从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件

从神经保护到

血管单元保护从神经保护到

血管单元保护1脑梗死的治疗一般支持治疗处理急性并发症血管再通治疗神经保护治疗二级预防脑梗死的治疗一般支持治疗2缺血损伤机制缺血损伤机制3血栓或栓塞血管闭塞CBF降低能量代谢衰竭离子失平衡Nai,Cai,Cli,Ke,IP3Ca流出Ca内流活化细胞内酶系统激酶，钙调素，nNOS，蛋白酶，脂酶细胞死亡炎症反应兴奋性神经递质释放凋亡电压门控钙通道活化以及Na-Ca交换器逆转脂质膜过氧化过氧化氮细胞器损害自由基形成NMDAAMPA通道活化血栓或栓塞血管闭塞CBF降低能量代谢衰竭离子失平衡Ca流出C4缺血导致CBF减少以及能量代谢衰竭兴奋性神经递质释放钙离子凋亡离子平衡障碍炎性反应：TNF-，PAF和IL-1细胞酶的活化：蛋白酶，脂酶，激酶，钙调蛋白和nNOS细胞膜损害自由基释放微血管闭塞细胞死亡Lubeluzole钙拮抗剂NMDA/AMPA阻断剂Citicoline自由基清除剂生长因子抗ICAM分子NMDA阻断剂抗ICAM分子细胞因子抑制剂缺血导致CBF减少兴奋性神经递质释放钙离子凋亡离子平衡障碍炎5NeuroprotectiveStrokeTrials>49neuroprotectiveagents>114stroketrialsNeuroprotectiveStrokeTrials>6缺血性卒中早期治疗指南

2003update美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation,ASA)目前不推荐任何神经保护剂（A）缺血性卒中早期治疗指南

2003update美国卒中协会（7神经保护剂:夭折的婴儿动物实验有效临床试验无效卒中神经保护治疗是否是基础科学工作者编织的梦？

IsNeuroprotectiveStrokeTherapyJustaFanasyInventedbyBasicScientists?神经保护剂:夭折的婴儿动物实验有效卒中神经保护治疗是否是基础8神经保护剂的误区(Pitfalls)临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临床定位尚不清楚确切疗程临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依据行为学临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性预后测量方法比实际疗效更重要用小规模试验回答大规模试验要回答的问题

神经保护剂的误区(Pitfalls)临床前研究的时窗极短，而9缺血神经保护剂：路在何方？NewPharmacologicalagents‘Cocktail’approachConsummatingtheMarriageBetweentheLaboratryandBedsideGrottaJC.UniversityofTexas-HustonMedicalSchool缺血神经保护剂：路在何方？NewPharmacologic10新的保护靶点新的保护靶点11

Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplex12Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplex13Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplex14Huetal,J.Neurosci,2000,20(9):3191Following15minglobalcerebralischemia,proteinaggregatesareubiquitinlabeledCA1DGHuetal,J.Neurosci,2000,215从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件16从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件17血管保护治疗血管保护治疗18多靶点保护(鸡尾酒保护治疗)多靶点保护(鸡尾酒保护治疗)19从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件20Interactionwithinischemicpathophysiologyofthecurrentlymostpromisingcandidatesforamultimodalneuroprotectiveapproach

Interactionwithinischemicpa21从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件22从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件23Theconceptoftheneurovascularunit(fundamentallycomprisingendothelium,astrocyte,andneuron)providesamodularframeworkwherecell-cellsignalingandcell-matrixinteractionsmediatetheoveralltissueresponsetostrokeanditstreatments.Theconceptoftheneurovascul24神经血管单元神经血管单元25从神经保护到脑保护神经保护血管保护胶质保护脑保护从神经保护到脑保护神经保护血管保护胶质保护脑保护26普洛迪对神经血管单元的保护作用普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、氨基酸、核酸等成分组成的复方制剂作用于神经、血管双系统改善脑部微循环，清除自由基，减轻脑水肿，还能同时为神经细胞的代谢提供物质基础普洛迪能够通过对神经元微环境的改善，实现对神经血管单元的保护普洛迪对神经血管单元的保护作用普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、27普洛迪治疗急性脑梗死的随机、

