肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件

解放军第960医院肿瘤学研究所CSCO免疫治疗专委会

肿瘤免疫治疗的成功与挑战2019年10月19日

天津

解放军第960医院肿瘤学研究所肿瘤免疫治疗的成功与挑战201主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就2主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就3传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势肿瘤治疗格局发生改变传统疗法手术切除小分子靶向药靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系420182222015

2016

2017

20182019?CheckpointinhibitorsinMalignanttumorsNivo2LPembro(M)免疫检查点抑制剂肿瘤治疗的里程碑事件君实信达

K药，NSCLC1L恒瑞百济罗氏AZ201822220152016201720182015免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）

临床应用进展免疫检查点抑制剂6一、广谱的抗肿瘤效应多个免疫检查点抑制剂批准多个实体瘤适应症首次按Biomarker而不是组织学类型批准适应症LeDT,etal.Science.2017Jun8.pii:eaan6733ORR：39.6%ORR：10-30%所有dMMR/MSI-H实体瘤NTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者一、广谱的抗肿瘤效应多个免疫检查点抑制剂批准多个实体瘤适应症7二、逐步走向精准化MorebiomarkersandcombinationsTMB&Teff基因突变MSI/MMRPD-L1精准治疗时代人群分类及分子诊断

有效治疗

有害无效治疗

无害无效治疗二、逐步走向精准化Morebiomarkersandc8

三、免疫治疗已开启NSCLC治疗的全程布局1、MarianoProvencio,HospitalUniversitarioPuertadeHierro-Majadahonda,September7-10,2019/Barcelona,Spain2。CasconeT,JClinOncol37,2019(suppl;abst8504)EarlyDiseaseNeoadjuvantAdjuvantSurgeryUnresectableChemoRTNivo+Ipi,Nivo+CTCheckMate816Pembro+CTKEYNOTE-671Atezo+CTIMpower030Nivo

CheckMate017

CheckMate057Pembro

KEYNOTE-010Atezo

OAKDurvaPACIFICAtezo

NCT03102242Nivo±Ipi±CT

CheckMate227

CheckMate9LA

CheckMate817Nivo+IDO±CT

CA017-062ECHO-309Pembro±CT

KEYNOTE-024KEYNOTE-042

KEYNOTE-189KEYNOTE-407KEYNOTE-021GPembro+Epa

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ECHO-305

ECHO-306Atezo+CT

IMpower130

IMpower131

IMpower132

IMpower150Durva+treme

±CT

MYSTIC

NEPTUNE

POSEIDONAdvanced/Metastatic1Lchemo2LI-O1LI-Omono/combo2L+I-O–resistant3L+I-O–resistantComboswithNivo:FRACTION-LungComboswithDurva:HUDSONComboswithPembro:NCT02501096,NCT02903914ComboswithAtezo:Morpheus-LungNivoANVILPembro

