GM培训资料质量管理体系介绍

质量管理体系介绍

拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽自我介绍王丽丽¤学历：1985年获清华大学化学学士学位¤工作经验：13年葛兰素制药（重庆），4年，QA经理武田制药（天津），1年，

QA经理1998年至今,拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理

2拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则

质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。

建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。基础中华人民共和国《药品管理法》中华人民共和国《药品生产质量管理规范》《中华人民共和国药典》BHCAG生命科学GMP手册、方针、指南《欧洲药典》当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大利亚TGAGMP3质量保证管理职责工厂厂长质量控制部经理生产部经理工程部经理物流部经理采购部经理行政、后勤部负责人GMP部经理生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。

根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！变更管理部项目管理部4拜耳医药保健有限公司GMP体系中国GMP规定

拜耳全球GMP手册、政策及指南

国际通用药典的有关要求

日本GMP

澳大利亚TGAGMP5第一章:通则

第二章:人员

第三章:厂房

第四章:设备

第五章:清洁与卫生

第六章:原料、辅料和包装材料

第七章:生产管理

第八章:包装和标签

第九章:文件管理

第十章:质量管理

第十一章:自检

第十二章:销售记录第十三章:投诉和药物不良反应报告标准操作规程

(SOP)结构-441SOPsSOP系统章节的组织以中国的GMP为准(1992版)6GMP文件结构标准操作规程一般文件：与产品无关验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件工厂基本介绍专用文件：

与产品有关产品生产标准及批生产记录母件产品、物料质量标准和分析方法政府注册文件产品工艺验证文件及清洁验证文件7GMP记录验证记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结顾客投诉记录清洁记录留样记录生产商考察及审查记录8产品年度质量回顾目的确定一年内生产产品的质量趋势必要时采取措施可作为生产工艺的回顾性验证

12个月生产的所有批次的清单IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）

变更拒收和返工（原因、措施和决定）检验数据的总结及评估

超标结果的调查（OoS）稳定性研究数据的评估（FUS,AS,LongTerm)技术投诉质量标准和检验程序的正确性结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及预防性措施（CAPA)内容生产部质量部9目的

对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。

偏差管理10责任生产主主管负负责报报告与与生产产相关关的偏偏差；；当监测测结果果超出出限定定范围围时，，实验验室负负责人人负责责提出出差异异报告告；如如纯化化水或或尘埃埃粒子子数当计量量仪器器校准准不合合格或或维护护超出出时间间限制制时，，工程程部主主管负负责提提出差异异报告告；由由工程程、生生产、、QA经理共共同进进行风风险评评估，，以确确定对对所生生产的产品品质量量的影影响。。生产部部经理理负责责确认认是否否涉及及注册册内容容，是是否同同意生生产主主管已已采取取的措施施及需需要追追加的的措施施；QA部经理理负责责给出出评估估，负负责给给出是是否需需要采采取更更进一一步措措施；；当偏差差与其其他部部门有有关时时，相相应部部门负负责人人应提提出处处理意意见。。11当与下下列规规定发发生差差异时时，必必须立立即报报告并并作相相应记记录（1））批记录录中规规定的的生产产指令令（特特别是是IPC试验失失败））（2））SOP的相关关规定定，及及在生生产过过程中中，发发现生生产设设备异异常、、IPC设备异异常或或使用用的生生产物物料出出现异异常（3））重大事事件（4））监测报报告在批产产品放放行之之前，，差异异报告告必须须得到到审批批。所有有有关差差异报报告的的文件件，必必须成成为批批记录录的一一部分分。12当发发生生下下列列事事件件或或结结果果时时，，必必须须填填写写差差异异报报告告1））IPC试验验失失败败10））纯纯化化水水供供水水系系统统2））IPC设备备异异常常11））监监测测结结果果超超出出规规定定限限度度3））生生产产设设备备或或设设施施异异常常12））在在生生产产/包包装装区区域域发发现现昆昆虫虫4））功功能能测测试试失失败败13））计计量量仪仪器器的的校校准准不不合合格格5））物物料料衡衡算算和和/或或产产率率结结果果超超标标14））超超出出时时限限的的维维护护6））配配方方错错误误15））一一批批内内设设备备连连续续停停止止超超过过3小小时时7）操操作失失误16）一批批内设备备同一故故障停止止超过3次8）生生产环环境异常常17）其其他重大大事件和和结果9）缺缺少生生产文件件13每一份差差异报告告中，相相关责任任人必须须给出下下列信息息1）产品物料料号和产产品名称称8））发生差差异/失失败的可可能原因因或解释释2）批号9））差异在在药物的的风险性性中的分分类3）偏差差发现者者10）陈陈述是否否影响其其他的批批次4）发现现了什么么偏差11））生产主主管通知知的人员员5）偏差差发现的的时间和和日期12）通知知的时间间和日期期6）向主主管报告告偏差的的时间和和日期13）生生产是否否停止7）差异异/失败败的详细细描述14）最初初采取的的措施14*差异异是否影影响注册册内容*是是否同同意已采采取的措措施*如需要，，其他追加加措施生产部经经理必须须给出下下列信息息：QA部经理必须给出一份综述，包括：

