药品临床试验方案设计与总结报告教材课件

新药临床试验方案设计

与总结报告撰写四川大学华西医院国家药品临床研究基地梁德荣教授新药临床试验方案设计

与总结报告撰写四川大学华西医院国家药品1提要临床试验方案的重要性与主要内容临床试验方案设计的基本原则各期临床试验方案设计要点临床试验总结报告撰写临床试验中存在的主要问题提要临床试验方案的重要性与主要内容2一、临床试验方案（Protocol）的重要性与主要内容1、重要性是临床试验的主要文件是实施GCP的重要环节是伦理审核的重点内容是进行研究、监查、稽查的重要依据是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证一、临床试验方案（Protocol）的重要性与主要内32.基本要求方案应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。2.基本要求方案应由研究者（Investigator）与申43.主要内容(GCP第四章第十七条）（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；3.主要内容(GCP第四章第十七条）5（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；6（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；

（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分7（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；

（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；8（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；

（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；9（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。（二十）临床试验预期的进度和完成日期；10二、临床试验方案设计的基本原则1、对照试验（comparativestudy)

1)必要性：

为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。二、临床试验方案设计的基本原则1、对照试验（comparat112）常用对照试验类型●

平行对照试验最常用，是目前应用的随机对照试验设计中最好者。

N:受试对象

DNe:合格的受试对象

E-‖-R:随机分配

DS:分层

NNeRsRs:分层随机分配

DE:暴露组（或试验组）

E-‖-E:非暴露组（或对照组）

D-‖-:观察时间

D:阳性结局

D:阴性结局2）常用对照试验类型●平行对照试验最常用，是目前应12优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点：需耗费较大的人力、物力和时间。

优点：13●交叉对照试验

两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。

观察期D观察期DER1-------------‖----ER2-------

D

DNNeR观察期D观察期DER2-------------‖----ER1-------

D

D

注：----‖----示残效清除期●交叉对照试验

两组受试者在两个不同阶段交替14优点：

随机分配，设立对照，论证强度较好；自身对照，可减少个体差异的影响；所需样本量较少。缺点：

观察期长，为清除治疗残余效应（carry-overeffects）影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考虑残余效应的作用；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同一病例不可能在两个阶段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（用药后病情控制，停药后病情重现），对急性、重症病例为研究对象者，不宜采用。优点：153）对照药选择：阳性对照所选对照药物应符合以下要求：

☆应选公认、有效、已获准上市的药物；

☆首选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；

☆若选国外产品，应为已获准我国审批进口者（合法性、科学性）。安慰剂对照常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾患者。历史性对照不主张采用不同历史条件下，医疗条件、诊治水平、病人情况等均无可比性。3）对照药选择：阳性对照所选对照药物应符合以下要162.随机化(Randomization)与盲法

试验(BlindTrial)1）随机化

目的随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。

方法根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计

算机随机、配对随机、分层随机、区组随机《化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原则》（试行）规定，当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表。2.随机化(Randomization)与盲法

试验172）盲法试验目的排除来自研究者与受试者主观偏倚（Bias）的影响。

方法可根据实际情况决定设盲的程度，根据设盲程度分为双盲、单盲和非盲（open-label）法试验。如条件许可，应采用双盲试验。2）盲法试验18单盲法试验(SingleBlindTrialTechnique)一般为受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观偏因的影响。疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。

单盲法试验(SingleBlindTrialTec19双盲法试验(DoubleBlindTrialTechnique)受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。双盲法试验(DoubleBlindTrialTec20双盲法试验(DoubleBlindTrialTechnique)要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲。发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。双盲法试验(DoubleBlindTrialTec21双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等不同,但又无法改变其一时。双盲、双模拟法图示A药

B药1

23

4

A药组：+

B药组：

+

14233、4药分别为1、2药的模拟剂（安慰剂）双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Doub22双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)安慰剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、味一致，但无药效成分）双盲编码的分层分段随机化