PEARLS

KEYNOTE-671Atezo

IMpower010

IMpower030DurvaIFCT-1401晚期二、三线晚期一线局部晚期新辅助辅助治疗三、免疫治疗已开启四、联合应用扩大受益人群RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-OHarnessingimmunomodulatoryeffectsofchemotherapyCombinationswithtargetedtherapies,eg,VEGF,EGFRTKIRadiotherapy+I-OIpilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)KEYNOTE-010KEYNOTE-021GKEYNOTE-189KEYNOTE-407CheckMate227Impower150Impower131CheckMate227CheckMate012Ipilimumab、Tremelimumab、Durvalumab、Atezolizumab在中国大陆地区暂未获批四、联合应用扩大受益人群RadiotherapyImmuno10NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)806040200012345678YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100Brahmer,AACR2019CA209-003study：nivolumabinNSCLC五、长期获益并带来治愈希望CAR-T-CD19黑色素瘤/Anti-CTLA-4黑色素瘤/Anti-PD-1Anti-PD-L1CTLA-4在黑色素瘤治疗中5年OS率34%CAR-T在血液系统肿瘤治疗中CR率可超过90%NSCLCMedi11CheckMate003/063/017/057研究中接受纳武利尤单抗治疗患者的OS率“超长待机”现象K药5yearOSCheckMate003/063/017/057研究中接受12ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增长420%26%-5%=21%；21%÷5%=420%PD-L1高表达43%-5%=38%；38%÷5%=760%ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增长420%26%-5%=13六、停药后仍可维持获益KEYNOTE-001CA209-003KEYNOTE-006免疫检查点抑制剂治疗2年仍持续缓解的患者可停药，并维持获益2年2年2年六、停药后仍可维持获益KEYNOTE-001CA209-0014免疫治疗的发展趋势精准广谱联合治疗放疗化疗免疫靶向代谢抑制剂……跨瘤种（FDA）所有dMMR/MSI-H实体瘤筛选优势人群PD-L1表达MMR/MSITMB肠道微生物群……筛选无效人群及超反应人群驱动基因+早期广泛转移者RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-ONTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者免疫治疗的发展趋势精准广谱联合治疗跨瘤种（FDA）筛选优势15SITC免疫治疗的毒性相对较低，可以有效管理免疫相关的不良反应（irAEs）NCCNASCOESMOSITC免疫治疗的毒性相对较低，可以有效管理免疫相关的不良反162019-4-26，中国首部关于ICIs的毒性管理指南在南京、青岛发布CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.20192019-4-26，中国首部关于ICIs的毒性管理指南在南京17主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就18针对未使用过免疫检查点抑制剂的医生针对已使用过免疫检查点抑制剂的医生我国肿瘤免疫治疗现状调查

（2018CSCO大会期间调查n=860）针对未使用过针对已使用过我国肿瘤免疫治疗现状调查19一、对免疫治疗的认识不足手术首诊病人能治愈放疗早至晚期副作用小化疗姑息处理毒性大IO生物治疗非主流误认为免疫治疗以非特异性治疗为主，有效率低

细胞因子、细胞治疗、免疫系统调节剂等非特异性免疫治疗以INFα-2b和IL-2为主的细胞因子治疗，ORR仅10-15%仅在部分肿瘤类型中显示出疗效，如肾癌、黑色素瘤、肝癌缺乏大样本的、前瞻性临床研究数据一、对免疫治疗的认识不足手术首诊病人能治愈放疗早至晚20二、免疫治疗某些领域缺乏统一的标准免疫细胞治疗：非药物治疗，无统一标准，质控不严格；行政部门监管困难：按医疗技术管理？按药品管理？商业介入过多：违法收费现象、不同版本“魏则西事件”“超适应症应用”的法与情的困扰2014.4.12魏则西百度推广事件2017.12.18细胞治疗产品研究与评价技术指导原则二、免疫治疗某些领域缺乏统一的标准免疫细胞治疗：非药物治疗，21免疫检查点抑制剂中国临床实践白皮书

王宝成教授解放军第960医院CSCO免疫治疗专家委员会免疫检查点抑制剂中国临床实践白皮书22肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件23肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件24肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件25三、临床研究投入不足轻投入，重产出，“长春疫苗”等案件警钟再鸣基础研究成果与临床应用创新不成比例缺乏转化、临床研究的投入三、临床研究投入不足轻投入，重产出，“长春疫苗”等案件警钟再26药企研发费用普遍偏低2018年医药行业研发费用合计341亿元，而平均数仅为1.19亿元，中位数只有0.57亿元。药企研发费用普遍偏低2018年医药行业研发费用合计341亿元27中国主导的免疫治疗临床试验较少中国主导的免疫治疗临床试验较少282018年中国肿瘤临床试验蓝皮书中国肿瘤临床试验分布不平衡2018年中国肿瘤临床试验蓝皮书中国肿瘤临床试验分布不平衡29四、