*差异是否影响产品质量*对本批产品需要采取的追加措施*防止这类差异今后再次发生的措施当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：

*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施

15每个差异异报告““完成成日期””的规规定正常情况况下，即即跟踪行行动在我我们的控控制能力力内，““完成日日期”为为15个日历日。特殊情况况下，如如需要投投资或设设备的零零配件需需要订购购时，““完成日日期”可以根据据不同情情况而制制定，但但不应超过过4个月月。每个偏差差报告的的“完成日日期”应在偏差差报告数数据库中中记录。。QA经理须在在完成的的差异报报告上签字确认认，表示确确认相应应措施已已经落实。。16为防止再再次发生生同样的的差异QA相关员工工每周对对措施的的落实情情况进行行追踪生产、工工程、QA/QC及工厂厂厂长在每每两个月月的质量量会议上上商讨对对悬而而未未决及未未按期落落实的措措施。17环境监测测符合以下下规定:中国GMP(1998)及其附录录拜耳总部部GMP政策文件件拜耳总部部GMP指导文件件工厂内部部的SOPs监测18为什么对对环境进进行监测测?（1）确定环境境达到指指定的标标准检测出环环境的变变化情况况当环境有有不良变变化倾向向时,确确保及及时采取取适当措措施以阻阻止或改改变监测结果果超标时时，对期期间生产产的产品品批次进进行追踪踪及风险险评估。。19为什么对对环境进进行监测测?（2）中国GMP(1998)第3章章,第第15款和附附录:洁净室(区)内内空气的的微生物物和尘粒粒数应定期监测测，监测结结果应记记录存档档。中国GMP(1998)第3章章,第第26款:仓储区区要保保持清清洁和和干燥燥。照照明、、通风风等设设施及及温度度、湿湿度的的控制制应符符合储储存要要求并并定期监监测。GMP要求:20为什么么对环环境进进行监监测?（3）中国GMP1998第3章章:厂房与与设施施厂房:环环境境整洁洁、布布局合合理，，不互互相妨妨碍(贮存区区和生生产区区有足足够的的空间间)设施:设设计计和安安装防防止昆昆虫和和其他他动物物进入入的设设施充足的的照明明空气净净化压差温度和和湿度度水池和和地漏漏人员及及物料料出入入防尘和和捕尘尘设施施与产品品直接接接触触的空空气仓储区区保持持清洁洁和干干燥称量室室和配配料室室检验室室和留留样室室仪器专专用室室特殊要要求洁净区区的要要求一般要要求21在BHC药厂监监测什什么?生产区区(CCD,E,F)库房微生物物实验验室取样间间试剂库库纯化水水系统统自来水水压缩空空气系系统人员压差温度相对湿度尘埃粒子数微生物(空气,表面,压缩空气,水池&地漏)物理化学检测层流装置–风速体检(SOP2-003,TU.60)22微生物物监测测的行行动限限度(ActionLimit)定义:微生物物超过过一定定数量量（法法定、、内部部限度度取严严者））必须采采取纠纠正措措施取样点点及周周围环环境的的直观观检查查清洁取取样点点及周周围环环境特定的的改正正措施施当检测测结果果超出出行动动限度度时:立即报告厂厂长，，生产产部经经理，工程部部经理理和QA经理，，并填填写差差异报报告“即时时改正正措施施”2个工工作日日内重重新取取样连续3个工工作日日内取取样3次调查所所有可可能受受影响响的批批次后续措措施23微生物物监测测的报报警限限度（（AlertLimit）（（1））定义:低于行行动限限度表明系系统与与通常常情况况有潜潜在的的偏差差低于报报警限限度：：不必必采取取其它它措施施高于报报警限限度：：重复复取样样连续3次高高于：：按超超出行行动限限度处处理当检测测结果果超出出报警警限度度时:立即报告相相关部部门经经理5个工工作日日内重重新取取样24微生物物监测测的报报警限限度（（AlertLimit）（2））根据历历史数数据计计算报报警限限度为新系系统或或没有有历史史数据据的系系统定定义报报警限限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1025微生物物监测测的报报警限限度（（AlertLimit）（3））计算方方法:CCE空气检检测:6个采样样点,检检测测频率率：每每季度度两年检检测数数据:48个48*5%=2.4趋大取取整3第3高高的检检测结结果序号1234…4445464748结果(菌落数/皿)25241918…1010500报警限限度26避免为为较差差的系系统设设置过过宽的的报警警限度度防止不不能起起到报报警应应有的的作用用避免为为良好好的系系统设设置过过严的的报警警限度度防止不不必要要的过过早报报警微生物物监测测的报报警限限度（（AlertLimit）（4））限制条条件:不得低低于行行动限限度的的10%不得高高于行行动限限度的的50%不包括括以下下情况况:超标准准数据据、不不可计计数数数据、、验证证初级级阶段段的数数据27如果检检测方方法改改变每两年年，根根据两两年的的历史史数据据更新新必要时时，根根据最最近一一年的的数据据更新新及时报报告相相关部部门并并记录录微生物物监测测的报报警限限度（（AlertLimit）（5））文件记记录:检测结结果超超出报报警限限度时时以下情情况下下，调调整报报警限限度继续28微生物物监测测的不不良趋趋势定义：：系统或或区域域失控控一系列列行动动限度度的超超出有影响响产品品质量量的可可能当发生生不良良趋势势时:记录监监测结结果填写偏偏差报报告立即报报告厂厂长、、生产产部经经理、、工程程部经经理和和QA经理保持可可能受受影响响的批批次处处于待待验状状态29人员健康检查30监测数据回回顾“在每一年的的开始,进进行对上上一年度的的所有监测测数据的回回顾.年度回顾报报告需要QA经理批准，，并分发发给工厂管管理组成员员.”-SOP年度监测回回顾31监测结果年年度回顾之之图例32产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准