多中心临床研究普洛迪治疗急性脑梗死的随机、

多中心临床研究28临床研究的目的评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性和安全性，为临床用药提供依据临床研究的目的评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性和安全性，为临29临床研究设计全国21个中心参加随机对照开放性试验参加试验单位：2005年8月1日-2006年1月31日完成90天观察随访指标共计934例治疗组634例、对照组300例中山大学第二附属医院佛山市第一人民医院陕西省人民医院山东大学齐鲁医院聊城市人民医院太原市中心医院河北医科大学第二附属医院南阳市中心医院濮阳市人民医院内蒙古医学院附属第一医院张家港市人民医院泉州解放军第180医院内蒙古自治区医院无锡解放军101医院湖北孝感市中心医院贵阳医学院附属医院重庆三峡中心医院北华大学附属医院兰州军区总医院江西省九四医院武警浙江总队杭州医院临床研究设计全国21个中心参加随机对照开放性试验中山大学第二30研究病例入选标准符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准发病在72h以内年龄在18-75岁首次发病的病例或既往有TIA发作，或非致残性小卒中病史，改良Rankin评分∠3分NIH评分≥7分，≤22分研究病例入选标准符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准31临床研究用药方案治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，连续14天。对照组：复方丹参注射液20ml，静脉滴注，1次/日，连续14天。基础治疗：阿司匹林100mg，1次/日，连续14天。临床研究用药方案治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，32临床研究设计禁止使用的相关药物肝素类抗凝制剂、降纤制剂神经保护剂类药物钙通道拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、谷氨酸盐释放抑制剂、腺苷类制剂、普罗布考、白细胞黏附抑制剂、自由基清除剂、皮质激素、雌激素、谷胱甘肽、别嘌呤醇、脑复康、β-七叶皂甙等允许使用的相关药物脱水剂、利尿剂、降脂、降糖、抗生素等钙拮抗剂以外的抗高血压药临床研究设计禁止使用的相关药物33临床研究的评价指标有效性评价指标：主要疗效指标：神经功能缺损（NIHSS评分）。次要疗效评价：日常生活能力、社会能力评估，用Barthel指数、改良Rankin量表进行评定。安全性评价指标：检查血、尿常规，肝、肾功能、心电图。实验室检查的正常标准以各中心的标准为准，并以实验室检查异常、不良反应及不良事件发生率评估其安全性。临床研究的评价指标有效性评价指标：34初步结果-病例的基线情况项目组别P值对照组治疗组性别男1824030.4655女114227年龄58.31±10.2660.56±11.180.0041体重66.03±11.1068.02±11.140.0076身高166.91±8.03167.07±9.000.7978心率77.34±9.0576.96±8.030.5110收缩压138.75±29.393141.91±24.900.1120舒张压84.69±15.0186.48±14.300.0818脉搏76.64±7.9876.32±8.830.5805呼吸18.93±1.8018.96±3.570.3162体温36.62±0.3936.64±0.400.5775初步结果-病例的基线情况项目组别P值对照组治疗组性别男1835项目组别P值对照组治疗组高血压无1963030.0307有101324高血压病10.11±8.059.19±7.970.1026高脂血症无2445510.1691有4475高脂血病程6.84±18.285.43±6.340.8003糖尿病无2695460.1056有2780糖尿病病6.04±6.025.86±4.510.8440吸烟史无1834160.2773有73138吸烟史烟23.52±10.1323.46±11.570.8558发病史无2124990.1056短暂性脑缺血发作2469蛛网膜下腔出血12脑出血24脑梗死1139项目组别P值对照组治疗组高血压无1963030.0307有36主要疗效指标——NIHSS项目对照组治疗组治疗前71490治疗前71490NHHSS得分合计10.13±4.668.20±4.425.69±4.254.37±4.1410.91±4.337.52±4.313.76±3.362.16±3.22与对照组比P值

0.00930.0292<0.00010.0012与本组治疗前比P值<0.0001<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001<0.0001主要疗效指标——NIHSS项目对照组治疗组治疗前71490治37次要疗效指标——Barthel指数项目对照组治疗组治疗前71490治疗前71490行为活动总分44.78±27.6851.14±28.0263.24±25.4773.15±23.6444.08±25.3757.02±27.0174.99±22.2582.80±19.31与对照组比P值

0.93840.0056<0.00010.0453与本组治疗前比P值<0.0001<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001<0.0001次要疗效指标——Barthel指数项目对照组治疗组治疗前7138次要疗效指标——90天mRS随访治疗组mRS0分的患者比例：38.5%对照组mRS0分的患者比例：27.7%次要疗效指标——90天mRS随访治疗组mRS0分的患者比例：39临床疗效评定比较临床疗效评定比较40患者总的生活能力状态比较患者总的生活能力状态比较41实验室检查数据比较项目对照组治疗组用药前14天用药前14天RBC4.20±0.6614.31±0.604.41±0.62*4.37±0.57WBC6.58±2.536.48±2.457.03±2.356.70±1.77*PLT164.52±65.01150.76±56.83△183.31±69.19*182.37±57.31△ALT24.36±14.3628.95±19.49△26.37±14.7926.25±12.25AST26.43±12.6627.02±12.2526.85±12.6227.36±14.09TBil13.72±6.4915.14±7.08△14.16±6.6314.62±6.24DBil5.27±4.255.26±2.775.57±5.595.33±2.28BUN5.72±2.696.59±6.355.16±1.84*5.70±4.31△Cr82.02±29.5785.86±27.1579.66±20.6478.58±24.68*ALB