免疫治疗药物面临严峻竞争同类药物过多（>80项）适应症相同或相近，内部和外部竞争激烈（肺癌）药物上市策略相近，“弯道超车”现象四、免疫治疗药物面临严峻竞争同类药物过多（>80项）30PD-L1TMB五、生物标志物的困惑Teff基因表达谱PDL1IFNγCXCL9dMMRPD-L1TMB五、生物标志物的困惑Teff基因表达谱PDL31ChallengesforPD-L1testinginclinicalpracticeIntervalbetweentissueandtreatmentPrimaryversusmetastaticdiseaseSomecircumstancesnotamenabletoobtaininganytissueCertainbiopsymethodsresultinpoortissuequality/quantity

InconsistentrelationshipbetweenPD-L1expressionandefficacyindifferenttumorsChallengesforPD-L1testinginChinaCliniciansPathologistUnderstandingofthesignificanceofPD-L1testinginNSCLCtreatmentguidance:companiondiagnosisorsupplementarydiagnosis？UnderstandingofthePD-L1testreportRequirementsforthequalityoftissuespecimenstodetectPD-L1NoantibodiesobtainedCFDAapprovalforclinicaltestingNointerpretationcriteriaNostandardreportingspecificationEpitopestabilityDistribution(patchyversusdiffuse)DifferentantibodiesandplatformsDifferentthresholdsforexpressionInterobserverreadabilityAbsarenotidentical:>25%discordantHighrequirementsforaccompanyingdiagnosisLogisticsTechnicalInterandintratumor

heterogeneityInducibleanddynamic(IFN,

post-treatment)Celltype(immunecellversustumorversus

both)Location(membraneversus

cytoplasm)BiologyChallengesforPD-L1testingi32国内病理科面临的免疫治疗标志物检测问题33自动免疫组化染色平台普及率有待进一步提升Dako及Ventana的普及率并非100%，同时拥有Dako及Ventana平台的比例更低试剂可获得性低药物已先于检测试剂前获批上市试剂盒费用高试剂盒价格可能高于规定检测收费目前，国内很多医院病理科停止伴随诊断或补充诊断检测,外送检测非常普遍。PD-L1检测组织标本质量的要求无抗体获得CFDA批准用于临床检测没有判读标准------需经过培训无标准报告规范------待共识制定国内病理科面临的免疫治疗标志物检测问题33自动免疫组化染色平自2019年6月15日起，北京医耗联动综合改革正式实施，全市执行病理检测医疗保险新政策。首次将肿瘤基因检测纳入医保，报销比例高达90%。自2019年6月15日起，北京医耗联动综合改革正式实施，全市34Themoretestsyoudo,themoreproblemsyoucould

findCase1Case2Sensitive

biomarker:(mutation)POLE，MSH2

，TP53Resistant：PD-L1(-)，TMB-LSensitive：POLE

mutation，TMB-H，PD-L1+，TP53&KRASmutationResistant：InactivationmutationofJAK2andinactivationofPI3KsignalingpathwayDriver：IDH、KRAS、ARID1AThemoretestsyoudo,themo35主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就36创新与参与：强烈关注、踊跃参与和期待CAR-T疗法在中国的快速发展中国PD-1/PD-L1临床研究（350/1579项，22%）中国CAR-T相关临床研究（260/496项，52%）创新与参与：强烈关注、踊跃参与和期待CAR-T疗法在中国的快37法规层面：国家新的政策、规范的颁布（加速审批）抗肿瘤药物亮绿灯、进医保、大降价、人性化国家药监局对1类新药的审批时间在不断下降：2013年平均约在1500-2000天；2015年下降到500天左右；2017年下降到500天以下；2018年下降到360天以下。与发达国家的审批速度日趋一致本土药企获批的新药用时明显缩短：正大天晴的安罗替尼427天；和记黄埔的呋喹替尼423天；阿斯利康和珐博进的罗沙司他400天；信达的PD-1只用了240天。法规层面：国家新的政策、规范的38个体化方案精准医保政策个体化方案39大数据层面：国人肿瘤免疫治疗相关数据面临井喷1、可获益人群特点与分布（伴随诊断的优化）2、不同瘤种对ICIs的反应及评估3、不同生物标志物的肿瘤对ICIs的反应及评估4、国人对ICIs的毒副反应及处理状况5、ICIs联合治疗方案的优化大数据层面：国人肿瘤免疫治疗相关数据面临井喷1、可40IO名词定名定义irAE管理指南ICIs适应症指南医生IO培训患者教育学会成立专业发展合作共赢