应满足所有的法规

针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理目的33上市新产品新的包装规规格新规格（含含量）撤销产品特定的包装装规格特定的规格格（含量））其它……变更所涉及到的范围34其它产品外观产品的成份组成/质量标准/有效期产品的生产工艺和生产过程取样、分析检测方法/放行程序初级包装材料成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更包装材料设计样稿和内容的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更技术变更35变更管理协调员变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人申请者变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更可能涉及到的部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责36提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更程序的流程37将变更申请请表提交给给变更管理理协调员申请者发放变更申申请编号变更管理协协调员发放变更申申请表给相相关部门变更管理协协调员将信息反馈馈给变更管管理协调员员与变更有关关的部门给出是否同同意的答复复+列列出相关行行动与变更有关关的部门提出变更申申请申请者发放：获得得批准的变变更申请+行动列列表变更管理协协调员基本信息+批准+行动列表变更管理协协调员执行变更相关部门根据行动列列表跟踪变变更执行情情况变更管理协协调员变更行动完完成通知相关部部门行动已已经完成变更管理协协调员最终批准QA经理变更生效的的反馈相关部门批准是不批准否变更程序管理流程图38实现变更所所需考虑的的相关行动动：验证稳定性研究究修改SOP或相关文件件员工培训等等举例：对于初级包包装材料生生产商的变变更，应考考虑的相关关变更行动动有：1.包装工工艺验证2.跟踪踪稳定性试试验3.修改相关关文件等变更批准前的行动39