编码计划的补充剂型改变（试验药剂型应与获准上市后药物相同，亦不允许改变对照药剂型，否则需先进行对照药及其改变后剂型的生物等效性试验）被盲者的好奇心理双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Doub233.多中心临床试验（MulticenterClinicalTrial）多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的协调研究者。目的

保证样本量的均衡性

保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性优点收集病例快、病例多，试验周期缩短；

减少偏性（Bias），所获结论可信度大；

通过多中心合作，可提高试验设计与研究水平。3.多中心临床试验（MulticenterClinica24多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分中心充分合作；试验开始进行前、进行中及总结阶段均需交换信息，召开会议；各中心样本量大小及中心间分配应符合统计分析的要求；保证不同中心以相同程序管理试验用药，包括分发、储存和回收；建立标准化评价方法，各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制（qualitycontrol），对分中心研究者应事先充分培训；数据的资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、检查与查询程序；保证各中心研究者遵从试验方案。应注意的几个问题多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分254.病例数估计原则根据研究目的，符合相关的统计学要求；符合《药品注册管理办法》（试行）的规定；保证有效性与安全性评价并重；符合不同专业新药类型等因素的要求。

（特殊情况需经SFDA审批）4.病例数估计原则264.病例数估计根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。

P1×（1-P1）+P2×（1-P2）N=———————————————×F（）（P2-P1）2N=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估算的有效率，假设P1=90%P2=试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95%=一类误差（TypeIError）常定为0.05=二类误差（TypeIIError）常定为0.10，1-=0.90F（）=10.5,可查表得到。4.病例数估计根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。275.有效性评价※具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评价中具重要作用。

有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不同目标适应症而异。我国抗菌新药有效性评价采用4级评定标准：

痊愈（Cure）：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。

显效（MarkedlyImprovement）：以上四项中有一项未恢复正常。

进步（Improvement）：以上四项中有两项未恢复正常。

无效（Failure）：治疗3天后病情无改善或恶化。有效=痊愈+显效，据此计算有效率。5.有效性评价※具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性286.安全性评价凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录及随访。应尽可能确定上述异常与所试药物的关系。不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下：

●

不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；

●

可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系；

●

停药后不良事件是否有所缓解或消失；

●

重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；

●

不良事件是否与原发病、并发症、合并用药及食物、环境等有关。6.安全性评价凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，296.安全性评价不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定7级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定6.安全性评价不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定7级307.不良事件报告制度方案中应明文规定严重不良事件必须在24小时内报告申办单位（监查员和/或申办者代表）及组长单位负责人（PI），并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门。严重不良事件包括：死亡、威胁生命、残废或丧失部分生活能力、需住院治疗或延长住院时间、导致先天性畸形。7.不良事件报告制度方案中应明文规定严重不良事件必须在2431三、各期临床试验方案设计要点1、新药临床试验的分期

药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。属注册分类1、2的药物临床试验分为I、II、III、IV期，其他类药物临床试验不分期。三、各期临床试验方案设计要点1、新药临床试验的分期32生物等效性试验：生物利用度比较试验需18~24例。各期临床试验基本要求

分期研究内容受试者试验例数与要求备注

I耐受性试验健康志愿者不少于20-30例初步临床药理学和药代动力学（必要时为患者）人体安全性试验II多中心临床患者≥100对治疗作用初步试验评价阶段III扩大多中心患者试验组≥300例治疗作用确定阶段临床试验IV上市后监测患者开放试验>2000例申请人自主进行的应用研究阶段

生物等效性试验：各期临床试验基本要求

分期研究内容332、I期临床试验方案设计要点I期临床试验分两阶段进行，第一阶段为人体耐受性试验，第二阶段为人体药代动力学研究。第二阶段必须在人体耐受性试验完成后方可开始进行。2、I期临床试验方案设计要点I期临床试验分两341）单次给药耐受性试验设计要点一般采用无对照开放试验