2018.9厦门CSCO-IO会场盛况CSCO-IO推动免疫治疗发展IO名词定名定义irAE管理指南ICIs适应症指南医生IO培41免疫检查点抑制剂临床应用指南免疫检查点抑制剂临床应用指南42免疫检查点抑制剂的下一个挑战如何找到获益的人群？如何扩大获益的人群?JClin

Oncol

2015Feb9.pii:2014.56.2736.OSmonths*ipilimumabIpilimumab尚未在中国获批免疫检查点抑制剂的下一个挑战如何找到获益的人群？如何扩大获益43如何进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效？BallauffM.Science.2016May6;352(6286):656-7.肿瘤抗原高突变负荷及肿瘤抗原可能预测患者IO治疗反应如:TMB,MSI-high,新抗原宿主环境宿主微环境的众多调节免疫反应的因素如:肠道微生物,GermlineGenetics免疫检查点抑制剂肿瘤内及肿瘤微环境里的免疫逃逸相关的细胞及蛋白如:Tregs,MDSCs,IDO,LAG-3肿瘤微环境炎症炎症表型生物标记物（肿瘤内、肿瘤周围）可能预测患者IO治疗反应如:PD-L1,炎症标志物优势人群生物标志物的选择如何进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效？BallauffM.44Biomarker的选择与应用PD-L1dMMR/MSI-H肿瘤突变负荷（TMB）

液体活检Biomarker探索微生物组HLA分型与疗效

肿瘤新抗原

炎性肿瘤（TILs/GEP）Biomarker的选择与应用PD-L1dMMR/MSI-45T细胞对肿瘤细胞的免疫反应包括多个步骤的合作协调(Thecancer-immunitycycle)，每个步骤涉及多个调节点(thecancer–immunesetpoint)；1PD-1/PD-L1通路作为抗肿瘤免疫反应终末步骤(killingofcancercells)的限速节点，是联合治疗的基石。21.ChenDS.etal.Immunity.2013Jul25;39(1):1-10.2.ChenDS.etal.Nature.2017Jan18;541(7637):321-330.(2013)3.NatureReviewsDrugDiscovery

(2019)

(2019)

ICIs是联合治疗的基石T细胞对肿瘤细胞的免疫反应包括多个步骤的合作协调(The46未来：联合biomarkerCurrHematolMaligRep.2018Aug29.doi:10.1007/s11899-018-0471-9.ICIs未来：联合biomarkerCurrHematolMal47法规管理层面

中国人大数据层面

优势与慎用人群层面

联合治疗方案层面

规范化全程管理层面ICIs上市后的中国IO重点方向？病人要用好药，医生要好好用药！法规管理层面

中国人大数据层面

优势与慎48感谢聆听、欢迎指导！

感谢对CSCO-IO专委会的支持与关注！感谢聆听、欢迎指导！感谢对CSCO-IO专委会的支持与关注！49解放军第960医院肿瘤学研究所CSCO免疫治疗专委会

肿瘤免疫治疗的成功与挑战2019年10月19日

天津

解放军第960医院肿瘤学研究所肿瘤免疫治疗的成功与挑战2050主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就51主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就52传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势肿瘤治疗格局发生改变传统疗法手术切除小分子靶向药靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系5320182222015