职责：

范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变

变更的发起工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门

变更执行工程部

变更可能涉及到的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门

任务或措施：

再确认

再验证

校准

风险评估技术变更40变更管理实实例变更尼膜同同素片的IPC硬度——从从70~120N变更至90~140N（变更号：：（04）028）对拜新同30mg进口成品的的公司办公公室搬迁的的变更（变变更号：（（05））001）变更散力痛痛10片/盒的注册册证——从从上海罗氏氏变更至拜拜耳（变更更号：（05）010）多吉美在中中国的上市市（变更号号：（06）005）变更有效期期的计算方方法（变更更号：（06））012））根据24号号令变更拜拜唐苹包装装材料的设设计（变更更号：（06））023））按照总部CCDS15的要求更改改拜新同片片（当地分分装）的说说明书（变变更号：（（06））120）

41稳定性研究究的类型稳定性研究究42长期稳定性性研究批的选择在中国注册册的新产品品－前3个试验批批（小批量量），仅用用于注册目目的变更要求贮存条件由于中国被被定义为气气候区II，因此贮存条条件为25ºC2ºC,60%RH5%RH如果产品在在其它国家家上市销售售，那么应应按照那个个国家的气气候区制定定标准贮存条件。。试验间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月43长期稳定性性确认研究究批的选择新产品在市市场的投放放－大批批量生产的的前3批，，可在获得得产品批准准文号前开开始，也可可在其后开开始。贮存条件由于中国被被定义为气气候区II，因此贮存条条件为25ºC2ºC,60%RH5%RH如果产品在在其它国家家上市销售售，那么应应按照那个个国家的气气候区制定定标准贮存存条件。试验间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月44加速稳定性性研究(AS)贮存条件在中国常规规贮存条件件为:40ºC2ºC,75%RH5%RH当6个月的的稳定性试试验结果超超过有效期期质量标准准的规定，，则应在中中间条件下下进一步做做加速稳定性试验验（中间试试验）:30ºC2ºC,65%RH5%RH试验间隔至少4个时间点：：0,1，2，3月，用于于批准变更更时内部决决定的依据据。0,1,2,3,6月，用于于官方注册册。批的选择当产品批准准文号为试试生产，则则大批量生生产的前3批必须做做加速稳定定性试验。。用于在中国国SFDA注册的，试试生产的前前3批（小小批量）必必须做加速速稳定性试试验。变更要求45跟踪稳定性性研究(FUS)批的选择单一规格产产品-每年一批；如果批次≥≥100，，则每年两两批-发生变更或或差异时多规格，且且贮存条件件相同的产产品-每个规格至至少一批-如果已有稳稳定性数据据的支持（（没有显著著变更），，那么可每每年轮换一一个规格来来做。贮存条件由于中国被被定义为气气候区II，因此贮存条条件为:25ºC2ºC,60%RH5%RH如果产品在在其它国家家上市销售售，那么应应按照那个个国家的气气候区制定定标准贮存存条件。试验间隔至少每年应应进行该试试验：如0,12,24,36,60月或有效效期结束时时。要保证证最少做4个点。如果果产产品品处处方方中中活活性性成成分分不不稳稳定定，，那那么么需需要要增增加加0至至24个个月月间间的的取取样样点点。。如如：：0,6,12,18,24月月。。46发生生变变更更时时的的稳稳定定性性研研究究（（1））编号变更研究类型编号加速试验长期试验1生产地点的变更－相同设备（相同设计及操作规则）无跟踪稳定性试验－不同设备（不同设计及操作规则）122生产工艺的变更－规模（因子>2）12－规模（因子≤2）无跟踪稳定性试验－工艺（如制粒、混合顺序）12－不同来源的药物原料1跟踪稳定性试验－不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）12－原料的合成路线变更研究类型根据药物本身可行性研究－药物原料的物理参数变更（如粒径）3再加工的变更124包装工艺的变更无跟踪稳定性试验47发生生变变更更时时的的稳稳定定性性研研究究（（2））5成份的变更－相同成份新增规格，形状或大小变化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光稳定性）跟踪稳定性试验（生产的最初2批）－防腐剂的变更1（+防腐剂挑战试验）3－不同成份（如对体外的溶出有影响）136初级包装的变更6.1固体口服制剂－相同材料、包装规格的增减无跟踪稳定性试验*－新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同1跟踪稳定性试验（生产的最初2批）－新包装材料，透湿性高于现有材料12－包材组成的变更（如更换塑料类型）126.2非口服制剂－相同材料，包装规格的增减1跟踪稳定性试验*－变更橡胶塞12－变更组成（玻璃瓶或塑料瓶类型）12－材料的变更（如从玻璃瓶到塑料瓶）12*同类类或或相相关关的的批批次次可可以以使使用用。48发生生变变更更时时的的稳稳定定性性研研究究（（3））变更更后后的的稳稳定定性性研研究究类类型型类型编号存储条件批数测试时间需提交的最少数据备注140℃