剂量确定

1.最小初始剂量

可采用同类药物临床治疗量的1/10；无同类药物可参照者，可根据临床前药理、毒理研究结果计算。

Blackwell法敏感动物LD50的1/600或最小有效量的1/60

改良Blackwell法两种动物急毒实验LD50的1/600及长毒实验有毒量的1/60（取其最低者为初始剂量）1）单次给药耐受性试验设计要点一般采用无对照开放试验352.最大耐受剂量

※可采用同类药物临床单次最大治疗量。

※动物长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10值。2.最大耐受剂量

※可采用同类药物临床单次最大治疗量。361）单次给药耐受性试验设计要点

剂量分组常设5个单剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床用量接近者每组8~10人，其余每组5~6人。组间剂量差距视药物安全范围大小而定，凡毒性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不良反应。1）单次给药耐受性试验设计要点剂量分组371）单次给药耐受性试验设计要点

试验方法：

▲应从初试剂量组开始，按剂量递增顺序逐组进行试验。▲不得在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。▲在前一剂量组试验结束，全部观察、化验报告结果显示无任何不良反应时，才能进入下一个剂量组试验。▲若在剂量递增过程中出现有临床意义或不能耐受的不良反应，虽未达最大剂量，亦应终止试验。▲如已达设定的最大剂量时，仍无不良反应发生，也应结束试验。1）单次给药耐受性试验设计要点试验方法：381）单次给药耐受性试验设计要点需对试验药物可能出现的不良反应有充分认识与估计，方案应包括处理意外的条件与措施。同时设计病例报告表（CaseReportForms，CRFs）、流程图（FlowChart）与各项观察指标。1）单次给药耐受性试验设计要点需对试验药物可能出现的不良392）连续给药耐受性试验设计要点受试者筛选同单次给药；一般选择临床预测常用剂量组、可能用法，观察一周。也可多剂量组。给药前，给药后24h、72h（4日）、8日（停药后24h）全部复查。2）连续给药耐受性试验设计要点受试者筛选同单次给药；403、II期临床试验方案设计要点

1）需遵循以下基本原则《赫尔辛基宣言》我国有关法规要求、《药物临床试验质量管理规范》及《新药临床研究指导原则》WHO-GCP指导原则及ICH-GCP指导原则

2）伦理学要求

应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。3、II期临床试验方案设计要点1）需遵循以下基本原则413）科学要求符合GCP及《新药临床研究指导原则》中的技术要求和《药品注册管理办法》中的注册要求。应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。必须进行随机对照试验，包括随机盲法对照试验。3）科学要求42病例数估计（AssessmentofTrialSize）根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。

需符合SFDA规定要求，II期临床试验病例数不少于100对。规定病例选择入选标准（InclusionCriteria）、排除标准（ExclusionCriteria）与退出标准（WithdrawalCriteria）。病例数估计（AssessmentofTrialSi43剂量与给药方法（DosageandAdministration）疗效评价（AssessmentofEfficacy）不良反应评价（EvaluationofAdverseDrugReactions）观察、记录所有不良事件（AdverseEvent）严格执行严重不良事件报告制度评定不良事件与试验药的关系剂量与给药方法（DosageandAdministr44⑼病人依从性（PatientCompliance）应尽量减少门诊病例入选比例。对入选者应采取必要措施提高其依从性。⑽病例报告表（CaseReportForms，CRFs）应与试验方案设计一致，应完整、准确、简明、清晰。⑾数据处理与统计分析（DataManagementandStatisticalAnalysis）应设计数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。⑼病人依从性（PatientCompliance）45⑿总结报告（FinalReport）