10.09±3.38

10.27±3.16TOA

2.78±1.49

2.650±0.88尿常规正常282282602615异常118268△心电图正常265266559575异常27256847△*治疗组与对照组比较p<0.05；△治疗前后组间比较p<0.05实验室检查数据比较项目对照组治疗组用药前14天用药前14天R42安全性比较治疗前后治疗组与对照组在血常规（RBC、WBC、PLT）、肝功能（ALT、AST、TBil、DBil）、肾功能（BUN、Cr）尿常规、心电图等方面均无显著性差异。安全性比较治疗前后治疗组与对照组在血常规（RBC、WBC、P43结论普洛迪作为神经血管单元保护剂用于急性脑梗死，疗效、安全性优于复方丹参注射液。结论普洛迪作为神经血管单元保护剂用于急性脑梗死，疗效、安全性44谢谢！谢谢！45从神经保护到

血管单元保护从神经保护到

血管单元保护46脑梗死的治疗一般支持治疗处理急性并发症血管再通治疗神经保护治疗二级预防脑梗死的治疗一般支持治疗47缺血损伤机制缺血损伤机制48血栓或栓塞血管闭塞CBF降低能量代谢衰竭离子失平衡Nai,Cai,Cli,Ke,IP3Ca流出Ca内流活化细胞内酶系统激酶，钙调素，nNOS，蛋白酶，脂酶细胞死亡炎症反应兴奋性神经递质释放凋亡电压门控钙通道活化以及Na-Ca交换器逆转脂质膜过氧化过氧化氮细胞器损害自由基形成NMDAAMPA通道活化血栓或栓塞血管闭塞CBF降低能量代谢衰竭离子失平衡Ca流出C49缺血导致CBF减少以及能量代谢衰竭兴奋性神经递质释放钙离子凋亡离子平衡障碍炎性反应：TNF-，PAF和IL-1细胞酶的活化：蛋白酶，脂酶，激酶，钙调蛋白和nNOS细胞膜损害自由基释放微血管闭塞细胞死亡Lubeluzole钙拮抗剂NMDA/AMPA阻断剂Citicoline自由基清除剂生长因子抗ICAM分子NMDA阻断剂抗ICAM分子细胞因子抑制剂缺血导致CBF减少兴奋性神经递质释放钙离子凋亡离子平衡障碍炎50NeuroprotectiveStrokeTrials>49neuroprotectiveagents>114stroketrialsNeuroprotectiveStrokeTrials>51缺血性卒中早期治疗指南

2003update美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation,ASA)目前不推荐任何神经保护剂（A）缺血性卒中早期治疗指南

2003update美国卒中协会（52神经保护剂:夭折的婴儿动物实验有效临床试验无效卒中神经保护治疗是否是基础科学工作者编织的梦？

IsNeuroprotectiveStrokeTherapyJustaFanasyInventedbyBasicScientists?神经保护剂:夭折的婴儿动物实验有效卒中神经保护治疗是否是基础53神经保护剂的误区(Pitfalls)临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临床定位尚不清楚确切疗程临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依据行为学临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性预后测量方法比实际疗效更重要用小规模试验回答大规模试验要回答的问题

神经保护剂的误区(Pitfalls)临床前研究的时窗极短，而54缺血神经保护剂：路在何方？NewPharmacologicalagents‘Cocktail’approachConsummatingtheMarriageBetweentheLaboratryandBedsideGrottaJC.UniversityofTexas-HustonMedicalSchool缺血神经保护剂：路在何方？NewPharmacologic55新的保护靶点新的保护靶点56

Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplex57Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplex58Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplex59Huetal,J.Neurosci,2000,20(9):3191Following15minglobalcerebralischemia,proteinaggregatesareubiquitinlabeledCA1DGHuetal,J.Neurosci,2000,260从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件61从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件62血管保护治疗血管保护治疗63多靶点保护(鸡尾酒保护治疗)多靶点保护(鸡尾酒保护治疗)64从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件65Interactionwithinischemicpathophysiologyofthecurrentlymostpromisingcandidatesforamultimodalneuroprotectiveapproach