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75％1+原始类型0,1,2,3月3月比较加速试验（至少是试生产的批量）225℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月进行中稳定性研究（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）325℃

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60％30℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

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60％30,12,24,36,60,月进行中生产批次*如已已存存在在批批准准的的已已知知药药物物的的稳稳定定性性资资料料，，2批批即即可可。49试验验项项目目试验验参参数数试验验应应包包含含那那些些在在贮贮存存条条件件变变化化时时可可能能影影响响质质量量的的敏敏感感参参数数。。试试验验参参数数范范围围应应包包含含适适当的的物物理理、、化化学学、、生生物物学学和和微微生生物物学学的的稳稳定定性性和和其其它它相相关关的的质质量量参参数数。。-物理理——化化学学特特性性外观观（（所所有有产产品品））显微微镜镜图图片片（（均均匀匀性性，，粒粒径径及及粒粒径径分分布布））（（膏膏剂剂））pH值（（凝凝胶胶剂剂、、膏膏剂剂））折射射率率（（液液体体制制剂剂））崩解解（（片片剂剂））溶出出或或释释放放度度（（片片剂剂，，胶胶囊囊剂剂））相对对湿湿度度或或水水分分（（片片剂剂））分层层（（膏膏剂剂））-含量量（（所所有有产产品品））-降解解产产物物（（所所有有产产品品））-防腐腐剂剂（（如如果果有有））-微生生物物限限度度：：研研究究的的开开始始和和末末尾尾（（所所有有产产品品））50稳定定性性考考察察举举例例：达喜喜前前三三批批（（批批号号：：103191、、131192、、131193））的的长长期期确确认认稳稳定定性性试试验验(On-goingStability)（稳定性试验号号：114、、115、116）变更辅料干燥燥玉米淀粉的的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成品拜拜唐苹50mg的跟踪稳定性性(FUS)（（稳定性试验号号：1000165）出口日本产品品美克软膏的的日本铝管改改为本地供应应商，涉及的的加速试验（（AS）及跟踪稳定性性考察（稳定定性试验号：：1000174（对比比）、1000175））力度伸管帽中中干燥剂的更更换，涉及的的加速试验（（AS）（稳定性试验号号：1000184（对对比）、1000185）及跟踪稳稳定性考察51生产商管理相相关法规生产商资质认认定程序生产商审核程程序从合格的生产产商报告书进进行数据转移移生产商的变更更管理要求生产商管理52<<药品生产质量量管理规范>>(1998年修订)(局局令第9号)第五章物物