试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较包括：各种计分、评分标准；两组病例基础资料比较应无统计学差异；各种适应症两组疗效比较，两组病例总有效率比较；具有重要意义的有效性指标两组结果比较；两组不良反应发生率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。⑿总结报告（FinalReport）464、Ⅲ期临床试验方案设计要点按照《药品注册管理办法》规定应在新药申报生产前完成，在II期临床试验之后进行。病例数按《药品注册管理办法》规定，试验组应≥300例，未具体规定对照组的例数。可据试验药适应症多少、病人来源多寡等考虑。4、Ⅲ期临床试验方案设计要点按照《药品注册管理办法》规47若有条件，试验组300例可全部设置对照。若SFDA根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数，则按规定例数进行对照试验。可根据适应症多少及实际情况，按比例设置对照组。如试验目的为判断试验药是否显著优于对照药，则可按公式计算病例数。若有条件，试验组300例可全部设置对照。48Ⅲ期临床试验设计要点

原则上同II期临床试验，为具有足够样本量的随机盲法对照试验。某些类别药物，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的（如观察一定试验期内对血压血脂的影响），还有长期试验目的（如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等），则Ⅲ期临床试验还应根据长期试验目的和要求进行详细设计，做出周密安排，以能获得科学的结论。Ⅲ期临床试验设计要点495、Ⅳ期临床试验方案设计要点为上市后开放试验，可不设对照组，也可据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。按SFDA规定，病例数要求>2000例。为开放性试验，但病例入选、排除、退出标准，疗效评价及不良反应评价标准、各项观察指标等均可参考II期临床试验的设计要求。5、Ⅳ期临床试验方案设计要点为上市后开放试验，可不设50不同注册分类化学药品的临床研究要求

注册分类临床研究要求

1、2临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）3、4人体药代动力学研究和

≧100对随机对照临床试验（每个适应症不小于60对）

不同注册分类化学药品的临床研究要求注册分类51

注册分类临床研究要求

5（1）口服固体制剂生物等效性试验（18~24例）

（难以进行者应进行≧100对的临床试验）（2）非口服固体制剂临床试验（≧100对）

（3）速释、缓释、控释制剂单次和多次给药人体药代动力学研究和临床试验（≧100对）（4）同一活性成份小水针、一般可免临床研究粉针、大输液注册分类52

注册分类临床研究要求

6口服固体制剂生物等效性试验（18~24例）

（难以进行者，可仅进行溶出度、释放度比较试验）

非口服固体制剂可免临床研究注册分类53四、临床研究总结报告的撰写

总结报告的结构和内容封面包括题目、编码、药品名称、主要研究者及协作研究者姓名和单位、申办者名称、临床试验起始及终止日期、报告日期等。内容目录引言及概述研究目的四、临床研究总结报告的撰写总结报告的结构和内容54四、临床研究总结报告的撰写5.材料与方法(应与试验方案一致)5.1研究方法研究设计描述包括随机、盲法、对照组设置等5.2研究人群的选择1)入选标准2)排除标准3）终止标准4)剔除标准四、临床研究总结报告的撰写5.材料与方法(应与试验方案一致55四、临床研究总结报告的撰写5.3知情同意与医德要求5.4药品及给药方法1)研究药物的描述2)给药方案包括剂量选择、给药间隔、疗程等3)对照药选择依据4）进入试验前和试验期间合并用药的规定5）治疗依从性四、临床研究总结报告的撰写5.3知情同意与医德要求56四、临床研究总结报告的撰写5.5观察指标及观察时间1)临床观察2)实验室检查3)特殊检查5.6疗效评价标准5.7安全性评价标准5.8数据的质量保证四、临床研究总结报告的撰写5.5观察指标及观察时间57四、临床研究总结报告的撰写5.9统计学方法和样本大小确定1)统计和分析计划2)样本大小确定5.10实施过程中研究计划或分析计划的改变6结果6.1一般临床资料1）随机进入各组病例数、脱落和剔除例数及理由2）不同组间基线特征比较，确定有无可比性四、临床研究总结报告的撰写5.9统计学方法和样本大小确定58四、临床研究总结报告的撰写6.2有效性评价1)用试验参数、文字及图表说明各组的有效性2)对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析3）有效性结论6.3安全性评价1）对临床不良事件和实验室指标进行合理的统计分析2）对严重不良事件应详细描述和评价3）安全性结论四、临床研究总结报告的撰写6.2有效性评价59四、临床研究总结报告的撰写6.4多中心临床试验应考虑各中心间存在差异及其影响因素7综合分析（讨论）及结论8参考文献9附件四、临床研究总结报告的撰写6.4多中心临床试验应考虑各中60四、临床研究总结报告的撰写