2016

2017

20182019?CheckpointinhibitorsinMalignanttumorsNivo2LPembro(M)免疫检查点抑制剂肿瘤治疗的里程碑事件君实信达

K药，NSCLC1L恒瑞百济罗氏AZ2018222201520162017201820154免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）

临床应用进展免疫检查点抑制剂55一、广谱的抗肿瘤效应多个免疫检查点抑制剂批准多个实体瘤适应症首次按Biomarker而不是组织学类型批准适应症LeDT,etal.Science.2017Jun8.pii:eaan6733ORR：39.6%ORR：10-30%所有dMMR/MSI-H实体瘤NTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者一、广谱的抗肿瘤效应多个免疫检查点抑制剂批准多个实体瘤适应症56二、逐步走向精准化MorebiomarkersandcombinationsTMB&Teff基因突变MSI/MMRPD-L1精准治疗时代人群分类及分子诊断

有效治疗

有害无效治疗

无害无效治疗二、逐步走向精准化Morebiomarkersandc57

三、免疫治疗已开启NSCLC治疗的全程布局1、MarianoProvencio,HospitalUniversitarioPuertadeHierro-Majadahonda,September7-10,2019/Barcelona,Spain2。CasconeT,JClinOncol37,2019(suppl;abst8504)EarlyDiseaseNeoadjuvantAdjuvantSurgeryUnresectableChemoRTNivo+Ipi,Nivo+CTCheckMate816Pembro+CTKEYNOTE-671Atezo+CTIMpower030Nivo

CheckMate017

CheckMate057Pembro

KEYNOTE-010Atezo

OAKDurvaPACIFICAtezo

NCT03102242Nivo±Ipi±CT

CheckMate227

CheckMate9LA

CheckMate817Nivo+IDO±CT

CA017-062ECHO-309Pembro±CT

KEYNOTE-024KEYNOTE-042

KEYNOTE-189KEYNOTE-407KEYNOTE-021GPembro+Epa

±CT

ECHO-305

ECHO-306Atezo+CT

IMpower130

IMpower131

IMpower132

IMpower150Durva+treme

±CT

MYSTIC

NEPTUNE

POSEIDONAdvanced/Metastatic1Lchemo2LI-O1LI-Omono/combo2L+I-O–resistant3L+I-O–resistantComboswithNivo:FRACTION-LungComboswithDurva:HUDSONComboswithPembro:NCT02501096,NCT02903914ComboswithAtezo:Morpheus-LungNivoANVILPembro

PEARLS

KEYNOTE-671Atezo

IMpower010

IMpower030DurvaIFCT-1401晚期二、三线晚期一线局部晚期新辅助辅助治疗三、免疫治疗已开启四、联合应用扩大受益人群RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-OHarnessingimmunomodulatoryeffectsofchemotherapyCombinationswithtargetedtherapies,eg,VEGF,EGFRTKIRadiotherapy+I-OIpilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhanceT-cellstimulation(vaccines)Newagents(eg,anti–NK-R,