料第三十八条药药品生产所所用物料的购入、储存、发放放、使用等应应制定管理制制度。第三十九条药药品生产产所用的物料料，应符合药药品标准、包包装材料标准准、生物制品品规程或其它它有有关标准，不不得对药品的的质量产生不不良影响。第四十一条药药品生产所所用物料应从从符合规定的单单位购进，并按规定入入库。相关法规（1）53《药品GMP飞行检查暂行行规定》(国国食药监安[2006]165号)《全国药品生产产专项检查实实施方案》(国食药监安安[2006]299号号)《整顿和规范药药品研制、生生产、流通秩秩序工作方案案》(国食药药监办[2006]465号)《整顿和规范““三品一械””市场秩序专专项行动方案案》京药监办办〔2006〕28号加强药品生产产企业动态监监督检查。各各省（（区、市）药药品监管部门门对辖区内所所有药品生产产企业实施药药品GMP情况进行全面面检查。通过过跟踪检查、、监督抽查和和飞行检查等等方式，重点点检查药品生生产企业的以以下环节和内内容：其中（4）物料生生产商：选择择生产商原则则、审计内容容、认可标准准、审计人员员的组成及资资格、实地考考核确定原则则、考核周期期及执行情况况；批准及变变更生产商的的审批程序及及其执行情况况；按规定与与物料生产商商签订合同；；生产商资质质证明资料具具有生产商印印章；每种物物料生产商的的档案应齐全全、完整。相关法规（2）54BAGGMP方针第20号号生产商管管理要求生产商评估生产商的批准准生产商的控制制生产商审核拜耳集团规定55拜耳公司建立立了以下5个个与生产商管管理相关SOPs10-010变更管理10-020药品原料和成成品变化和更更改后的稳定定性测试10-069可选择的生产产商的管理10-070生产商管理10-075外部分析报告告书上结果转转移11-002生产商审核拜耳公司规定56新生产商变更申请提供样品BHC进行检测结果BAG进行检测调查表初审审核报告审核报告给生生产商生产商给出反反馈第2/3次审审核样品进行稳定定性测试试机改进批准OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果过程中有有否定项，整个过程可以以在任何进程停止。生产商资质认定程序流程图

57出现以下变更更须通知拜耳耳公司许可证更新关键物料生产工艺生产车间生产设备检验方法包装方式其他可能影响响产品质量因因素只有得到拜耳耳公司书面批批准才能实施施变更！生产商的变更更管理要求58生产商信息概概况生产信息人员和卫生质量保证和控控制投诉的处理生产商问卷调查表

包材生产商信息概概况质量保证系统统人员和卫生厂房和设施生产和分析设设备来料控制生产和中间过过程控制包装，标识,储存和发发货成分的质量控控制缺陷物料投诉诉的管理文件原辅材料调查表附件:公司营业执照照和产品注册册证组织结构图工厂平面布局局图生产工艺流程程图主要生产设备备和QC检验设备清单单该厂所生产的的产品明细成品检验报告告样本与标准方法有有差异的分析析方法的明细细59生产商审核程序流程图