总结报告中的主要图表人口学数据表

有效性数据表安全性数据表四、临床研究总结报告的撰写总结报告中的主要图表61两组一般资料比较项目试验组对照组P值病例数性别（男/女）年龄（X±SD）体重（X±SD）病程（X±SD）病情轻（例）中重伴合并症（例）疗程（X±SD）总用药量（X±SD）两组一般资料比较项目试验组对照组P值病例数性别（男/女）年龄62两组综合临床疗效比较试验组对照组P值痊愈显效进步无效合计（例）痊愈率（%）有效率（%）两组综合临床疗效比较试验组对照组P值痊愈显效进步无效合计（例63两组安全性评价不良反应表现试验组对照组P值恶心呕吐头晕失眠皮疹WBC减少ALT增高合计（次/例）不良反应发生率（%）两组安全性评价不良反应表现试验组对照组P值恶心呕吐头晕失眠皮64五、临床试验中存在的主要问题申办者和/或研究者对GCP缺少了解，不遵照GCP要求进行设计和研究。无或未取得知情同意书未经伦理委员会批准即开始临床试验缺乏临床试验统计专业人员试验方案中无试验样本量计算依据不遵守随机化原则和盲法要求临床试验药品无发放、回收、销毁记录五、临床试验中存在的主要问题申办者和/或研究者对GCP缺少了65五、临床试验中存在的主要问题出现失访和中途退出者时随意增补受试者不遵守试验方案记录不准确、缺失或随意涂改修改试验方案未获伦理委员会批准或未通知试验各方缺乏临床试验质量控制机制无临床试验标准操作程序（SOP）试验结束后有关文件和原始资料不及时归档五、临床试验中存在的主要问题出现失访和中途退出者时随意增补受66谢谢！谢谢！67新药临床试验方案设计

与总结报告撰写四川大学华西医院国家药品临床研究基地梁德荣教授新药临床试验方案设计

与总结报告撰写四川大学华西医院国家药品68提要临床试验方案的重要性与主要内容临床试验方案设计的基本原则各期临床试验方案设计要点临床试验总结报告撰写临床试验中存在的主要问题提要临床试验方案的重要性与主要内容69一、临床试验方案（Protocol）的重要性与主要内容1、重要性是临床试验的主要文件是实施GCP的重要环节是伦理审核的重点内容是进行研究、监查、稽查的重要依据是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证一、临床试验方案（Protocol）的重要性与主要内702.基本要求方案应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。2.基本要求方案应由研究者（Investigator）与申713.主要内容(GCP第四章第十七条）（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；3.主要内容(GCP第四章第十七条）72（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；

（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；73（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；

（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分74（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；

（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；75（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；

（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；76（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。（二十）临床试验预期的进度和完成日期；77二、临床试验方案设计的基本原则1、对照试验（comparativestudy)

1)必要性：

为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。二、临床试验方案设计的基本原则1、对照试验（comparat782）常用对照试验类型●

平行对照试验最常用，是目前应用的随机对照试验设计中最好者。

N:受试对象

DNe:合格的受试对象

E-‖-R:随机分配

DS:分层

NNeRsRs:分层随机分配

DE:暴露组（或试验组）

E-‖-E:非暴露组（或对照组）

D-‖-:观察时间

D:阳性结局

D:阴性结局2）常用对照试验类型●平行对照试验最常用，是目前应79优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点：需耗费较大的人力、物力和时间。

