。注重中药新药个性化疗效特点评价中药新药临床试验的流程一、取得临床批件二、考察合同研究组织（药企研究除外）三、选择监查员四、监查员学习临床前研究资料五、考察临床研究基地，并选定牵头及参加单位六、（制定初稿后）与牵头单位接洽并制定临床试验方案及研究病历、CRF、知情同意书等中药新药临床试验的流程一、取得临床批件七、召开Ⅱ期临床试验启动会，确定临床试验方案、研究病历、CRF等八、按照试验方案准备试验药物（包括安慰剂等）及各项资料（包括药物发放记录表等）九、统计学专家进行药物编盲，并填写编盲记录随机数字表编盲记录盲底十、将药物及资料送到各临床研究基地，并进行研究者培训，启动Ⅱ期临床试验七、召开Ⅱ期临床试验启动会，确定临床试验方案、研究病历、CR十一、各研究基地入组5例左右后监查员进行首次监查，Ⅱ期试验可进行3-4次监查。监查员访视重点：纳入标准、排除标准主要疗效指标安全性指标动态疗效观察是否由不良事件的发生（有无破盲等）十二、试验结束后，收集CRF表，交给统计单位，由统计单位录入数据库，进行统计后形成统计报告。数据库数据答疑：脱落、剔除、安全性判定等十一、各研究基地入组5例左右后监查员进行首次监查，Ⅱ期试验可十三、进行Ⅱ期试验总结会，进行二级开盲。研究者、申报者、统计单位三方十四、由试验牵头单位撰写Ⅱ期总结报告。十三、进行Ⅱ期试验总结会，进行二级开盲。监查员的职责一、监查员的要求二、设立监查员的目的三、监查员的主要作用1、研究者开始前的访视负责试验前各项准备工作2、研究开始访视3、常规访视3.1监查受试者原始资料与病例报告表，两者一致。3.2所有研究方案均遵循方案执行，签署知情同意书。3.3检查原始资料，保证受试者的真实存在。监查员的职责一、监查员的要求3.4评估受试者依从性3.5疗效性检测、安全性检测依据方案执行4电话监察5研究结束访视6稽查3.4评估受试者依从性病例报告表的设计一、基本要求简单、只收集必要的数据容易填写，多以空格、方框和一览表。相对评估（如显效、有效、无效等）一般以研究机构统一专用表为基础每页带有页码编号问题清楚、易懂用统一标准格式收集数据病例报告表的设计一、基本要求问题准确，对关键词汇下定义提问次序药符合逻辑流程图三联复写装订方法，易于拆卸研究者签名页问题准确，对关键词汇下定义二、格式2.1标准页面标题页研究者可识别或追溯受试者身份的代号或编码人口学统计纳入、排除标准病史选择、开放问题研究疾病基线生命表征和身体检查结果二、格式实验室报告研究药物同时使用药物清单不良反应报告表研究总结疗效判定实验室报告临床试验方案病例报告表研究病历知情同意书随机数字表编盲记录编盲信封发药记录单统计报告总结报告新药临床研究中应具备的资料临床试验方案新药临床研究中应具备的资料研究中统计学方法的误用据国外对20世纪60-80年代医学期刊上所发表论文的调查，有统计错误的论文的比例为20%-72%。第四军医大学1996年对4586篇医学论文的调查显示，统计学方法的误用率达55.7%。军事医学科学院胡良平教授的调查结果显示，统计学方法误用率约为88.0%。统计方法研究中统计学方法的误用统计方法一、计量资料年龄、病程、身高、血压等中医证候总积分等（X±S)二、计数资料舌、脉（有、无），病程分布、年龄分布三、等级资料疗效（痊愈、显效、有效、无效）一、计量资料数据集ITTPPSFASSS数据集临床研究中统计软件的使用一、计量资料统计两样本均数的比较、配对资料二、计数资料统计两样本率的比较、Fish法、秩和检验、Ridit分析、t检验三、等级资料统计秩和检验、Ridit分析临床研究中统计软件的使用中药新药临床研究

与设计主讲人：卫培峰中药新药临床研究

与设计定义：新药（NewDrugs）:新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。定义：新药（NewDrugs）:新药系指未曾在中国境内上新药分类：根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。新药研究的一般过程概括为：目标化合物的寻找和获得、药效学筛选、药学研究、安全性研究及临床研究。新药分类：根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药1、立题依据2、药学研究：制剂工艺、质量标准、稳定性。3、药效毒理学研究4、临床研究1、立题依据

中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类

1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、

6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：

6.1中药复方制剂；

6.2天然药物复方制剂；

6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。9.“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不JamesLind1747年12例坏血病第一组苹果酒第二组强酸化漱液、CHI剂第三组醋、燕麦等其他食品第四组海水治疗第五组柠檬、橙第六组大豆寇糖剂JamesLind1747年12例坏血病临床研究分期Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体耐受和药代动力学。观察人群——健康志愿者。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价，观察目标适应症的治疗作用和安全性，为3期临床设计和给药方案提供依据。观察人群——少数病人志愿者。临床研究分期Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验Ⅲ期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，为药物注册提供重要依据。观察人群——大量人群有时也包括老人和儿童。

Ⅳ期临床试验：上市后临床。拓宽药品的适应症或了解更多的不良反应。观察人群——数以千计的病人资料（常规2000例）。

Ⅲ期临床试验：大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对道德伦理问题道德伦理问题在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则，是避免和减少主观倾向而造成试验偏差的重要手段。是新药临床试验必须遵循的基本原则。药物的人体试验不可避免地涉及伦理道德问题。

在新药临床试验中，设置安慰剂对照、采用随机化分组和盲法原则，一、如何设立对照组安慰剂治疗是否道德金标