60国际生产商数数据转移的前前提条件:*批准的合格生生产商*六批可比性数数据*确认数据转移移报告已批准准*更新检验规程程从合格的生产商报告书进行数据转移本土生产商数数据转移的前前提条件*批准为合格生生产商已5年年*2年无1批拒拒收发生*2年无严重投投诉*6批数据可比性性*确认数据转移移报告已批准准*更新检验规程程其他要求*拜耳公司注册册检测方法与与生产商采纳纳的欧洲/美美国/英国/日本药典相相同*每年至少1批批进行理化微微生物全检*如果发现检测测结果和质量量标准存在偏偏差,需对数数据转移进行行再次评估*可进行数据转转移的生产商商应每2年进进行回顾61协议通则协议内容变更管理原辅料及包装装材料制造，制造程程序及批生产产记录质量控制及报报告质量协议及采购标准（1）活性成分、混混合粉、半成成品及成品需需与生产商签签订质量协议议，该协议包包括文件、差异及及留样贮存及运输条条件委托第三方加加工药物安全、投投诉、药物副副反应及执行行政府规章罚则协议附录联系人及责任任人协议中的产品品目录双方质量责任任委托第三方加加工62双方批准人日日期物料质量标准准生产商名名称及厂厂址检验报告告书包装材料料及包装装规格物料的标标签运输的托托盘要求求最少剩余余有效期期变更管理理质量协议及采购标准（2）辅料、包包装材料料63QC的管理系系统人员的管管理仪器设备备的管理理文件的管管理试剂的管管理检测的管管理64人员的管管理人员的资资质工作职责责的描述述人员的培培训人员的安安全管理理65仪器设备备的管理理仪器设备备的采购购以满足检检测要求求为前提提仪器日志志的建立立（logbook）仪器的安安装验证证及功能能测试方案报告仪器的操操作方法法及人员员培训操作方法法SOP仪器校验验或性能能测试的的SOP人员的培培训及记记录仪器的维维护及记记录仪器的周周期性验验证及再再验证66文件的管管理文件的种种类SOP，，标准操作作规程技术注册册文件（（质量标标准，检检验规程程）原始记录录及报告告文件的培培训及记记录原始数据据的管理理实时填写写检查复核核批准存档超标结果果调查67超标结果果（OoS）的定义义适用于被被测产品品超出检检验标准准时的以以下所有有情况：：放行实实验、稳稳定性试试验包括括常温稳稳定性实实验适用于对对下列物物料的定定性、定定量分析析：医药产品品（包括括生物制制剂和医医疗器械械）原料和赋赋形剂中间体药物活性性组分(APIs)初级和次次级包装装材料不包括：：与质量量评估无无直接关关系的检检查有法定方方法时，，应遵循循法定方方法的相相关规定定68超标结果果（OoS）的相关关定义实验值：：指单个个检验值值，经过过计算(如平平均)可可得到到报告值值报告值:（等同同于实验验结果））是指可可以与检检测标准准比较的的用于最最终报告告的分析析结果。。超标结果果：是指指超过检检验标准准的有效效的报告告值。可可以是定定量的或或定性的的结果。。69超标结果果（OoS）调查的的启动发现实验验结果超超标时，，实验人人员应该该立即停停止实验验，保留留样品，，溶液和和实验仪仪器的状状态不受受改变。。一旦发现现实验结结果超标标，应立立即向实实验室主主管报告告,由实实验室主主管或其其指定代代理人决决定下一一步所采采取的措措施开始OoS调查………70超标结果果（OoS）调查之之取样错错误调查查71超标结果果（OoS）调查之之生产过过程调查查72超标结果果（OoS）调查之之实验室室调查结结论73超标结果果调查之之重复实实验设计计74超标结果果调查之之质量控控制最终终报告75超标结果果调查之之年度回回顾76试剂和对对照品的的管理分类储存存（物料安安全数据据单MSDS）固体试剂剂液体试剂剂易燃易爆爆、强氧氧化性、、还原性性，强酸酸、强碱碱及不能能混放的的剧毒试剂剂及易制制毒试剂剂单独管管理室温、低低温普通、干干燥器有效期管管理配制试剂剂应有配配制方法法及记录录77测试的管管理LabelingLabeling贴签Samplingrequest请验单Sampling取样ChemicalTest&Microbialtest化学和微微生物检检测Release放行Production生产使用用Complaints投诉Deviation&Oos偏差和超超标调查查Documents&Procedures文件和规规程Check双人复核核及数据据批准Reject拒收Destroy销毁78设备接受受功能测测试技术接收收DQ/IQ/OQ设计确认认/安装装确认/运行确认认Validation验证设备清洁洁程序验验证技术变更更工艺验证证Changecontrol变更控制制验证总计计划验证政策策变更管理理计算机程程序验证证分析方法法验证验证79验证总计计划目的组织和责责任定义和名名词解释释技术接收收关键参数数校准GMP确认工艺验证证清洁验证证验证/确确认方案案验证/确确认报告告最坏条件件计算机程程序验证证方案和报报告验证/确确认方案案验证/确确认报告告验证/确确认清单单的更新新变更控制制验证总计计划的变变更验证/确确认方案案的变更更工艺的变变更工厂信息息概况主要设计计原则建筑控制文件件清单SOP清单BAG方针和指指南清单单技术安装装及其确确认清单单工艺和过过程必要要性清单单分析方法法和确认认必要性性清单清洁验证证测试方方法的验验证清单单计算机/IT系统的清清单产品信息息清单附录80安装确认认/运行确认认校准校准仪器器及标准准清单及及周期送外校准准仪器清清单及周周期内部校准准仪器清清单及周周期SOPs设备清洁洁设备操作作设备维修修保养仪器及设设备校准准SOPs安装确认认/运行确认认公用工程程设施校准设备备分析仪器器厂房生产设备备验证计划划报告书校准方法法风险分析析新设备的的基本清清洁报告告人员培训训量器具表表微生物测测试报告告设备及仪仪器校准准点清单单及周期期81产品验证证产品的验验证3批连续性性生产批批次正常生产产批量验证文件件验证步骤清单验证计划设备清单