优点：80●交叉对照试验

两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。

观察期D观察期DER1-------------‖----ER2-------

D

DNNeR观察期D观察期DER2-------------‖----ER1-------

D

D

注：----‖----示残效清除期●交叉对照试验

两组受试者在两个不同阶段交替81优点：

随机分配，设立对照，论证强度较好；自身对照，可减少个体差异的影响；所需样本量较少。缺点：

观察期长，为清除治疗残余效应（carry-overeffects）影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考虑残余效应的作用；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同一病例不可能在两个阶段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（用药后病情控制，停药后病情重现），对急性、重症病例为研究对象者，不宜采用。优点：823）对照药选择：阳性对照所选对照药物应符合以下要求：

☆应选公认、有效、已获准上市的药物；

☆首选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；

☆若选国外产品，应为已获准我国审批进口者（合法性、科学性）。安慰剂对照常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾患者。历史性对照不主张采用不同历史条件下，医疗条件、诊治水平、病人情况等均无可比性。3）对照药选择：阳性对照所选对照药物应符合以下要832.随机化(Randomization)与盲法

试验(BlindTrial)1）随机化

目的随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可比性。

方法根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计

算机随机、配对随机、分层随机、区组随机《化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原则》（试行）规定，当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表。2.随机化(Randomization)与盲法

试验842）盲法试验目的排除来自研究者与受试者主观偏倚（Bias）的影响。

方法可根据实际情况决定设盲的程度，根据设盲程度分为双盲、单盲和非盲（open-label）法试验。如条件许可，应采用双盲试验。2）盲法试验85单盲法试验(SingleBlindTrialTechnique)一般为受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观偏因的影响。疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。

单盲法试验(SingleBlindTrialTec86双盲法试验(DoubleBlindTrialTechnique)受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。双盲法试验(DoubleBlindTrialTec87双盲法试验(DoubleBlindTrialTechnique)要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲。发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。双盲法试验(DoubleBlindTrialTec88双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等不同,但又无法改变其一时。双盲、双模拟法图示A药

B药1

23

4

A药组：+

B药组：

+

14233、4药分别为1、2药的模拟剂（安慰剂）双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Doub89双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)安慰剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、味一致，但无药效成分）双盲编码的分层分段随机化

编码计划的补充剂型改变（试验药剂型应与获准上市后药物相同，亦不允许改变对照药剂型，否则需先进行对照药及其改变后剂型的生物等效性试验）被盲者的好奇心理双盲、双模拟法试验(Double-Blind,Doub903.多中心临床试验（MulticenterClinicalTrial）多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的协调研究者。目的

保证样本量的均衡性

保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性优点收集病例快、病例多，试验周期缩短；

减少偏性（Bias），所获结论可信度大；

通过多中心合作，可提高试验设计与研究水平。3.多中心临床试验（MulticenterClinica91多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分中心充分合作；试验开始进行前、进行中及总结阶段均需交换信息，召开会议；各中心样本量大小及中心间分配应符合统计分析的要求；保证不同中心以相同程序管理试验用药，包括分发、储存和回收；建立标准化评价方法，各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制（qualitycontrol），对分中心研究者应事先充分培训；数据的资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、检查与查询程序；保证各中心研究者遵从试验方案。应注意的几个问题多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分924.病例数估计原则根据研究目的，符合相关的统计学要求；符合《药品注册管理办法》（试行）的规定；保证有效性与安全性评价并重；符合不同专业新药类型等因素的要求。

（特殊情况需经SFDA审批）4.病例数估计原则934.病例数估计根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。

P1×（1-P1）+P2×（1-P2）N=———————————————×F（）（P2-P1）2N=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估算的有效率，假设P1=90%P2=试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95%=一类误差（TypeIError）常定为0.05=二类误差（TypeIIError）常定为0.10，1-=0.90F（）=10.5,可查表得到。4.病例数估计根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。945.有效性评价※具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评价中具重要作用。