checkpointinhibitors)KEYNOTE-010KEYNOTE-021GKEYNOTE-189KEYNOTE-407CheckMate227Impower150Impower131CheckMate227CheckMate012Ipilimumab、Tremelimumab、Durvalumab、Atezolizumab在中国大陆地区暂未获批四、联合应用扩大受益人群RadiotherapyImmuno59NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)806040200012345678YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100Brahmer,AACR2019CA209-003study：nivolumabinNSCLC五、长期获益并带来治愈希望CAR-T-CD19黑色素瘤/Anti-CTLA-4黑色素瘤/Anti-PD-1Anti-PD-L1CTLA-4在黑色素瘤治疗中5年OS率34%CAR-T在血液系统肿瘤治疗中CR率可超过90%NSCLCMedi60CheckMate003/063/017/057研究中接受纳武利尤单抗治疗患者的OS率“超长待机”现象K药5yearOSCheckMate003/063/017/057研究中接受61ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增长420%26%-5%=21%；21%÷5%=420%PD-L1高表达43%-5%=38%；38%÷5%=760%ICIs使晚期肺癌患者5年生存率增长420%26%-5%=62六、停药后仍可维持获益KEYNOTE-001CA209-003KEYNOTE-006免疫检查点抑制剂治疗2年仍持续缓解的患者可停药，并维持获益2年2年2年六、停药后仍可维持获益KEYNOTE-001CA209-0063免疫治疗的发展趋势精准广谱联合治疗放疗化疗免疫靶向代谢抑制剂……跨瘤种（FDA）所有dMMR/MSI-H实体瘤筛选优势人群PD-L1表达MMR/MSITMB肠道微生物群……筛选无效人群及超反应人群驱动基因+早期广泛转移者RadiotherapyImmunotherapyTargeted

therapiesChemotherapyI-ONTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者免疫治疗的发展趋势精准广谱联合治疗跨瘤种（FDA）筛选优势64SITC免疫治疗的毒性相对较低，可以有效管理免疫相关的不良反应（irAEs）NCCNASCOESMOSITC免疫治疗的毒性相对较低，可以有效管理免疫相关的不良反652019-4-26，中国首部关于ICIs的毒性管理指南在南京、青岛发布CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.20192019-4-26，中国首部关于ICIs的毒性管理指南在南京66主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就67针对未使用过免疫检查点抑制剂的医生针对已使用过免疫检查点抑制剂的医生我国肿瘤免疫治疗现状调查

（2018CSCO大会期间调查n=860）针对未使用过针对已使用过我国肿瘤免疫治疗现状调查68一、对免疫治疗的认识不足手术首诊病人能治愈放疗早至晚期副作用小化疗姑息处理毒性大IO生物治疗非主流误认为免疫治疗以非特异性治疗为主，有效率低

细胞因子、细胞治疗、免疫系统调节剂等非特异性免疫治疗以INFα-2b和IL-2为主的细胞因子治疗，ORR仅10-15%仅在部分肿瘤类型中显示出疗效，如肾癌、黑色素瘤、肝癌缺乏大样本的、前瞻性临床研究数据一、对免疫治疗的认识不足手术首诊病人能治愈放疗早至晚69二、免疫治疗某些领域缺乏统一的标准免疫细胞治疗：非药物治疗，无统一标准，质控不严格；行政部门监管困难：按医疗技术管理？按药品管理？商业介入过多：违法收费现象、不同版本“魏则西事件”“超适应症应用”的法与情的困扰2014.4.12魏则西百度推广事件2017.12.18细胞治疗产品研究与评价技术指导原则二、免疫治疗某些领域缺乏统一的标准免疫细胞治疗：非药物治疗，70免疫检查点抑制剂中国临床实践白皮书

王宝成教授解放军第960医院CSCO免疫治疗专家委员会免疫检查点抑制剂中国临床实践白皮书71肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件72肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件73肿瘤免疫治疗的成功与挑战课件74三、临床研究投入不足轻投入，重产出，“长春疫苗”等案件警钟再鸣基础研究成果与临床应用创新不成比例缺乏转化、临床研究的投入三、临床研究投入不足轻投入，重产出，“长春疫苗”等案件警钟再75药企研发费用普遍偏低2018年医药行业研发费用合计341亿元，而平均数仅为1.19亿元，中位数只有0.57亿元。药企研发费用普遍偏低2018年医药行业研发费用合计341亿元76中国主导的免疫治疗临床试验较少中国主导的免疫治疗临床试验较少772018年中国肿瘤临床试验蓝皮书中国肿瘤临床试验分布不平衡2018年中国肿瘤临床试验蓝皮书中国肿瘤临床试验分布不平衡78四、