Interactionwithinischemicpa66从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件67从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件68Theconceptoftheneurovascularunit(fundamentallycomprisingendothelium,astrocyte,andneuron)providesamodularframeworkwherecell-cellsignalingandcell-matrixinteractionsmediatetheoveralltissueresponsetostrokeanditstreatments.Theconceptoftheneurovascul69神经血管单元神经血管单元70从神经保护到脑保护神经保护血管保护胶质保护脑保护从神经保护到脑保护神经保护血管保护胶质保护脑保护71普洛迪对神经血管单元的保护作用普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、氨基酸、核酸等成分组成的复方制剂作用于神经、血管双系统改善脑部微循环，清除自由基，减轻脑水肿，还能同时为神经细胞的代谢提供物质基础普洛迪能够通过对神经元微环境的改善，实现对神经血管单元的保护普洛迪对神经血管单元的保护作用普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、72普洛迪治疗急性脑梗死的随机、

多中心临床研究普洛迪治疗急性脑梗死的随机、

多中心临床研究73临床研究的目的评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性和安全性，为临床用药提供依据临床研究的目的评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性和安全性，为临74临床研究设计全国21个中心参加随机对照开放性试验参加试验单位：2005年8月1日-2006年1月31日完成90天观察随访指标共计934例治疗组634例、对照组300例中山大学第二附属医院佛山市第一人民医院陕西省人民医院山东大学齐鲁医院聊城市人民医院太原市中心医院河北医科大学第二附属医院南阳市中心医院濮阳市人民医院内蒙古医学院附属第一医院张家港市人民医院泉州解放军第180医院内蒙古自治区医院无锡解放军101医院湖北孝感市中心医院贵阳医学院附属医院重庆三峡中心医院北华大学附属医院兰州军区总医院江西省九四医院武警浙江总队杭州医院临床研究设计全国21个中心参加随机对照开放性试验中山大学第二75研究病例入选标准符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准发病在72h以内年龄在18-75岁首次发病的病例或既往有TIA发作，或非致残性小卒中病史，改良Rankin评分∠3分NIH评分≥7分，≤22分研究病例入选标准符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准76临床研究用药方案治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，连续14天。对照组：复方丹参注射液20ml，静脉滴注，1次/日，连续14天。基础治疗：阿司匹林100mg，1次/日，连续14天。临床研究用药方案治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，77临床研究设计禁止使用的相关药物肝素类抗凝制剂、降纤制剂神经保护剂类药物钙通道拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、谷氨酸盐释放抑制剂、腺苷类制剂、普罗布考、白细胞黏附抑制剂、自由基清除剂、皮质激素、雌激素、谷胱甘肽、别嘌呤醇、脑复康、β-七叶皂甙等允许使用的相关药物脱水剂、利尿剂、降脂、降糖、抗生素等钙拮抗剂以外的抗高血压药临床研究设计禁止使用的相关药物78临床研究的评价指标有效性评价指标：主要疗效指标：神经功能缺损（NIHSS评分）。次要疗效评价：日常生活能力、社会能力评估，用Barthel指数、改良Rankin量表进行评定。安全性评价指标：检查血、尿常规，肝、肾功能、心电图。实验室检查的正常标准以各中心的标准为准，并以实验室检查异常、不良反应及不良事件发生率评估其安全性。临床研究的评价指标有效性评价指标：79初步结果-病例的基线情况项目组别P值对照组治疗组性别男1824030.4655女114227年龄58.31±10.2660.56±11.180.0041体重66.03±11.1068.02±11.140.0076身高166.91±8.03167.07±9.000.7978心率77.34±9.0576.96±8.030.5110收缩压138.75±29.393141.91±24.900.1120舒张压84.69±15.0186.48±14.300.0818脉搏76.64±7.9876.32±8.830.5805呼吸18.93±1.8018.96±3.570.3162体温36.62±0.3936.64±0.400.5775初步结果-病例的基线情况项目组别P值对照组治疗组性别男1880项目组别P值对照组治疗组高血压无1963030.0307有101324高血压病10.11±8.059.19±7.970.1026高脂血症无2445510.1691有4475高脂血病程6.84±18.285.43±6.340.8003糖尿病无2695460.1056有2780糖尿病病6.04±6.025.86±4.510.8440吸烟史无1834160.2773有73138吸烟史烟23.52±10.1323.46±11.570.8558发病史无2124990.1056短暂性脑缺血发作2469蛛网膜下腔出血12脑出血24脑梗死1139项目组别P值对照组治疗组高血压无1963030.0307有81主要疗效指标——NIHSS项目对照组治疗组治疗前71490治疗前71490NHHSS得分合计10.13±4.668.20±4.425.69±4.254.37±4.1410.91±4.337.52±4.313.76±3.362.16±3.22与对照组比P值

0.00930.0292<0.00010.0012与本组治疗前比P值<0.0001<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001<0.0001主要疗效指标——NIHSS项目对照组治疗组治疗前71490治82次要疗效指标——Barthel指数项目对照组治疗组治疗前71490治疗前71490行为活动总分44.78±27.6851.14±28.0263.24±25.4773.15±