有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不同目标适应症而异。我国抗菌新药有效性评价采用4级评定标准：

痊愈（Cure）：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。

显效（MarkedlyImprovement）：以上四项中有一项未恢复正常。

进步（Improvement）：以上四项中有两项未恢复正常。

无效（Failure）：治疗3天后病情无改善或恶化。有效=痊愈+显效，据此计算有效率。5.有效性评价※具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性956.安全性评价凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录及随访。应尽可能确定上述异常与所试药物的关系。不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下：

●

不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；

●

可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系；

●

停药后不良事件是否有所缓解或消失；

●

重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；

●

不良事件是否与原发病、并发症、合并用药及食物、环境等有关。6.安全性评价凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，966.安全性评价不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定7级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定6.安全性评价不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定7级977.不良事件报告制度方案中应明文规定严重不良事件必须在24小时内报告申办单位（监查员和/或申办者代表）及组长单位负责人（PI），并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门。严重不良事件包括：死亡、威胁生命、残废或丧失部分生活能力、需住院治疗或延长住院时间、导致先天性畸形。7.不良事件报告制度方案中应明文规定严重不良事件必须在2498三、各期临床试验方案设计要点1、新药临床试验的分期

药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。属注册分类1、2的药物临床试验分为I、II、III、IV期，其他类药物临床试验不分期。三、各期临床试验方案设计要点1、新药临床试验的分期99生物等效性试验：生物利用度比较试验需18~24例。各期临床试验基本要求

分期研究内容受试者试验例数与要求备注

I耐受性试验健康志愿者不少于20-30例初步临床药理学和药代动力学（必要时为患者）人体安全性试验II多中心临床患者≥100对治疗作用初步试验评价阶段III扩大多中心患者试验组≥300例治疗作用确定阶段临床试验IV上市后监测患者开放试验>2000例申请人自主进行的应用研究阶段

生物等效性试验：各期临床试验基本要求

分期研究内容1002、I期临床试验方案设计要点I期临床试验分两阶段进行，第一阶段为人体耐受性试验，第二阶段为人体药代动力学研究。第二阶段必须在人体耐受性试验完成后方可开始进行。2、I期临床试验方案设计要点I期临床试验分两1011）单次给药耐受性试验设计要点一般采用无对照开放试验

剂量确定

1.最小初始剂量

可采用同类药物临床治疗量的1/10；无同类药物可参照者，可根据临床前药理、毒理研究结果计算。

Blackwell法敏感动物LD50的1/600或最小有效量的1/60

改良Blackwell法两种动物急毒实验LD50的1/600及长毒实验有毒量的1/60（取其最低者为初始剂量）1）单次给药耐受性试验设计要点一般采用无对照开放试验1022.最大耐受剂量

※可采用同类药物临床单次最大治疗量。

※动物长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10值。2.最大耐受剂量

※可采用同类药物临床单次最大治疗量。1031）单次给药耐受性试验设计要点

剂量分组常设5个单剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床用量接近者每组8~10人，其余每组5~6人。组间剂量差距视药物安全范围大小而定，凡毒性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不良反应。1）单次给药耐受性试验设计要点剂量分组1041）单次给药耐受性试验设计要点

试验方法：

▲应从初试剂量组开始，按剂量递增顺序逐组进行试验。▲不得在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。▲在前一剂量组试验结束，全部观察、化验报告结果显示无任何不良反应时，才能进入下一个剂量组试验。▲若在剂量递增过程中出现有临床意义或不能耐受的不良反应，虽未达最大剂量，亦应终止试验。▲如已达设定的最大剂量时，仍无不良反应发生，也应结束试验。1）单次给药耐受性试验设计要点试验方法：1051）单次给药耐受性试验设计要点需对试验药物可能出现的不良反应有充分认识与估计，方案应包括处理意外的条件与措施。同时设计病例报告表（CaseReportForms，CRFs）、流程图（FlowChart）与各项观察指标。1）单次给药耐受性试验设计要点需对试验药物可能出现的不良1062）连续给药耐受性试验设计要点受试者筛选同单次给药；一般选择临床预测常用剂量组、可能用法，观察一周。也可多剂量组。给药前，给药后24h、72h（4日）、8日（停药后24h）全部复查。2）连续给药耐受性试验设计要点受试者筛选同单次给药；1073、II期临床试验方案设计要点