免疫治疗药物面临严峻竞争同类药物过多（>80项）适应症相同或相近，内部和外部竞争激烈（肺癌）药物上市策略相近，“弯道超车”现象四、免疫治疗药物面临严峻竞争同类药物过多（>80项）79PD-L1TMB五、生物标志物的困惑Teff基因表达谱PDL1IFNγCXCL9dMMRPD-L1TMB五、生物标志物的困惑Teff基因表达谱PDL80ChallengesforPD-L1testinginclinicalpracticeIntervalbetweentissueandtreatmentPrimaryversusmetastaticdiseaseSomecircumstancesnotamenabletoobtaininganytissueCertainbiopsymethodsresultinpoortissuequality/quantity

InconsistentrelationshipbetweenPD-L1expressionandefficacyindifferenttumorsChallengesforPD-L1testinginChinaCliniciansPathologistUnderstandingofthesignificanceofPD-L1testinginNSCLCtreatmentguidance:companiondiagnosisorsupplementarydiagnosis？UnderstandingofthePD-L1testreportRequirementsforthequalityoftissuespecimenstodetectPD-L1NoantibodiesobtainedCFDAapprovalforclinicaltestingNointerpretationcriteriaNostandardreportingspecificationEpitopestabilityDistribution(patchyversusdiffuse)DifferentantibodiesandplatformsDifferentthresholdsforexpressionInterobserverreadabilityAbsarenotidentical:>25%discordantHighrequirementsforaccompanyingdiagnosisLogisticsTechnicalInterandintratumor

heterogeneityInducibleanddynamic(IFN,

post-treatment)Celltype(immunecellversustumorversus

both)Location(membraneversus

cytoplasm)BiologyChallengesforPD-L1testingi81国内病理科面临的免疫治疗标志物检测问题82自动免疫组化染色平台普及率有待进一步提升Dako及Ventana的普及率并非100%，同时拥有Dako及Ventana平台的比例更低试剂可获得性低药物已先于检测试剂前获批上市试剂盒费用高试剂盒价格可能高于规定检测收费目前，国内很多医院病理科停止伴随诊断或补充诊断检测,外送检测非常普遍。PD-L1检测组织标本质量的要求无抗体获得CFDA批准用于临床检测没有判读标准------需经过培训无标准报告规范------待共识制定国内病理科面临的免疫治疗标志物检测问题33自动免疫组化染色平自2019年6月15日起，北京医耗联动综合改革正式实施，全市执行病理检测医疗保险新政策。首次将肿瘤基因检测纳入医保，报销比例高达90%。自2019年6月15日起，北京医耗联动综合改革正式实施，全市83Themoretestsyoudo,themoreproblemsyoucould

findCase1Case2Sensitive

biomarker:(mutation)POLE，MSH2

，TP53Resistant：PD-L1(-)，TMB-LSensitive：POLE

mutation，TMB-H，PD-L1+，TP53&KRASmutationResistant：InactivationmutationofJAK2andinactivationofPI3KsignalingpathwayDriver：IDH、KRAS、ARID1AThemoretestsyoudo,themo84主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就中国肿瘤免疫治疗面临的困境中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容肿瘤免疫治疗目前取得的成就85创新与参与：强烈关注、踊跃参与和期待CAR-T疗法在中国的快速发展中国PD-1/PD-L1临床研究（350/1579项，22%）中国CAR-T相关临床研究（260/496项，52%）创新与参与：强烈关注、踊跃参与和期待CAR-T疗法在中国的快86法规层面：国家新的政策、规范的颁布（加速审批）抗肿瘤药物亮绿灯、进医保、大降价、人性化国家药监局对1类新药的审批时间在不断下降：2013年平均约在1500-2000天；2015年下降到500天左右；2017年下降到500天以下；2018年下降到360天以下。与发达国家的审批速度日趋一致本土药企获批的新药