变更记录相关文件清单

主要工艺参数取样计划验证报告前瞻性验验证同步验证证回顾性验验证再验证验证方案案验证报告告82清洁验证证

同一产品不同批次之间活性成分的残留不同产品之间检测接受范围验证计划取样点计划(化学和卫生学)目检点清单关注点取样计划验证报告文件范围清洁剂的残留

卫生学，包括指定菌83清洁验证证通则清洁验证证是一贯地生产高质质量产品品的一个个基本要要素，清清洁的目目的是确确保药品品生产开开始前设备表表面的清清洁度符符合要求求。对已验证证的清洁洁程序的的变更要要进行控控制。如如果设备备或工艺艺发生变变更，应应考虑做做再验证。在如下情情况下需需要验证证与产品品直接接接触的表表面的清清洁程序序，而验验证范围围也可能能不同：：产品变更更处方变更更剂量变更更在如下情情况下清清洁程序序需要被被评估：：在同一产产品不同同批次之之间在安装、、维护和和修理设设备前、、后84清洁及清清洁程序序的一般般要求通常，设设备用完完后应马马上清洁洁；如果用水水清洁，，清洁后后系统中中应无残残留的水水；无论在哪哪，设备备在储存存前应干干燥；直接接触触产品的的表面的的清洁必必须认真真按照已已建立的的并经过过验证的的操作方方法进行行清洁；；操作者应应接受必必要的培培训以确确保清洁洁过程差差异最小小；清洁程序序根据如如下情况况而有所所不同变更产品品（不同同的药品品）配方变更更（活性性成分不不变，辅辅料不同同）强度变更更（活性性成分和和非活性性成分不不变，但但剂量不不同）同一产品品不同批批号间的的清洁设备安装装，维护护和维修修前、后后的清洁洁容器和其其他设备备搬离和和移入指指定生产产区域的的清洁由于清洁洁能力可可能发生生变更，，为了避避免交叉叉污染，，应规定定设备最最后一次次使用后后与清洁洁之前的的最大间间隔时间。。由于微生生物的因因素，为为了防止止再次污污染，应应规定设设备清洁洁后及下下次使用用前的最最大间隔隔时间。。85参考产品的的定义从经验知，，在所有需需采用同样样清洁程序序的产品中中最难以清清洁的产品品将被指定定为为参考考产品。一一般来说，，这种产品品是在清洁洁介质中最最难以溶解解的。每一设备类类型或设备备组应指定定一种参考考产品。如果设备/设备组是是通过在线线清洁，那那么对每个个不同的清清洁程序应应指定特定定的参考产产品。86验证循环数数活性成分的的化学分析析参考产品：：3个循循环每一个附加加的活性成成分1个循环环清洁剂的化化学分析在在参考产品品的清洁验验证期间，，对每一设备组组执行3个循循环验证（（与产品无无关）微生物分析析共共进行3个循环，，其中两个个循环在清清洁后应立立即进行，，另一个循循环在清洁洁后闲闲置置72小时时后进行（（与产品无无关）87接受标准（（1）肉眼检查没有产品残残留，某些些材料（如如特氟龙））的颜色变变化是可以以接受的。。清清洁后设设备各部件件肉眼观察察应是清洁干燥活性成分存在于下一一产品最大大日剂量中中的活性成成分不应多多于其最小小单剂量的的千分之一一。最大污污染染将不超超过10ppm（百万分之一一）清洁剂下一产品中中清洁剂的的最大污染染一定不能能超过100ppm。88接受标准（（2）微生物污染染培养皿或擦擦拭试验与产品接触触的表面的的污染总数数不超过下下一产品可可接受微生生物量的十十分之一。。此此外，，下面的限限度决不能能超过细菌总数：：50cfu/25cm2(D级洁净区））（cfu=菌落形成单单位）100cfu/25cm2(E级洁净区））酵母菌和霉霉菌10cfu/25cm2金黄色葡萄萄球菌，铜铜绿色假单单胞菌，大大肠杆菌，，沙门氏菌菌不能能检出/25cm2冲洗取样清洁后最后后的冲洗水水