1）需遵循以下基本原则《赫尔辛基宣言》我国有关法规要求、《药物临床试验质量管理规范》及《新药临床研究指导原则》WHO-GCP指导原则及ICH-GCP指导原则

2）伦理学要求

应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。3、II期临床试验方案设计要点1）需遵循以下基本原则1083）科学要求符合GCP及《新药临床研究指导原则》中的技术要求和《药品注册管理办法》中的注册要求。应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。必须进行随机对照试验，包括随机盲法对照试验。3）科学要求109病例数估计（AssessmentofTrialSize）根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。

需符合SFDA规定要求，II期临床试验病例数不少于100对。规定病例选择入选标准（InclusionCriteria）、排除标准（ExclusionCriteria）与退出标准（WithdrawalCriteria）。病例数估计（AssessmentofTrialSi110剂量与给药方法（DosageandAdministration）疗效评价（AssessmentofEfficacy）不良反应评价（EvaluationofAdverseDrugReactions）观察、记录所有不良事件（AdverseEvent）严格执行严重不良事件报告制度评定不良事件与试验药的关系剂量与给药方法（DosageandAdministr111⑼病人依从性（PatientCompliance）应尽量减少门诊病例入选比例。对入选者应采取必要措施提高其依从性。⑽病例报告表（CaseReportForms，CRFs）应与试验方案设计一致，应完整、准确、简明、清晰。⑾数据处理与统计分析（DataManagementandStatisticalAnalysis）应设计数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。⑼病人依从性（PatientCompliance）112⑿总结报告（FinalReport）

试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较包括：各种计分、评分标准；两组病例基础资料比较应无统计学差异；各种适应症两组疗效比较，两组病例总有效率比较；具有重要意义的有效性指标两组结果比较；两组不良反应发生率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。⑿总结报告（FinalReport）1134、Ⅲ期临床试验方案设计要点按照《药品注册管理办法》规定应在新药申报生产前完成，在II期临床试验之后进行。病例数按《药品注册管理办法》规定，试验组应≥300例，未具体规定对照组的例数。可据试验药适应症多少、病人来源多寡等考虑。4、Ⅲ期临床试验方案设计要点按照《药品注册管理办法》规114若有条件，试验组300例可全部设置对照。若SFDA根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数，则按规定例数进行对照试验。可根据适应症多少及实际情况，按比例设置对照组。如试验目的为判断试验药是否显著优于对照药，则可按公式计算病例数。若有条件，试验组300例可全部设置对照。115Ⅲ期临床试验设计要点

原则上同II期临床试验，为具有足够样本量的随机盲法对照试验。某些类别药物，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的（如观察一定试验期内对血压血脂的影响），还有长期试验目的（如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等），则Ⅲ期临床试验还应根据长期试验目的和要求进行详细设计，做出周密安排，以能获得科学的结论。Ⅲ期临床试验设计要点1165、Ⅳ期临床试验方案设计要点为上市后开放试验，可不设对照组，也可据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。按SFDA规定，病例数要求>2000例。为开放性试验，但病例入选、排除、退出标准，疗效评价及不良反应评价标准、各项观察指标等均可参考II期临床试验的设计要求。5、Ⅳ期临床试验方案设计要点为上市后开放试验，可不设117不同注册分类化学药品的临床研究要求

注册分类临床研究要求

1、2临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）3、4人体药代动力学研究和

≧100对随机对照临床试验（每个适应